Острый коронарный синдром (ОКС) представляет собой важную проблему для здравоохранения и является причиной значительного числа госпитализаций [1]. По результатам регистров ОКС, в последние годы увеличилась частота развития ОКС без подъема сегмента ST (ОКСБПST) по сравнению с ОКС с подъемом сегмента SТ (ОКСПST) [2, 3]. Известно, что летальность у больных инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента SТ выше, чем у больных с ОКСБПST, однако через 6 мес выживаемость становится примерно одинаковой и составляет 88 и 87% соответственно [4]. По данным наблюдения, в течение последующих 4 лет частота смерти в 2 раза выше у больных, перенесших ОКСБП SТ
[5]. В этой связи одна из важнейших задач заключается в выявлении предикторов неблагоприятного прогноза, на основании которых осуществляется выбор стратегии лечения (ранней инвазивной или изначально консервативной) у больных ОКСБПSТ [6]. Выделение различных степеней риска позволяет определить показания к выбору стратегии лечения, а также «агрессивность» проводимых антитромботических вмешательств. Преимущество выполнения ранних чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) доказано только для больных с высоким уровнем риска [4, 6, 7]. Для оценки риска при ОКСБПST предложен ряд моделей, учитывающих независимые предикторы основных коронарных осложнений GRACE, TIMI, PURSUIT [7—9].
Целью исследования было изучение прогностической точности моделей оценки краткосрочного и долгосрочного риска у больных ОКСБПST в течение 12-месячного периода наблюдения.
Материал и методы
Для диагностики ОКСБПST были использованы критерии в соответствии с национальными рекомендациями по лечению ОКСБПST [6]. Критерии включения в исследование: ОКСБПST, возраст старше 18 лет, информированное согласие больного. Критерии исключения: тяжелая сопутствующая патология, сердечная недостаточность (СН) III—IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, известные злокачественные новообразования и другие соматические заболевания с неблагоприятным прогнозом, врожденные и приобретенные пороки сердца, кардиомиопатии, воспалительные и аутоиммунные заболевания.
У всех больных в период пребывания в стационаре оценивали уровень краткосрочного и долгосрочного риска с применением различных систем стратификации риска: GRACE [10, 11], TIMI [12, 13], PURSUIT [14].
Проспективное наблюдение за пациентами проводили в период пребывания в стационаре и в течение 1 года после выписки из стационара. Анализировали следующие исходы ишемической болезни сердца (ИБС): смерть от всех причин, включая случаи внезапной смерти; случаи смерти вследствие нового или повторного ИМ; возникновение нового или повторного нефатального ИМ; случаи нестабильной стенокардии (НС), при которых требовалась повторная госпитализация. Сведения об исходах заболевания были получены при повторных осмотрах больных, анализе медицинской документации, протоколов аутопсии.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ
Statistica 6.0 и SPSS 11.5. При сравнительной оценке моделей использовали метод ROC-анализа: выполняли построение характеристических кривых. Для сравнения использовали показатель площади под кривой. Прогностическую модель считали эффективной при границе доверительного интервала площади >0,5 и достоверности р<0,05. Чем больше площадь, тем выше точность модели.
Краткая характеристика используемых моделей стратификации риска. Степень риска оценивали согласно системам стратификации риска GRACE, TIMI и PURSUIT.
Модель GRACE основана на данных регистра ОКС GRACE [4]. В систему стратификации риска включены
следующие параметры: возраст, частота сердечных сокращений (ЧСС) при госпитализации, уровень систолического артериального давления (АД), уровень креатинина сыворотки крови, тяжесть проявлений СН по классификации Killip, отклонение сегмента ST от изолинии на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение кардиоспецифичных биомаркеров, остановка сердца в дебюте развития ОКС. В соответствии с полученной суммой баллов определяют риск смерти от всех причин в период пребывания больного в стационаре и в течение последующих 6 мес, а также совокупный риск смерти от всех причин или развития нефатального ИМ [10, 11].
Система стратификации риска TIMI [12] основана на результатах исследования TIMI 11B [13]. В модель
включены такие показатели, как возраст 65 лет и старше, наличие, по меньшей мере, 3 факторов риска (ФР) развития ИБС, стеноз коронарных артерий 50% и более (по результатам ранее проведенной коронарографии — КГ), отклонение сегмента ST от изолинии на ЭКГ, по меньшей мере, 2 ангинозных приступа в предшествующие 24 ч, применение ацетилсалициловой кислоты (АСК)
в предшествующие 7 дней, повышение уровня кардиоспецифичных биомаркеров. Модель применяют для определения 14-дневного и 12-месячного кумулятивного риска смерти от всех причин, нефатального ИМ, возвратной ишемии с потребностью в реваскуляризации.
Модель риска PURSUIT разработана E. Boresma и соавт. на основе анализа данных о 9461 пациенте, участвовавшем в исследовании PURSUIT [14]. Система риска учитывает следующие факторы (в порядке значимости): возраст, ЧСС, систолическое АД, депрессия сегмента ST, признаки СН, повышение кардиоспецифичных биомаркеров. Применяется для определения 30-дневного и 12-месячного риска смерти от всех причин, а также совокупного риска смерти от всех причин или нефатального ИМ.
Результаты
Результаты проспективного наблюдения за больными с ОКСБПST. В исследование были включены 150 больных (69% мужчин и 31% женщин) в возрасте от 32 до 83 лет, средний возраст составил 62 года. НС диагностирована у 114 (76%) пациентов (в том числе в 18 случаях впервые возникшая), ИМ без зубца Q — у 36 (24%). Дифференциальную диагностику НС и ИМ проводили в соответствии с национальными рекомендациями [6]. Длительность симптомов обострения ИБС до поступления в стационар в среднем составила 3 дня, 101 (67%) пациент был госпитализирован в первые 12 ч развития ОКС. АСК в предшествующие госпитализации 7 дней принимали 73 (49%) пациента, 3 (2%) принимали клопидогрел.
Клиническая характеристика обследуемых больных представлена в таблице. Самым распространенным среди больных ФР развития ОКСБПST была артериальная гипертония (91%). У 46% пациентов наблюдалось сочетание 3 и более ФР развития ИБС.
Длительность пребывания больных в стационаре составляла от 3 до 28 дней, в среднем 10 дней. За время наблюдения в стационаре умерли 3 (2%) пациента, из них 2 (1%) вследствие фатального ИМ, один (0,7%) — вследствие желудочно-кишечного кровотечения. В 7 (4,7%) случаях развился нефатальный ИМ. У 32 (21,3%) больных имелась рефрактерная ишемия, обусловившая необходимость проведения реваскуляризации.
Всего за 6 мес умерли 11 (7,4%) больных, в том числе 8 (5,4%) вследствие сердечных причин (7 от фатального ИМ, один вследствие острой СН). У 3 больных констатирована несердечная смерть, причины которой были желудочно-кишечное кровотечение, острое нарушение мозгового кровообращения и тромбоэмболия легочной артерии соответственно. Нефатальный ИМ перенесли
17 (11,5%) больных. НС (включая случаи рефрактерной ишемии) отмечалась в 46 (31%) случаях.
Завершили 12-месячное наблюдение 130 пациентов. В период от 6 до 12 мес от сердечно-сосудистых заболеваний умерли 7 (4,7%) пациентов: 5 (3,4%) — вследствие фатального ИМ, 2 (1,4%) — от острой СН. Один (0,7%) больной умер вследствие суицида. Нефатальный ИМ перенесли 3 (2%) больных, 12 (8,1%) были госпитализированы в связи с НС.
При оценке исходов за 12 мес после выписки из стационара у 64 (43,2%) из 148 больных сердечно-сосудистые осложнения зафиксированы не были, хотя бы один неблагоприятный исход выявлен у 84 (56,8%) больных. По поводу НС (включая случаи рефрактерной ишемии в госпитальный период) госпитализированы 56 (37,8%) пациентов. Всего зарегистрировано 66 случаев НС: 9 (6%) больных перенесли 2 эпизода НС в течение года, 2 (1,4%) были трижды госпитализированы по поводу НС. Нефатальный ИМ развился у 20 (13,5%) пациентов. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний зарегистрирована в 14 (9,5%) случаев, от других причин — в 4 (2,7%).
Исходная оценка уровня риска. Согласно исходной оценке уровня риска по системе GRACE средняя сумма баллов составила 136±2,9. У 33 (22%) пациентов, из них у 26 (25%) мужчин и 7 (15%) женщин, выявлен низкий прогностический риск смерти в стационаре. Среди 62 (41%) пациентов с промежуточным риском было 46 (45%) мужчин и 16 (34%) женщин. Высокий риск обнаружен у 55 (37%) пациентов: у 31 (30%) мужчин и у 24 (51%) женщин.
Согласно прогностической модели TIMI средняя оценка риска составила 4±1,3 балла. У 19 (13%) пациентов, из них 13 (13%) мужчин и 6 (13%) женщин, выявлен низкий прогностический риск. Среди 72 (48%) пациентов с промежуточным риском было 55 (53%) мужчин и 17 (36%) женщин. Высокий риск обнаружен у 59 (39%) пациентов: у 35 (34%) мужчин и у 24 (51%) женщин.
Согласно прогностической модели PURSUIT средняя оценка риска составила 13±3,3 балла. У 71 (47%) пациента, в том числе 57 (55%) мужчин и 14 (30%) женщин, был выявлен низкий прогностический риск. Среди 36 (24%) пациентов с промежуточным риском было 23 (22%) мужчины и 13 (28%) женщин. Высокий риск обнаружен у 43 (29%) пациентов: у 23 (22%) мужчин и у 20 (43%) женщин.
Анализ прогностической мощности моделей стратификации риска. Характеристическая кривая для прогностической шкалы GRACE на период пребывания в стационаре пересекает диагональную линию абсолютно неинформативного теста, площадь под кривой составила 0,77±0,38 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,70 до 0,85; р>0,05) для случаев смерти (рис. 1) и 0,59±0,073 (при 95% ДИ от 0,45 до 0,74; р>0,05) для совокупности случаев смерти/ИМ (рис. 2). При прогнозировании летальных исходов в течение 6-месячного периода наблюдения площадь под кривой составила 0,71±0,081 (при 95% ДИ от 0,55 до 0,87; р<0,05) и свидетельствует о хорошей прогностической
значимости шкалы GRACE. Площадь под кривой для совокупности смерти/ИМ для указанного выше периода составила 0,68±0,057 (при 95% ДИ от 0,57до 0,79; р<0,01) и указывает на средний уровень прогностической значимости представленной модели.
Прогностическая ценность модели TIMI в отношении совокупности смерти/ИМ/рефрактерной ишемии
в течение 14-дневного наблюдения составила 0,61±0,051 (при 95% ДИ от ,51 до 0,71; р<0,05). Площадь под кривой для 12-месячного наблюдения составила 0,68±0,044 (при 95% ДИ от 0,60 до 0,77; р<0,001). Полученные результаты характеризуют средний уровень прогностической значимости модели.
Площадь под кривой для шкалы PURSUIT в отношении прогнозирования смерти в течение 30 дней с момента поступления больного в стационар составила 0,88±0,048 (при 95% ДИ от 0,78 до 0,97; р<0,001), смерти/ИМ — 0,82±0,063 (при 95% ДИ от 0,69 до 0,94; р<0,001). На период 12-месячного наблюдения эти показатели находились в пределах 0,82±0,06 (при 95% ДИ от 0,71 до 0,94; р<0,001)
и 0,80±0,047 (при 95% ДИ от 0,71 до 0,89; р<0,001) соответственно. Полученные данные указывают на очень хороший уровень прогностической значимости шкалы.
de Araujo Goncalves и соавт. сравнили 3 модели стратификации риска: TIMI, PURSUIT и GRACE в прогнозировании 30-дневных и 12-месячных исходов у 460 пациентов ОКСБП ST в возрасте 63,4±10,8 года. С-статистика для прогнозирования 30-дневной смерти для GRACE составила 0,672 и 0,615 для PURSUIT, для прогнозирования смерти/ИМ/возвратной ишемии с необходимостью срочной реваскуляризации в течение 14 дней — 0,551 для TIMI.
Таким образом, в нашем исследовании площадь под ROC-кривыми была существенно больше у всех шкал, а максимальные значения выявлены у модели PURSUIT.
Andrew T. Yan и соавт. рассчитывали риск по шкалам TIMI, PURSUIT и GRACE для 1728 пациентов
в проспективном многоцентровом канадском регистре ОКС. Все шкалы проявили высокую прогностическую эффективность в отношении смерти в период пребывания в стационаре: С-статистика составила 0,68, 0,80 и 0,81 соответственно (р<0,001). При сопоставлении с нашими
данными явных различий не наблюдалось.
Все 3 модели продемонстрировали более высокую, чем при краткосрочном прогнозировании, прогностическую точность в течение 12-месячного наблюдения.
По данным de Araujo Goncalves и соавт., прогностическая точность каждой системы риска была хорошей в случае смерти или ИМ в течение года, которые наблюдались у 15,4% пациентов (32 смерти и 49 ИМ) с индексом C=0,59 (при 95% ДИ от 0,539 до 0,631) по шкале TIMI; 0,63 (при 95% ДИ от 0,584 до 0,674) по шкале PURSUIT и 0,72 (при 95% ДИ от 0,672 до 0,756) по шкале GRACE.
По данным Andrew T. Yan и соавт., прогнозирование смерти в течение года для шкал TIMI, GRACE
и PURSUIT составляло 0,69, 0,77 и 0,79 соответственно (р<0,0001).
Сопоставление наших данных с данными de Araujo Goncalves и соавт. и Andrew T. Yan и соавт. позволило выявить отсутствие значимых различий в отношении 12-месячной прогностической мощности модели GRACE (С-статистика смерти/ИМ 0,70) и TIMI (С-статистика смерти/ИМ/НС 0,68). Шкала PURSUIT продемонстрировала наилучшие результаты (С-статистика для 12-месячной смерти/ИМ составила 0,8).
В связи с тем, что все изучаемые модели имеют различные сроки прогнозирования исходов, а также различное сочетание конечных точек исследований, сравнение при помощи ROC-кривых в течение 12-месячного периода наблюдения возможно только для шкал GRACE и PURSUIT.
При сравнении моделей GRACE и PURSUIT в отношении смерти от всех причин и совокупности смерти/ИМ в течение 12-месячного наблюдения выявлено, что прогностическая точность оценок выше у шкалы PURSUIT. Величины площадей под кривыми GRACE и PURSUIT составили для летального исхода 0,73 и 0,82 соответственно (рис. 3), для совокупности смерти/ИМ — 0,70 и 0,80 соответственно (рис. 4).
Интересным в работе de Araujo Goncalves и соавт. является тот факт, что модель GRACE продемонстрировала лучшие результаты и обладала наибольшей точностью для пациентов Португалии, чем модели риска TIMI и PURSUIT. В работе Andrew T. Yan и соавт. большей прогностической мощностью в отношении смерти в период пребывания в стационаре и в течение года
для пациентов Канады обладали две модели: GRACE и PURSUIT. В нашем исследовании наиболее высокой прогностической значимостью обладала система стратификации риска PURSUIT.
В настоящее время существует много моделей риска. Идеальная модель стратификации риска должна сохранять баланс между сложностью и эффективностью. Модели, которые включают непрерывные переменные, такие как возраст, ЧСС, уровень креатинина сыворотки, более мощные, но и более сложные для расчета. Однако наличие программы для персонального компьютера значительно упрощает сложные расчеты. В настоящее время сложность оценки существенно определяется факторами, связанными со сбором данных, а не методологией, применяемой в расчетах.
Почему модель риска TIMI оказалась менее точной, чем GRACE и PURSUIT? Состав данной шкалы
существенно отличается от состава двух других моделей. Основным различием между моделями GRACE
и PURSUIT и преимуществом шкалы GRACE является наличие показателя функции почек, так как почечная недостаточность — важный независимый предиктор, влияющий на долгосрочный прогноз. Еще одно преимущество шкалы GRACE состоит в том, что она основана на реально существующей популяции (регистре), в отличие от тщательно отобранных в TIMI. В исследовании TIMI исключались пациенты, которым планировалась реваскуляризация в течение 24 ч. Вполне вероятно, что пациентов с нестабильным состоянием и с СН также не включали, поэтому в модели TIMI отсутствует такой
показатель, как СН. Кроме того, исключались пациенты с повышенным риском кровотечений при лечении эноксапарином, включая пациентов с выраженным нарушением функции почек. В исследовании PURSUIT также исключались пациенты с почечной недостаточностью. Одним из важных отличий системы TIMI от двух других моделей является отсутствие разделения больных на группы по возрасту.
Существенное отличие между регистрами и исследованиями заслуживает особого внимания. В регистр
GRACE пациентов включали двумя методами: «warm pursuit» и «cold pursuit». При последнем подходе случаи ОКС были выявлены ретроспективно после выписки или смерти пациентов. В первом случае пациентов включали после поступления. Таким образом, могут отсутствовать некоторые данные по сравнению с набором в проспективных клинических испытаниях. Различные критерии включения также могут быть причиной того что в моделях представлены различные параметры. Например, шкала TIMI включает коронарные ФР, документированные КГ, а также применение АСК, которые не включены в модели GRACE и PURSUIT. Система стратификации риска TIMI является наиболее распространенным инструментом. Она доступна, а также удобна в использовании, так как состоит всего из 7 переменных, обеспечена программой для персонального компьютера. Модель риска GRACE также удобна в применении, имеется программа для персонального компьютера.
Выводы
ROC-анализ прогностической мощности моделей показал, что достоверно прогнозировать неблагоприятные исходы при краткосрочном наблюдении (в первые 14 и 30 дней соответственно) позволяют только шкалы TIMI и PURSUIT. Шкала GRACE оказалась менее эффективна для прогнозирования исходов в период пребывания
в стационаре.
Модель риска PURSUIT обладает очень хорошими показателями в прогнозировании смерти и смерти/ИМ
при 30-дневном и 12-месячном периоде динамического наблюдения.
Полученные результаты продемонстрировали, что модель GRACE обладает высокой прогностической мощностью в отношении развития смертельного исхода в течение 6-месячного и 12-месячного наблюдения и средней прогностической точностью в отношении прогнозирования совокупности таких исходов, как смерть/ИМ за этот же период. При сравнении моделей GRACE и PURSUIT в отношении смерти от всех причин и совокупности смерти/ИМ при 12-месячном наблюдении выявлено, что прогностическая точность оценок выше у шкалы PURSUIT.
Согласно полученным результатам модель TIMI обладает средней силой для прогнозирования совокупности смерти/инфаркта миокарда/ишемии в течение 14-дневного и 12-месячного наблюдения.
