Эпикардиальное ожирение как фактор риска развития коронарного атеросклероза

Ожирение — глобальная эпидемия XXI века. В послед­ние 10 лет сохраняется тенденция к увеличению числа пациентов с повышенной массой тела [1—3]. Ожирение является одним из основных факторов риска (ФР) раз­вития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), заболе­ваемость и смертность от которой стоит на первом месте среди взрослого населения экономически развитых стран мира [4—6].

Все больше пациентов с ишемической болезнью сер­дца (ИБС) на фоне ожирения подвергаются операци­ям реваскуляризации миокарда. Особенностями таких пациентов являются молодой возраст, множественная сопутствующая патология, множественный коронарный атеросклероз [7].

Одно из актуальных направлений современной кардио­логии — изучение маркеров доклинических стенозов коро­нарных артерий (КА), а также разработка стратификации риска развития ССЗ у пациентов с ИБС на фоне ожирения перед подготовкой к реваскуляризации миокарда.

Известно, что увеличение массы тела приводит к гипертрофии и гиперплазии адипоцитов висцераль­ной жировой ткани в локальных жировых депо [8]. Доказано, что в висцеральном жире продуцируются основные факторы воспаления, хемотаксиса, ангиоге­неза, принимающие участие в патогенезе и прогресси­ровании коронарного атеросклероза [9, 10].

Целью исследования стало изучение влияния эпикардиального ожирения на риск развития и степень тяжести коронарного атеросклероза.

Материал и методы

В исследование были включены 138 мужчин с диагнозом ИБС: стенокардия напряжения II—III функционального класса, средний возраст 55,7+9,1 года, с ожирением I—III степени (индекс массы тела — ИМТ 35,2±5,2 кг/м²). Всем пациентам в течение 1—6 мес с момента уточнения диагноза была проведена коронарография (КГ) для опреде­ления дальнейшей тактики ведения. Из исследования были исключены пациенты, с сахарным диабетом 2-го типа, перенесшие острый инфаркт миокарда менее 3 мес назад, страдающие тяжелой патологией бронхолегочной системы.

Всем пациентам проводили лабораторное исследова­ние с использованием стандартных наборов реактивов фирмы Human (Германия), включающее исследова­ние сыворотки крови натощак с определением общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) фермента­тивным методом с использованием тестовых наборов. Определяли также холестерин (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП) в супернатантной плазме. Проводили расчет ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) по формуле Фридвальда. Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом. Уровень лептина и резистина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного ана­лиза. Для определения аполипопротеинов А1 (апоА1) и В (апоВ) применяли метод иммунопреципитации на анализаторе Konelab. Все лабораторные исследования проводили после установления диагноза ИБС до начала гиполипидемической терапии, затем с периодичностью в 3 мес в течение 12—18 мес наблюдения.

Степень артериальной гипертонии (АГ) оценивали с помощью суточного мониторирования артериального давления (АД), определения среднесуточных уровней систолического и диастолического АД (сАД, дАД).

Выполняли антропометрические измерения с оцен­кой общего ожирения по ИМТ и абдоминального ожи­рения (АО) по величине окружности талии (ОТ).

Эпикардиальное ожирение оценивали с помощью трансторакальной эхокардиографии в В-режиме на аппарате Vivid 5 с механическим секторным датчиком 3,5 МГц. Регистрировали 3 сердечных цикла в парастернальной позиции по длинной и короткой оси левого желудочка [10]. Максимальная толщина эпикардиального жира визуализировалась за свободной стенкой правого желудочка (ПЖ) при проведении измерения по линии, перпендикулярной аортальному кольцу, кото­рое использовали как анатомический ориентир.

Эпикардиальный жир определяли как эхосвободное пространство между передней стенкой миокарда ПЖ и висцеральным листком перикарда, его толщину (тЭЖ) измеряли перпендикулярно свободной стенки ПЖ в конце диастолы в миллиметрах. При выраженном эпикардиальном ожирении и тЭЖ >15 мм эпикардиальная жировая ткань визуализировалась как гиперэхогенное пространство [11].

Всем пациентам проводили диагностическую КГ на аппарате Integris 3000.

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы Statistica 6.1., MedCalc 5.4. Для каждой из непрерывных величин, имеющих нормаль­ное распределение, приведены средняя величина (М) и стандартное отклонение (SD), для величин с ненор­мальным распределением приведены медиана, верхний и нижний квартили. Гипотезу о нормальном распреде­лении проверяли с использованием критерия Шапиро— Уилка. Проверку гипотезы о равенстве средних значе­ний показателя тЭЖ в нескольких группах проводили с помощью метода Крускала—Уоллиса. Статистическое описание связи между различными параметрами осу­ществляли путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для оценки чувствительности и специфичности тЭЖ как прогностического крите­рия построена ROC-кривая. Для суждения о влиянии различных предикторов на развитие гемодинамически значимого коронарного атеросклероза использовали однофакторный бинарный логистический регресси­онный анализ. Уровнем статистической значимости принято р<0,05.

Результаты и обсуждение

Эпикардиальный жир отражает степень выражен­ности висцерального ожирения в организме [11]. В ряде ранее проведенных исследований выявлена взаимосвязь тЭЖ с метаболическими ФР, уровнями инсулинорезистентности, провоспалительных марке­ров у пациентов с метаболическим синдромом [12, 13]. Нами проведена оценка взаимосвязи тЭЖ с основными и дополнительными метаболическими ФР, а также с возрастом и ИМТ с помощью корреляционного анали­за. Выявлено, что тЭЖ коррелирует с уровнем липидов плазмы: положительно с ТГ (r=0,398; p<0,001), отри­цательно — с ХС ЛВП (r=-0,295; p=0,004), а также с дополнительными маркерами риска развития ССЗ — апоА (r=-0,309; p=0,002) и апоВ (r=0,351; p<0,001). Кроме того, выявлена положительная взаимосвязь тЭЖ с гормонами висцерального жира — лептином (r=0,586; p<0,001) и резистином (r=0,241; p=0,023).

Взаимосвязь тЭЖ с уровнем сАД (r=0,148; p=0,107) и дАД (r=0,136; p=0,109) не выявлена, что объясня­ется наличием у 92% обследованных АГ и приемом большинством пациентов антигипертензивных препа­ратов. Кроме того, из исследования были исключены пациенты с нарушением углеводного обмена, поэтому, возможно, не получено достоверной взаимосвязи уров­ня глюкозы с тЭЖ (r=0,145; p=0,090). Мы не выявили взаимосвязи тЭЖ с ИМТ (r=0,135; p=0,114); вероятно, это связано с тем, что увеличение массы тела происхо­дит не только за счет накопления атерогенного висце­рального жира (степень увеличения которого отражает показатель тЭЖ), но и за счет инертного, гормонально неактивного подкожного жира. Возможно, поэтому в ряде исследований ИМТ не ассоциируется с увеличе­нием риска развития ССЗ [14, 15].

Доказано, что эпикардиальный жир — это источник провоспалительных и протромботических цитокинов, таких как α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), моноцитарный хемоаттрактантный белок (МСР-1), интер­лейкины-1 и -6 (ИЛ-1, ИЛ-6), резистин, оментин, лептин, висфатин, ингибитор тканевого активатора плазминогена (РАI-1) и ангиотензиноген [16]. Так, при изучении гормональной активности эпикардиальной жировой ткани у 42 пациентов, подвергшихся операции аортокоронарного шунтирования (АКШ), выявлено, что эпикардиальный жир продуцирует провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6 и α-ФНО, а также хемокин МСР-1, оказывая мощное воздействие на сосудистое русло [16]. Показано, что увеличение тЭЖ более 7 мм у женщин ассоциировалась с субклиническим атероск­лерозом КА [17]. В другом исследовании (n=998) выяв­лено, что увеличение объема эпикардиального жира, оцениваемого с помощью компьютерной томографии, связано с высоким риском развития ИБС в течение 5 лет наблюдения независимо от пола [18].

Нами проведен анализ взаимосвязи эпикардиального ожирения со степенью тяжести поражения коронарного русла. По результатам КГ были выделены группы паци­ентов в зависимости от количества пораженных арте­рий. В 1-ю группу вошли пациенты с однососудистым поражением коронарного русла (n=27), во 2-ю группу — с двухсосудистым (n=39), 3-ю группу составили паци­енты с трехсосудистым поражением (n=54), 4-ю — пациенты с множественными стенозами КА и диф­фузным поражением коронарного русла (n=18). При анализе средних показателей тЭЖ выявлено, что самые высокие средние показатели тЭЖ в группе пациентов с множественными стенозами КА составили 10 (8; 10) мм, самые низкие показатели тЭЖ определены у паци­ентов с одно- и двухсосудистым поражением — 3 (2; 5) и 4 (2; 8) мм соответственно, различия между группами достоверны (р=0,004) (рис. 1).

Рисунок 1. Толщина ЭЖ у пациентов с разной степенью поражения коронарного русла.

Здесь и на рис. 2: ЭЖ — эпикардиальный жир; тЭЖ — толщина эпикардиального жира.

Затем пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от степени стеноза КА: группа с гемоди­намически значимым стенозом просвета ≥70% 1 КА или более как категория наиболее тяжелых больных, нуждающихся в реваскуляризации миокарда (n=82) и группа пациентов с гемодинамически незначи­мыми стенозами (<70%) 1 КА или более (n=56). В сформированных группах также был проведен ана­лиз значений тЭЖ. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, статусу курения, проводимой терапии. На рис. 2 показано рассеяние частот тЭЖ. Видно, что наблюдаются различия между положением цен­тров распределения группы с поражением КА <70% (максимальная частота распределения тЭЖ=3 мм), и группы с поражением КА ≥70% (максимальная часто­та распределения тЭЖ=7 мм).

Рисунок 2. Диаграмма рассеяния частот тЭЖ в группах с разной степенью стеноза КА.

КА - коронарные артерии.

Учитывая выявленную взаимосвязь тЭЖ со степенью поражения коронарного русла у пациентов с ожире­нием, мы провели оценку информативности тЭЖ для выявления гемодинамически значимого стеноза КА (≥70%) с помощью ROC-анализа (рис. 3).

Рисунок 3.ROC-кривая оценки информативности показателя тЭЖ как предиктора стенозирующего коронарного атеросклероза.

Площадь под ROC-кривой (AUC) - 0,740; стандартная ошибка 0,0437; 95% доверительный интервал от 0,653 до 0,814; z statistic=5,487, р=0,0001.

В качестве критерия диагностической эффективности рассчитывали площадь под кривой (AUC) (см. рис. 3). Она составила 0,740, что указывает на хорошее качество тЭЖ как классификатора (р=0,0001). Полученное зна­чение AUC статистически значимо отличается от пло­щади над диагональю (0,5; р=0,0001). Чувствительность ROC-модели (доля истинноположительных результа­тов классификации — наличие выраженного стеноза) составляет 80,4%, специфичность (доля истинноотри­цательных результатов классификации — отсутствие выраженного стеноза) составляет 67,6%. Точка отсече­ния для показателя тЭЖ оказалась равной 6 мм. Таким образом, тЭЖ ≥6 мм является предиктором значимого коронарного атеросклероза у больных ИБС.

Полученные данные подтверждаются результатами другого исследования, проведенного в Корее (n=557), в котором увеличение тЭЖ более 3 мм являлось неза­висимым ФР коронарного атеросклероза с наличием стенозов КА более 50% [19].

В дальнейшем нами было изучено влияние различных предикторов на развитие выраженного коронарного атеросклероза с помощью однофакторного бинарного логистического анализа. В качестве предикторов поми­мо тЭЖ были выбраны возраст и основные метаболи­ческие ФР: ОТ, уровни ТГ, ХС ЛВП, глюкозы, сАД, дАД, а также такие дополнительные ФР развития ССЗ как уровни апоА1, апоВ, лептина, резистина.

В результате анализа показатель тЭЖ оказался зна­чимым предиктором стенозирующего коронарного ате­росклероза у пациентов с ИБС наряду с возрастом (см. таблицу). Кроме того, выявлена аналогичная вза­имосвязь с уровнями лептина, резистина и ОТ. Важно, что при сравнении эпикардиального ожирения и АО как предикторов коронарного атеросклероза показа­тель тЭЖ оказался более значимым (ОШ 4,44 при 95% ДИ от 2,06 до 9,59; р<0,001), чем ОТ (ОШ 1,65 при 95% ДИ от 0,72 до 3,80; р=0,018). Показатели липидного обмена (ТГ, ХС ЛВП, апоА1, апоВ), уровни сАД и дАД не были информативны как предикторы, так как обсле­дованные пациенты были отнесены к группе высокого риска и к моменту проведения КГ большинство из них получали адекватную гиполипидемическую и гипотен­зивную терапию в течение 1—6 мес.

Таблица. Данные однофакторного бинарного логистического анализа предикторов наличия стенозирующего коронарного атеросклероза.

Примечание. ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.

Таким образом, в нашем исследовании выявлена взаи­мосвязь тЭЖ с уровнями липидов плазмы (ХС ЛВП, ТГ), апоА1, апоВ, гормонов висцерального жира (лептином, резистином). Констатировано, что у пациентов с тяже­лым поражением коронарного русла имелись более высо­кие средние показатели тЭЖ. Доказано, что по данным ROC-кривой показатель тЭЖ ≥6 мм у пациентов с ожире­нием и ИБС информативен для диагностики стенозирующего коронарного атеросклероза. Полученные резуль­таты подтверждены методом однофакторного бинарного логистического анализа.

Выводы

Локальное увеличение массы эпикардиальной жировой ткани с толщиной эпикардиального жира ≥6 мм у паци­ентов с ишемической болезнью сердца ассоциируется с более тяжелым поражением коронарного русла и, воз­можно, является его фактором риска.

Полученное по данным ROC-анализа значение толщи­ны эпикардиального жира ≥6 мм как предиктора коро­нарного атеросклероза может служить ориентиром при проведении исследований у пациентов без доказанной ишемической болезни сердца.

Определение толщины эпикардиального жира у паци­ентов с ожирением может быть использовано в качест­ве неинвазивного скринингового маркера возможного наличия атеросклероза коронарных артерий, что требует дальнейшего изучения.