Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) представляют большую социально значимую проблему, так
как занимают ведущее место в структуре смертности и утраты трудоспособности в экономически развитых странах мира. В России в 2006 г. на долю болезней системы кровообращения приходилось 56,9% всех смертей [1—3]. Социальную значимость проблемы усиливает наблюдающаяся в последние годы тенденция к увеличению смертности от ССЗ у лиц молодого возраста. По данным ВОЗ, за последние 10—20 лет смертность от ССЗ среди молодого (до 31 года) населения планеты возросла на 5—15% [4, 5]. В нашей стране число умерших молодых людей в возрасте 20—29 лет и 30—44 лет
увеличилось с 1991 по 2007 г. в 2,6 и 1,6 раза соответственно [1—3]. По данным А.С. Кадыкова, частота развития инсульта в молодом возрасте составляет от 2,5 до 10% всех случаев развития инсультов в российской популяции [6]. Как показывают патологоанатомические исследования, атеросклеротический процесс начинается в детстве с жировых полосок, которые, развиваясь в течение десятилетий, незаметно переходят в фиброзные бляшки, что приводит к тяжелым заболеваниям сосудов [7—9]. В исследовании PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) [9] было доказано, что традиционные факторы риска (ФР) развития ССЗ, такие как пол, липидный состав крови, курение, артериальная гипертензия (АГ), ожирение и гипергликемия коррелируют с патологоанатомическими находками атеросклеротических бляшек в коронарных
артериях (КА) и брюшной аорте (БА) у молодых людей в возрасте 15—34 лет. Эти данные подтверждены и в исследовании Bogalusa Heart Study: у молодых людей имелась положительная ассоциация атеросклеротических изменений сосудов с индексом массы тела (ИМТ), систолическим артериальным давлением (САД), диастолическим артериальным давлением (ДАД), уровнем общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (ЛНП) [10, 11]. Связь
основных ФР развития ССЗ с атеросклерозом была обнаружена и у живых молодых людей, которые были подвергнуты неинвазивным методам исследования КА [12—16]. Все эти находки и стремительное «омолаживание» заболеваний, связанных с атеро склерозом, заставляют сосредоточить пристальное внимание на проблеме «критического» возраста начала профилактики ССЗ. Эффективность борьбы с ССЗ напрямую зависит от того, насколько своевременно и точно будут определены ФР, способствующие возникновению заболеваний сердца и сосудов, оценен этот риск, и как рано будет начата профилактика.
ФР развития ССЗ у молодых. В мире существует несколько крупных проспективных исследований, занимающихся проблемой ССЗ у молодых. Это Framingham Heart Study, the Fels Longitudinal Study, the
Bogalusa Heart Study, PDAY Study, the Muscatine study, the Cardiovascular Risk in Young Finns Study, the CARDIA Study, Amsterdam Growth and Health Study, ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents and Children), the European Youth Heart Study, австралийское исследование CDAH (Childhood Determinants of Adult Health Study), Российское 22-летнее проспективное исследование, а также исследования, проводившиеся в Литве, Испании, Венгрии, и множество небольших исследований, проводившихся в разных странах.
В 2001 г. ученые из США проанализировали прогностическую значимость основных ФР развития ССЗ,
таких как возраст, уровень ОХС в крови, САД и курение, в отношении смертности от ССЗ у мужчин в возрасте 18—39 лет [17]. В группу сравнения входили мужчины 40—59 лет. Оказалось, что все основные ФР развития ССЗ значимо ассоциируются со смертью от ССЗ через 20 лет наблюдения как в группе 18—39-летних, так и в группе 40—59-летних мужчин. Добавление к прогностической статистической модели Кокса, которую использовали авторы, ИМТ, уровня образования, этнической принадлежности и малых электрокардиографических признаков существенно не улучшило прогностическую способность этой модели в отношении 20-летнего риска смерти от ССЗ. Возможность прогнозировать риск развития ССЗ у лиц молодого возраста на основе традиционных ФР, половина из которых являются модифицируемыми, открывает новые перспективы в формировании стратегического подхода к ведению молодых людей с высоким риском.
В исследованиях Bogalusa Heart Study [10, 11] и PDAY Study [9] был исследован аутопсийный материал умерших молодых людей (15—34 лет) и лиц среднего возраста, погибших в транспортных авариях, убитых или покончивших жизнь самоубийством. Было показано, что основные ФР развития ССЗ, такие как пол, возраст, липидный состав крови, курение, АГ, ожирение и гипергликемия, достоверно связаны с начальными и выраженными атеросклеротическими изменениями КА и БА у молодых. Тот факт, что эти изменения возникают за десятилетия до появления клинических признаков ССЗ, дает возможность своевременно начинать профилактические вмешательства.
Эти же ФР были связаны с атеросклерозом и у живых молодых людей, чьи сосуды были подвергнуты неинвазивным методам исследованиям. В Muscatine study [12, 18] у 33-летних мужчин и женщин изучали распространенность отложения кальция в КА. Их обследовали в возрасте 15, 27 и 33 лет. При первом и втором обследованиях выявляли ФР развития ССЗ, а при третьем проводилась и электронно-лучевая томография КА. Кальцификаты в сосудах сердца были выявлены у 31% мужчин и 10%
женщин (всего в исследовании принимали участие 284 человека). Наиболее мощная корреляция наблюдалась между наличием кальцификатов в КА и изменениями размеров тела, увеличением артериального давления (АД) и снижением уровня липо протеидов высокой плотности (ЛВП) в крови. В исследованиях Bogalusa Heart Study [13] и Cardiovascular Risk in Young Finns Study [14] изучали взаимосвязь между ФР развития ССЗ, определенными в подростковый, юношеский и взрослый
периоды жизни, и толщиной комплекса интима—медиа (ТИМ) сонных артерий (СА), которая использовалась как суррогатная конечная точка для оценки риска развития ССЗ. В финском исследовании было показано, что такие ФР, как повышенный уровень ЛНП в крови, повышенный САД, увеличенный ИМТ, курение в подростковом возрасте, достоверно связаны с увеличением ТИМ СА
во взрослом состоянии (в возрасте 24—33 и 33—39 лет). Выявлена также прямая зависимость между количеством ФР, определенных в возрасте 12—18 лет, и ТИМ. В Богалузском исследовании была обнаружена взаимосвязь между ТИМ и уровнями ЛНП, ЛВП в крови, САД и ИМТ у здоровых молодых людей в возрасте 20—38 лет. Более того, было показано, что сочетанное нарушение обмена ЛНП и ЛВП в детстве является независимым предиктором увеличения ТИМ в юности. Еще в одном исследовании, ARYA (Atherosclerosis Risk in Young Adults Study) [15], в котором принимали участие 750 молодых здоровых добровольцев, было обнаружено, что помимо пола, возраста, ИМТ, независимыми предикторами увеличения ТИМ СА являются пульсовое артериальное давление (ПАД) и уровень ЛВП. В исследовании также была выявлена сильная взаимосвязь между общим количеством пачко-лет и увеличением ТИМ. Связь оставалась сильной даже после исключения из статистической модели пола и возраста, но стала слабее после дальнейшего исключения ИМТ. Как и в других работах, наблюдалась прямая зависимость между ТИМ общей СА и кластеризацией ФР; 20-летний риск развития ССЗ,
оцененный по Фрамингемской шкале, был в 2,5 раза выше у тех участников исследования, которые находились в верхнем квартиле популяционного распределения по ТИМ, по сравнению с теми, кто находился в нижнем квартиле. Эти же данные впоследствии подтвердились и финскими учеными, которые исследовали прогностическую способность повышенного ПАД в возрасте 3—18 лет в отношении ТИМ СА, измеренной 21 годом позже [19]. Увеличение АД на каждые 10 мм рт.ст. ассоциировалось с увеличением ТИМ СА на 0,008 мм при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,003 до 0,013 мм (р<0,0001). Связь оставалась статистически значимой даже после исключения из модели пола, возраста, среднего уровня АД в подростковом возрасте, САД и ПАД во взрослом состоянии, ИМТ, курения, физической активности (ФА) и диаметра СА.
В исследовании CARDIA [20] искали взаимосвязь между предгипертонией (САД 120—139 мм рт.ст., ДАД
80—89 мм рт.ст.), выявленной в возрасте 20—39 лет, и кальцификацией КА, измеренной при помощи компьютерной томографии 20 лет спустя. В исследовании приняли участие 3560 человек в возрасте от 20 до 35 лет. В течение 20 лет им 7 раз измерялось АД. На последнем визите определялось наличие кальция в КА. У 365 человек (18% от исследуемой популяции) развилась АГ в возрасте моложе 35 лет. Среди них большинство составляли мужчины негроидной расы с ожирением и низким социально-экономическим статусом. Появление предгипертонии в раннем возрасте, особенно систолической,
имело выраженную взаимосвязь с наличием кальция в КА в более позднем возрасте (р<0,001). Авторами была предложена концепция «кумулятивного воздействия АД в предгипертонических уровнях в возрасте 20—35 лет», где количество лет предгипертонии выражалось мм рт.ст.-годами — по аналогии с пачко-годами курения. Оказалось, что 15, 24 и 38% кальция в КА было связано с 0, 1—30 и >30 мм рт.ст.-годами. Таким образом, выявление предгипертонии у молодых людей и поддержание
АД на уровне 120 мм рт.ст. позволяет предупредить появление кальция в КА в старшем возрасте.
В других исследованиях (Amsterdam Growth and Health Study, Российское 22-летнее проспективное наблюдение за детьми с нормальным и повышенным АД и Литовское проспективное исследование по ювенильной гипертонии, которые осуществлялись в рамках международного проекта «Эпидемиология ювенильной АГ») авторы прослеживали устойчивость ФР развития ССЗ, выявленных в подростковом возрасте, и их прогностическую способность в отношении развития ССЗ во взрослом состоянии. В Амстердамском исследовании [21] среди таких показателей, как уровень ОХС, АД, жировая масса тела, максимальное потребление кислорода, курение, ФА и тип поведения «А», наибольшую прогностическую способность в отношении риска развития ССЗ и устойчивость продемонстрировала жировая масса тела в раннем подростковом периоде. По данным 22-летнего российского исследования [22, 23], наиболее устойчивыми показателями, переходящими из подросткового возраста во взрослое состояние, являются избыточная масса тела и уровень САД. Эти же данные подтверждаются и литовскими исследователями [24], которые установили, что уровни АД в подростковом и юношеском возрасте, а также масса тела и увеличение ИМТ с возрастом являются основными независимыми
предикторами АГ во взрослом состоянии.
Канадские ученые в большом обзоре [25], посвященном половым различиям и связанной с ними спецификой ССЗ, провели сравнительный анализ ФР и структуры этих заболеваний и смертности от них среди мужчин и женщин, в том числе среди мальчиков и девочек. Выяснилось, что у мальчиков и девочек 14—17 лет преобладают и широко распространены такие ФР, как ожирение, нездоровые привычки в питании, сидячий образ жизни и курение. Так, распространенность ожирения среди европеоидной популяции канадских школьников в возрасте 12—19 лет составляет 26,5%. Это тесно связано с изменениями в привычках питания, которые произошли за два последних десятилетия. Канадские школьники стали больше употреблять богатую углеводами и бедную питательными веществами пищу, такую как пицца и соленые закуски, а также стали чаще питаться в закусочных и заведениях типа фаст-фуда. Все это сочетается с сидячим образом жизни, который больше превалирует у девочек, чем у мальчиков. Вследствие этого, как считают авторы, ожирение среди подростков и молодежи в Канаде приняло характер эпидемии. Число курящих школьников в канадской популяции тоже большое — в 15—17 лет курят 25% девочек и 19% мальчиков. Причем мальчики
выкуривают больше сигарет, чем девочки, и склонны к быстрому увеличению количества выкуриваемых
сигарет после начала курения.
ФР развития CCЗ у юношей и девушек имеют тенденцию к кластеризации. По данным тех же канадских ученых, курение, низкая ФА и ожирение связаны между собой именно у лиц молодого возраста, и это увеличивает риск возникновения гиперлипидемии и повышенного АД у юношей. В целом тенденция к кластеризации ФР развития ССЗ гораздо более выражена у молодых людей. В финском исследовании [26] было показано, что курящие мальчики и девочки 15—18 лет чаще употреб-
ляют алкоголь и физически менее активны, чем некурящие. Ожирение превалирует среди физически неактивных молодых людей по сравнению с активными и среди курящих по сравнению с некурящими (р<0,01). У мужчин при сочетании таких 4 устранимых поведенческих ФР развития ССЗ, как курение, низкая ФА, ожирение и большое потребление животного жира, риск развития гиперлипидемии и диастолической АГ в 5,5 раз больше, чем у тех, кто не имеет этих ФР или имеет один из них. В Bogalusa Heart Study [27] сопоставили наличие метаболического синдрома (МС) у 507 молодых людей (средний возраст 32 года) с ТИМ СА. Оказалось, что ТИМ была достоверно больше у лиц с МС, причем тем больше, чем большее количество компонентов составляло МС. Наличие МС явилось предиктором увеличения ТИМ до 75-го персентиля и выше.
Все эти исследования показывают, что ФР развития ССЗ имеют большую распространенность среди
подростков и лиц молодого возраста. Часть из этих ФР являются поведенческими и легко модифициру-
ются, а подростковый возраст и юность — это те периоды жизни, когда вредные привычки формируются и закрепляются. Поэтому представляется особенно важным иметь возможность адекватно оценить риск развития ССЗ именно в эти критические, с точки зрения формирования личности, периоды и направить усилия клиницистов на разработку программ первичной профилактики у лиц, относящихся к группе высокого риска, по аналогии с тем, как это происходит у людей старших возрастов.
Помимо традиционных, основных ФР развития ССЗ, у молодых людей существуют еще так называемые возможные ФР — устранимые и неустранимые.
В финском исследовании the Cardiovascular Risk in Young Finns Study [28] изучали взаимосвязь между уровнями аполипопротеинов (апо)В и А-I, измеренными в детском и подростковом возрастах, и атеросклеротическими изменениями сосудов во взрослом состоянии. Оказалось, что уровни апоB и апоB/апоA-I, измеренные в возрасте 12—18 лет, напрямую связаны с ТИМ СА во взрослом состоянии (p<0,001), а между уровнем апоA-I и ТИМ наблюдалась обратная зависимость (p=0,01). Испанские ученые в работе по выявлению ФР развития ССЗ, влияющих на развитие атеросклеротического процесса у лиц с семейной комбинированной гиперлипидемией [29], показали, что из всех исследуемых ФР (апоB/апоA-I, САД, уровень глюкозы натощак, отягощенная наследственность и ОХС/ЛВП) наиболее сильно связано с ТИМ СА как маркером атеросклероза, отношение apoB/apoA-I (р<0,001). Эти исследования наглядно демонстрируют, что в настоящее время нужно рассматривать вопрос
о включении апоВ и А-I как обязательных компонентов в систему оценки липидного состава крови в юном возрасте, особенно у лиц с семейной гиперлипидемией.
Роль наследственности в возникновении ССЗ неоспорима и доказана, но что касается лиц молодого возраста, то, по данным М.А. Школьниковой [30] и других исследователей, среди наиболее значимых предикторов развития атеросклероза в этом возрасте является раннее (до 40 лет) развитие гипертонической болезни, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у родителей.
Депрессия также связана с риском развития ССЗ у молодых, правда опосредованно — через другие ФР
и компоненты МС. В исследовании CARDIA [31] изучали связь депрессии с физиологическими (уровни ЛНП и ЛВП, ОХС, ТГ и глюкозы в плазме натощак, сахарный диабет — СД и АД) и поведенческими (потребление алкоголя, курение, ФА, ИМТ) ФР у здоровых молодых американцев африканского и европейского происхождения. Депрессия оказалась связана с курением, ИМТ и ФА, а у представителей негроидной расы — еще и с СД. Неожиданной находкой явилась прямая зависимость между депрессией и уровнем ЛВП, и обратная — между депрессией и ЛНП. Особенно сильной эта взаимосвязь
оказалась у женщин. В исследовании CDAH (Childhood Determinants of Adult Health) изучалась связь депрессии с ФА [32]. Были обследованы 1995 молодых людей, принимавших участие в австралийском исследовании в 2004—2006 гг. Исследование интересно тем, что каждодневная ФА измерялась в нем не только при помощи опросника (International Physical Activity Questionnaire), но и объективным методом — с помощью шагомера, и выражалась в количестве шагов в день. Депрессия оценивалась с помощью стандартного опросника — Composite International Diagnostic Interview. У людей, чей средний уровень шаговой активности был больше или равнялся 7500 шагов в день, распространенность депрессии была на 50% меньше, чем у тех, у кого средний уровень шаговой активности составлял менее 5000 шагов в день. Причем это касалось только женщин. У мужчин такой зависимости выявлено не было. Женщины чаще страдают депрессией, чем мужчины, и депрессия у них ассоциирована с компонентами МС. В своей работе по изучению связи депрессии с МС у лиц молодого возраста L.S. Kinder и соавт. обследовали 3186 мужчин и 3003 женщин в возрасте от 17 до 39 лет без ССЗ и СД [33]. Все испытуемые заполняли специальный диагностический опросник по депрессии, а наличие МС у них определялось по критериям NCEP. Ученые пришли к выводу, что у женщин с серьезными эпизодами депрессии в анамнезе в 2 раза выше риск развития МС, чем у женщин без депрессии. У мужчин такой взаимосвязи выявлено не было.
Однако в целом юноши более подвержены риску развития ССЗ, чем девушки. По данным совместного американско-норвежского исследования [34], у мальчиков к 19 годам увеличивается инсулинорезистентность наряду с повышением уровня ТГ и снижается уровень ЛВП, и это несмотря на то, что уменьшается жировая масса тела. У девушек происходит обратный процесс. Подобные изменения являются ранними предикторами развития ССЗ у мужчин. Мощным предиктором
развития ССЗ, в частности, АГ у мужчин среднего возраста является и реакция АД на стресс. Это было
показано в исследовании CARDIA [35] и нашло подтверждение в работах отечественных ученых: по данным В.Б. Матюшичева и соавт. [36], у юношей 21 года, в отличие от девушек, стрессы вызывают изменение липидного состава крови в сторону атерогенности и увеличение АД. Кроме того, у юношей причиной, обусловливающей в 15% случаев развитие атеросклероза КА, по мнению H.C. McGill и C.A. McMahan, является ожирение [37]. У девушек такой связи выявлено не было. Однако многие авторы связывают с повышенным риском развития ССЗ раннее наступление менархе у девушек. В исследовании Fels Longitudinal Study [38], самом крупном и продолжительном в мире по изучению взросления, полового созревания и изменения конституции тела, было выявлено, что наступление менархе в возрасте до 11,9 года связано с повышенными ИМТ, жировой массой тела, окружностью талии (ОТ) и окружность бедер, уровнями ОХС и ЛНП и со сниженным уровнем ЛВП. Ученые из Бостона [39] показали, что возраст наступления менархе, количество репродуктивных лет у женщины и менопауза значимо коррелируют с телосложением, чувствительностью к инсулину и липидным составом крови. В Богалузском исследовании [40] было показано, что раннее менархе (до 12 лет) связано с увеличением массы тела и гиперинсулинемией, а также с тенденцией к кластеризации таких основных компонентов МС, как избыточная масса тела, повышенный уровень инсулина натощак, повышенное АД и повышенные уровни ОХС или ТГ или сниженный уровень ЛВП в молодом возрасте. В исследовании EPIC было выявлено, что уровень триглицеридемии и ОТ у женщин являются предикторами сердечно-сосудистых осложнений (ССО). J.P. Despres считает, что добавление к шкале по оценке риска развития ССЗ ОТ в сочетании с уровнем ТГ, помимо традиционных ФР — возраста, пола и уровня ЛНП, существенно улучшит прогностическую способность шкалы. Ученым был введен даже специальный термин «гипертриглицеридемическая талия» [41].
Социально-экономический статус и уровень образования у родителей также являются ФР развития ССЗ, причем именно в детском возрасте. В исследовании Cardiovascular Risk in Young Finns Study было выявлено, что у людей моложе 40 лет социально-экономическая среда в детстве определяет величину АД и центральный тип ожирения, а у мужчин еще и уровень ЛВП во взрослом состоянии. Это происходит независимо от того, какое социально-экономическое положение они занимают, будучи взрослыми [42]. В одном из американских исследований [43] были обследованы 758 студентов из семей с разным уровнем образования у родителей и различным доходом семьи. Оказалось, что низкий уровень образования у родителей ассоциируется с повышенными уровнями инсулина и глюкозы натощак, инсулинорезистентностью, повышенным уровнем ЛНП, сниженным уровнем ЛВП, увеличенными ОТ и ИМТ. После тщательного анализа ученые сделали предположение, что нарушение регуляции обмена инсулина является тем основополагающим фактором, который определяет связь между низким уровнем образования у родителей и риском развития ССЗ в ранней молодости. В другом американском исследовании M. Kittlson и соавт. оценивали риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и смерти от ССЗ у 1131 студента-медика — участника исследования Johns Hopkins Precursors Study в 1948—1964 гг. [44]. Наблюдение продолжалось 40 лет. В группу лиц с исходно низким социальноэкономическим статусом входили 216 человек, и в ней риск возникновения ИБС в возрасте моложе 50 лет был в 2,4 раза выше, даже после поправки на другие ФР развития ССЗ. В старшем возрасте эти различия исчезали. Абсолютная частота возникновения ИБС в возрасте моложе 50 лет достигала 6,2 и 2,7% в группах с низким и высоким социально-экономическим положением соответственно, а частота развития фатальной ИБС —1,4 и 0,3% соответственно (р=0,05).
В последнее время широко дискутируется вопрос о роли новых возможных ФР развития ССЗ в прогнозировании риска возникновения этих заболеваний. Т.J. Wang и соавт. [45] сделали попытку оценить взаимосвязь 10 новых биомаркеров ССЗ (C-реактивный белок — СРБ, мозговой натрийуретический пептид, N-концевая фракция предсердного натрийуретического пропептида, альдостерон, ренин, фибриноген, D-димер, ингибитор активатора плазминогена-1, гомоцистеин, а также соотношение альбумин/креатинин) с первыми ССО или смертью от ССЗ у 3209 здоровых участников Фрамингемского исследования. Анализ показал, что добавление этих биомаркеров к традиционным ФР существенно не улучшает оценку риска развития ССЗ у здоровых людей. По этому поводу в The New England Journal of Medicine развернулась дискуссия [46]. Авторов обвиняли в необоснованном включении в прогностическую модель соотношения альбумин/креатинин, в использовании такого метода статистической обработки данных, как С-статистика, который не является методом первого выбора в оценке будущего риска у здоровых людей, а также в отказе от использования в своей модели таких ФР развития ССЗ, как уровни ЛНП, ЛВП, АД и курение, что является существенным недостатком работы и не позволяет сделать окончательное заключение. Кроме того, G. Lippi, профессор биохимии из Университета в Вероне, проанализировал с коллегами стоимость широкого использования созданного авторами набора биомаркеров [47]. Оказалось, что для применения этого набора на американской популяции потребуется 72,4 млрд долларов в год (на начало 2007 г.). Таким образом, вопрос о пользе применения новых биомаркеров для оценки риска развития ССЗ остался открытым. На основании того, что определение указанных показателей имеет еще и высокую стоимость, авторы делают вывод, что в настоящее время нецелесообразно использовать наборы новых биомаркеров для широкого скринингового обследования.
N.R. Cook и соавт. [48] исследовали влияние уровня СРБ на прогностическую способность многофакторной модели по оценке риска развития ССЗ в Women’s Health Study, в котором принимали участие здоровые женщины. Наблюдение проводилось в течение 10 лет до появления первых ССО. Оказалось, что включение уровня СРБ в прогностическую модель существенно улучшило ее прогностическую способность, особенно в отношении женщин с 5% и 20% 10-летним риском. Уровень
СРБ улучшил прогностическую способность модели, которая включала возраст, АД и курение, значительно больше, чем уровни липидов.
В 5-летнем проспективном исследовании [49] итальянские ученые изучали возможность с помощью уровней СРБ и некоторых инфекционных агентов прогнозировать ССО. В исследование были включены 150 пациентов с доклиническим атеросклерозом СА. Оценивались такие ФР развития ССЗ, как этническая принадлежность, пол, возраст, ожирение, АГ, СД, семейный анамнез и дислипидемия. Наряду с традиционными ФР измерялись уровни фибриногена и СРБ в крови и проводились тесты на серопозитивность к Helicobacter pylori, Chlamydia pneumonia и цитомегаловирусу. Конечной точкой являлось любое ССО, развившееся в течение 5 лет. Как показало исследование, из всех оцениваемых ФР, только повышенный уровень СРБ в крови обладал прогностической способностью в отношении возникновения ишемического инсульта, ИМ, смерти от ССЗ и любого ССО в течение 5 лет. При этом инфекционные агенты, которые изучались в данной работе, не были связаны с риском развития ССЗ. Следует отметить, что теория о важной роли СРБ в прогнозировании ССЗ находит все больше сторонников в последнее время, подтверждается все большим количеством фактов, открывая большие перспективы для этого ФР быть включенным в прогностическую модель.
В целом, ФР развития ССЗ у молодых, как и у людей старшего возраста, характеризуются большей распространенностью и разнообразием, но отличаются существенными различиями между полами, меньшей выраженностью и некоторой специфичностью. Разобраться в этой проблеме — значит ответить на вопрос, заданный основателем the Fels Longitudinal Study Самюэлем Фелсом: «Что делает людей разными?».
Оценка риска развития ССЗ у молодых. Особенности оценки. Специфичность оценки риска развития ССЗ у молодых людей заключается в следующем: во-первых, частота наступления «жестких» конечных точек, таких как смерть по общим причинам, смерть от ССЗ, ИМ, инсульт, другие ССО, крайне мала и это затрудняет проведение крупных проспективных исследований. Поэтому в долгосрочных исследованиях у лиц молодого возраста используют так называемые промежуточные, или суррогатные, конечные точки. К ним относятся поражение органов-мишеней, поражение крупных сосудов, которое оценивается по ТИМ или скорости распространения пульсовой волны, инсулинорезистентность, дисфункция эндотелия, уровень АД и т.д. По определению Управления по контролю за качеством лекарственных препаратов и пищевых продуктов США, суррогатной конечной точкой в клиническом исследовании следует считать лабораторный показатель или параметр объективного обследования, который используется как замена клинически значимой конечной точки и оценивает конкретные
ощущения и параметры жизнедеятельности больного. Сложность использования суррогатных конечных точек состоит в том, что труднее проследить связь между изменением этих точек и прогнозом. Во-вторых, у молодых людей в связи с низкой вероятностью смерти и развития ССО в ближайшее время сложнее оценить абсолютный риск развития ССЗ, поэтому приходится оценивать относительный риск, что тоже влияет на точность прогноза. И, наконец, ФР развития ССЗ
у молодых меньше выражены, чем у людей старшего возраста, а отсутствие анамнеза и клинических симптомов заболеваний уменьшает настороженность врачей в отношении этой группы населения.
Шкалы оценки. Для оценки риска развития ССЗ у людей старшего возраста были созданы различные многофакторные модели. Несколько шкал созданы на основании результатов Фрамингемского исследования. —
1. Новозеландская шкала для прогнозирования ССЗ со смертельным исходом и без него у лиц 35—75 лет без ССЗ [50];
2. Шеффилдская для прогнозирования коронарной болезни сердца (КБС) со смертельным исходом и без
него у лиц 28—70 лет без ССЗ [51];
3. Объединенная шкала Британских сообществ для прогнозирования КБС со смертельным исходом и без
него у лиц 35—75 лет без ССЗ [52];
4. Последовательная Фрамингемская шкала КБС для прогнозирования КБС со смертельным исходом и без него у лиц 35—74 лет с ССЗ [53, 54];
5. ATP I, ATP II и ATP III risk estimators для прогнозирования ССЗ со смертельным исходом и без него у лиц 30—79 лет с ССЗ и без них [55];
6. Шкала PROCAM, основанная на результатах Мюнстерс кого исследования, для прогнозирования
ИМ со смертельным исходом и без него. В исследовании участвовали мужчины 40—65 лет без ИМ и инсульта в анамнезе [56, 57];
7. Шкалы SCORE для европейских стран. Основаны на результатах 12 европейских когортных исследований. Созданы для прогнозирования ССЗ со смертельным исходом и без него у лиц в возрасте 40—65 лет [58, 67].
Это наиболее распространенные и уни версальные шкалы.
Кроме того, существуют различные шкалы для оценки риска развития ССЗ у определенных групп населения или в зависимости от какого-то одного ФР и для прогнозирования конкретных ССЗ:
1. Шкала оценки риска развития ССЗ у женщин. Разработана на основе результатов исследования
Women’s Health Study, США. Создана для прогнозирования ССЗ со смертельным исходом и без него у женщин 45 лет и старше без ССЗ [59];
2. Шкала риска UKPDS для больных СД. Создана на основе результатов Британского исследования
UKPDS для прогнозирования КБС и инсульта со смертельным исходом и без него у больных СД 2-го типа
без ССЗ [60];
3. В нашей стране была разработана шкала для оценки риска развития ССЗ в зависимости от уровня образования, основанная на результатах 20-летнего проспективного наблюдения за большими группами населения России. Создана для прогнозирования ССЗ и их осложнений со смертельным исходом и без него [61];
4. Шкала риска ULSAM для прогнозирования ИМ со смертельным исходом и без него. Создана на основе
результатов Шведского исследования ULSAM, в котором принимали участие мужчины в возрасте 50 лет [62];
5. Недавно созданная шкала для оценки риска развития фибрилляции предсердий. Исследование проводилось с участием Фрамингемской когорты (мужчины и женщины 45—65 лет) [63].
Самыми распространенными в настоящее время являются Фрамингемская шкала, PROCAM и SCORE.
Ни одна из этих шкал не позволяет с надлежащей точностью прогнозировать риск развития ССЗ
у молодых людей 18—35 лет без клинических признаков атеросклероза. Однако попытки адаптировать
некоторые из указанных прогностических моделей к оценке риска развития ССЗ у лиц молодого возраста предпринимались неоднократно.
J.D. Berry и соавт. (Чикагская школа медицины) попытались оценить способность Фрамингемской шкалы
и способность «the online ATP III risk estimator» прогнозировать 10-летнюю и более долгосрочную вероятность смерти от ССЗ у мужчин 18—39 лет [64]. В исследование были включены 10 551 мужчин без ССЗ и СД, которым в 1967—1973 гг. было 18—39 лет. Смертность оценивалась через 10, 20 и 30 лет и сравнивалась с установленным риском. Авторы делают вывод, что Фрамингемская шкала, как и «ATP III risk estimator», не позволяют классифицировать людей моложе 30 лет как лиц с высоким риском смерти от ССЗ.
На основании той же Фрамингемской шкалы авторы исследования Framingham Heart Study попытались
создать шкалу для оценки риска развития АГ в краткосрочном периоде [65]. В исследование были включены 1717 лиц 20—69 лет (средний возраст 42 года), без АГ и СД, чьи родители входили во Фрамингемскую когорту. Развитие АГ ассоциировалось с такими ФР, как возраст, пол, повышенные уровни САД и ДАД, избыточная масса тела, наличие АГ у родителей и курение. Риск развития АГ в течение 4 лет варьирует от 9% у женщин с исходным АД 120/80 мм рт.ст. без ФР развития ССЗ до 64% у женщин с АД 135/85 мм рт.ст. и такими ФР, как семейный анамнез АГ, курение и избыточная масса тела.
Английские ученые в the Second Northwick Park Heart Study протестировали Фрамингемскую шкалу
и PROCAM в отношении прогнозирования риска развития ССЗ у здоровых мужчин 50—64 лет [66].
Использовались традиционные ФР развития ССЗ. PROCAM продемонстрировала бо`льшую прогностическую способность, чем Фрамингемская шкала, но в целом обе шкалы существенно переоценивали риск развития ССЗ в популяции английских мужчин. Добавление к прогностическим моделям СД и семейного анамнеза увеличило их чувствительность на 18,4%, а добавление уровня липопротеина (а) — на 15,5%. Включение в модель фибриногена результатов не дало. Авторы
делают вывод, что для улучшения прогностической способности моделей необходимо добавлять новые ФР.
Было предложено адаптировать и шкалу SCORE для оценки риска развития ССЗ у молодых людей 20—30 лет. Эксперты Европейского общества кардиологов предлагают оценивать относительный, а не абсолютный риск, и экстраполировать общий риск развития ССЗ на возраст 60 лет [67, 68].
И, наконец, в 2005 г. A. McMahan и соавт. опубликовали шкалу для прогнозирования атеросклероза КА и абдоминальной аорты у молодых людей [69]. Шкала была создана на основе результатов исследования PDAY [9, 70], в котором был использован аутопсийный материал, полученный при вскрытии 2876 лиц 15—34 лет, которые умерли в основном от несчастных случаев. Вскрытие проводилось в течение 48 ч после смерти. Помимо исследования БА и КА измерялись липопротеины и тиоцианат (для установления курения) в сыворотке крови, гликозилированный гемоглобин в эритроцитах, толщина малых почечных артерий и ИМТ. Для каждой артерии прогностическая модель разрабатывалась на основе максимальной вероятностной логистической регрессии. Созданные модели включали пол, линейный тренд возраста (группы с интервалом 5 лет), уровень ЛВП в крови, АГ, курение, ожирение и гипергликемию. Каждому ФР присваивались баллы. Одна единица измерения в прогностической модели была эквивалентна увеличению возраста на 1 год. Отношение шансов при увеличении на 1 единицу в шкале риска равнялось 1,18 (при 95% ДИ от 1,14 до 1,22) для КА и 1,29
(при 95% ДИ от 1,23 до 1,35) для БА (см. ТАБЛИЦУ).
Таблица. Шкала оценки риска для прогнозирования атеросклеротических поражений КА и БА (по [69])
Возможность оценки риска атеросклеротического поражения сосудов (абсолютный риск) для каждого
пациента отражена на рис. 1.
Высокий риск по шкале оценки риска ассоциировался с массивными изменениями сосудов [71].
Атеросклеротический процесс соответствовал степени 4—5 по классификации American Heart Association (AHA) как в КА, так и в БА. У лиц с несколькими устранимыми ФР развития ССЗ относительный риск возникновения бляшек в сосудах был значительно выше, чем у их сверстников того
же пола без ФР или с одним из них. В целом риск появления и увеличения количества бляшек с увеличением возраста был выше у мужчин, чем у женщин. Наличие бляшек в КА и БА также ассоциировалось между собой (рис. 2).
Рисунок 1. Вероятность повреждений КА (А) и БА (Б), рассчитанная с помощью шкалы риска (по [69]).
Рисунок 2. Вероятность повреждений КА, рассчитанная с помощью шкалы риска, у лиц с повреждениями БА и без них (по [69]).
Авторы сделали вывод, что шкала риска, созданная на основе традиционных ФР развития ССЗ, представляет собой надежный инструмент для выявления молодых людей с вероятностью наличия распространенного и выраженного атеросклероза КА и БА. Затем встал вопрос, позволяет ли эта шкала прогнозировать не выраженные, а начальные проявления атеросклероза у тех же, умерших в возрасте 15—34 лет, молодых людей. В следующей своей работе [72] коллектив авторов попытался ответить на этот вопрос. Были прицельно исследованы левая передняя нисходящая КА, правая КА и БА для выявления и оценки выраженности атеросклеротических бляшек. Созданная авторами шкала позволила прогнозировать наличие минимальных (степень 1 по классификации AHA) атеросклеротических изменений в левой нисходящей КА, а также жировых полосок в правой КА и аорте.
В 2000 г. стали появляться работы, сообщающие о связи ФР развития ССЗ, измеренных в детстве, с ТИМ
СА и кальфикацией КА, выявленными 15 годами позже, когда дети выросли [12—16, 18, 20, 73]. Авторы отмечают, что ФР, измеренные в детстве, позволяют точнее прогнозировать атеросклеротические изменения сосудов, чем ФР, определяемые одновременно с ТИМ и кальцификатами КА во взрослом состоянии. В связи с этим авторы исследования PDAY сделали попытку протестировать свою шкалу в отношении возможности прогнозирования маркеров атеросклероза у участников других исследований — CARDIA и Cardiovascular Risk in Young Finns Study [74,75]. В исследовании CARDIA измеряли кальцификаты КА с помощью компьютерной томографии у молодых людей, которые принимали участие в 15-летнем наблюдении. The PDAY risk score рассчитывалась по ФР, измеренным в исследовании CARDIA на 0, 5, 10 и 15-м годах наблюдения. Шкала позволяла прогнозировать появление кальцификатов в КА у лиц молодого возраста за 15 лет до их фактического выявления. У участников the Cardiovascular Risk in Young Finns Study ТИМ СА измерялась также через 15 лет после включения в исследование с помощью ультразвукового исследования. Шкалы риска (PDAY risk scores) рассчитывались по факторам, измеренным в возрасте 12—24 лет и в 27—39 лет в момент измерения
ТИМ. Обе шкалы с одинаковой точностью позволяли прогнозировать ТИМ СА у молодых людей и явились
независимыми предикторами этого показателя.
Следует отметить, что в последнее время опубликовано много работ об эффективности оценки кальция в КА, СА и БА, а также ТИМ СА как маркеров атеросклероза, в отношении прогнозирования ССО [76—79]. А. McMahan и соавт. считают, что современные неинвазивные методики исследования, к которым относятся все виды компьютерной томографии и ультразвуковое дуплексное сканирование, должны обязательно применяться для обследования молодых людей с высоким риском развития ССЗ с целью выявления лиц с выраженными поражениями сосудов. Это позволит начать своевременную профилактику ССО. Более того, по мнению автора, применение современных методов выявления атеросклероза в проспективных исследованиях даст возможность оптимизировать существующую единственную модель для оценки риска развития ССЗ у молодых людей [72, 80]. Некоторые авторы считают [81], что определение кальция в БА гораздо менее информативно, чем определение кальция в КА, поэтому можно ограничиться только исследованием сосудов сердца.
Валидность ФР, измеренных посмертно в исследовании PDAY, вызывала сомнения, так как на изучаемые
параметры могли влиять скоропомощная предсмертная терапия, методика вскрытия пациентов, посмертные изменения, происходящие в организме. Для решения этого вопроса авторы the PDAY risk score сопоставили ФР, измеренные посмертно у лиц 23—34 лет, с ФР развития ССЗ у ныне живущих участников исследования CARDIA того же возраста [82]. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и расовой принадлежности. В исследовании выявились существенные различия между группам по уровням липидов, АД и курению. В исследовании PDAY уровни липидов и АД оказались достоверно выше. Кроме того, наблюдалась большая вариабельность липидного состава крови внутри группы. Распространенность курения также оказалась больше. Тем не менее авторы считают, что ФР, измеренные посмертно, вполне валидны, а различия по уровням липидов и большую вариабельность липидного состава в исследовании PDAY объясняют в первую очередь влиянием предсмертной ургентной терапии.
Таким образом, из всего изложенного вытекает, что ни одна из существующих шкал для оценки риска развития ССЗ не позволяет в полной мере, без оговорок и допущений, оценить риск развития этих заболеваний у лиц молодого возраста. В то же время проблемой ССЗ у молодежи необходимо заниматься, так как большое количество работ свидетельствует о начале развития атеросклеротического процесса в раннем возрасте и высокой распространенности ФР развития
ССЗ у молодых людей. То, что до начала клинических проявлений атеросклероза проходит нескольких
десятилетий, дает клиницистам возможность выявить пациентов из группы высокого риска и своевременно начать профилактические вмешательства. Правильная и четкая стратегия стратификации риска у молодых людей позволит приблизиться к решению проблемы заболеваемости и смертности от ССЗ в старшем возрасте. Уже сейчас имеется возможность предотвратить 90% ССО путем модификации ФР у людей старшего поколения [80]. Первоочередной задачей на пути раннего начала профилактики ССЗ является создание прогностической модели, которая смогла бы
четко выявлять молодых людей с высоким риском для обследования с помощью современных неинвазивных методик и своевременного начала профилактических вмешательств. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении, которые дадут возможность оценить роль новых биомаркеров в прогнозировании ССО, выявить ФР, которые влияют на сердечно-сосудистую заболеваемость у юношей и у девушек, внедрить в широкую практику современные методы исследования. Ведь именно на предотвращение развития ССЗ, а не на их лечение, как подчеркнуто в последнем руководстве по питанию для детей и взрослых Американской ассоциации сердца [83], должны быть направлены основные усилия в XXI веке.
