ВВЕДЕНИЕ
Пандемия COVID-19 вошла в историю как чрезвычайная ситуация, создавшая серьезную проблему в сфере здравоохранения по всему миру.
Известно, что мужчины наиболее уязвимы к COVID-19, имеют более тяжелые формы заболевания и высокую смертность по сравнению с женщинами [1]. Вызывая массивный «цитокиновый шторм», COVID-19 поражает многие системы организма, включая мужскую половую систему [2]. С-терминальный домен S-белка вируса SARS-CoV-2 взаимодействуя с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), расположенным в большом количестве в тестикулах, а именно в семенниках, клетках Лейдига, Сертоли, проникает в клетку хозяина через трансмембранную протеазу, серин 2 (TMPRSS2 – Transmebrane protease, serine 2) в сперматогониях и сперматидах [3]. Далее происходит праймирование и расщепление S-белка, эндоцитоз и репликация генома вируса. При респираторных вирусных инфекциях отмечается гиперпродукция свободных радикалов и цитокинов в тканях тестикул, что ведет к дисбалансу антиоксидантной системы. В результате нарушается проницаемость клеточных мембран, экспрессия андрогенных рецепторов в тестикулах, что приводит к гипогонадизму и сексуальным расстройствам у молодых мужчин [5]. Риск развития гипогонадизма у мужчин, в частности, подтверждается данными обзора Selvaraj K. et al. [6].
Цель исследования – оценить возможность коррекции гипогонадизма и восстановления эректильной функции у молодых мужчин, перенесших COVID-19, с помощью трансдермальной гелевой формы тестостерона.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 104 мужчины в возрасте 20–45 лет. Основную группу составили 75 мужчин, переболевших COVID-19, из них 30 получали симптоматическое и патогенетическое лечение по поводу этого заболевания в стационаре инфекционного отделения, 45 – симптоматическую терапию в амбулаторных условиях. Контрольную группу образовали 29 здоровых мужчин, не перенесших коронавирусную инфекцию. Все обследуемые подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Средний возраст мужчин в основной группе составил 34,3, в контрольной – 33,4 года, индекс массы тела (ИМТ) – 28,1 [21; 41] и 23 [19; 29] кг/ м2 соответственно (p < 0,01). Восновной группе у 46 человек (61%) был выявлен повышенный ИМТ.
Критерии невключения в исследование: наличие сахарного диабета 1-го и 2-го типа, гипотиреоза, тиреотоксикоза, гиперпролактинемии, онкологических и генетических заболеваний, почечной патологии, инфекционных урогенитальных заболеваний на момент обследования, острых и хронических заболеваний печени, варикоцеле, бесплодия у мужчин и/или имеющиеся в анамнезе нарушения спермограммы, эректильной функции до инфицирования COVID-19, злоупотребление алкоголем и наркотическими веществами.
Результаты обследования были изъяты из амбулаторных карт и историй болезни пациентов. У всех исследуемых были собраны жалобы, анамнез заболевания, анамнез жизни, произведен расчет ИМТ, определен уровень тестостерона. Для оценки эректильной функции использовался анонимно опросник «Международный индекс эректильной функции» (МИЭФ-5).
Статистический анализ данных проводился в программах STATISTICA 10.0 StatSoft и IBM SPSS Statistics 6. Межгрупповые различия количественных показателей анализировались с помощью t-критерия Стъюдента для независимых групп. Динамику различий количественных показателей определяли с помощью t-критерия Стъюдента для зависимых групп. Для сравнения различий между частотами качественных признаков использовался критерий хи-квадрат Пирсона. Изменение качественных признаков со временем проводилось с применением критерия МакНемара. Достоверность различий исследуемых показателей оценивалась по p-критерию (p < 0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Тестостерон – основной мужской гормон с многогранными эффектами: он отвечает за вторичные мужские половые признаки, фертильность, поддержание плотности костей, мышечной массы и силы, сексуальной функции, контроль сперматогенеза и т. д. [7]. Гипоталамо-гипофизарная ось регулирует работу тестикул. Гипоталамус вырабатывает гонадотропин-рилизинг-гормон, оказывающий стимулирующее влияние на синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которые регулируют синтез и секрецию тестостерона. ЛГ отвечает за синтез тестостерона клетками Лейдига. Тестостерон совместно с ФСГ участвует в сперматогенезе. Определение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке крови важно для оценки репродуктивного потенциала, а также для дифференцировки гипогонадизма по этиологическому признаку [8].
На пике заболевания COVID-19 57% опрошенных мужчин предъявляли жалобы на повышенную утомляемость, сонливость, периодические стреляющие боли в области яичек и нарушение либидо или сексуальной активности. В основной группе исследования в период COVID-19 было выявлено повышение уровня ЛГ у 41% исследуемых мужчин, через 12 нед. после выздоровления показатель оставался высоким у 33% человек (p < 0,01). Уровень ФСГ в период болезни COVID-19 и через 12 нед. после выздоровления не отклонялся от нормы (p = 0,78). Уровень общего тестостерона у 80% участников основной группы в период болезни COVID-19 был сниженным и составил 8,1 [6; 18] нмоль/л, в контрольной группе здоровых мужчин этот показатель находился в пределах нормы – 17 [12,6; 26,7] нмоль/л (p < 0,01). По результатам опросника МИЭФ- 5, в основной группе с COVID-19 у 81% мужчин выявлены нарушения эректильной функции: средний балл равнялся 14,8 [5; 23], что соответствует заболеванию умеренной степени. При этом в контрольной группе нарушения эректильной функции отсутствовали – средний балл по МИЭФ-5 составил 24 [23; 24] (p < 0,01).
Через 12 нед. после выздоровления у 43% опрошенных сохранялись указанные жалобы. У 64% человек уровень общего тестостерона оставался сниженным – 10,9 [6; 24] нмоль/л (p < 0,01). По данным опросника МИЭФ-5, у 44% регистрировалась эректильная дисфункция – 18,7 [5; 25] баллов (p < 0,01), что соответствует нарушению легкой степени.
Заместительная терапия тестостероном (ЗТТ) в трансдермальной гелевой форме (страна-производитель – Франция) в дозе 50–100 мг/сут. была назначена 29 пациентам с наиболее низким уровнем общего тестостерона – 9,09 [6; 11] нмоль/л. Аппликация геля выполнялась в утренние часы, предпочтительно в одно и то же время, на сухую и чистую кожу плеча или живота. ИМТ у исследуемых мужчин равнялся 30,3 кг/м2. По истечении 12-недельного применения ЗТТ у всех обследуемых нормализовался уровень общего тестостерона – 14,5 [12,8; 18,2] нмоль/л (p < 0,01). Также необходимо отметить снижение ИМТ у пациентов с 30,3 до 28,8 кг/м2 (p < 0,01), что совместно с нормализацией уровня общего тестостерона служит благоприятным показателем улучшения качества жизни и долголетия мужчин. Динамика уровня общего тестостерона и ИМТ у обследуемых мужчин на фоне ЗТТ представлена в таблице.
Все участники исследования через 12 нед. на фоне ЗТТ отмечали улучшение настроения и качества жизни, повышение либидо и работоспособности, снижение массы тела. Отметим, что по результатам анонимного опросника МИЭФ-5 у исследуемых наблюдалась 100-процентная удовлетворенность эректильной функцией, средний балл составил 23 (p < 0,01).
ОБСУЖДЕНИЕ
В нашем исследовании приняли участие 104 мужчины в возрасте 20–45 лет, которые были разделены на основную группу из 75 пациентов, переболевших COVID-19, и контрольную группу из 29 здоровых лиц. В основной группе наиболее уязвимыми к COVID-19 оказались пациенты с избыточной массой тела и ожирением – именно они имели более низкие показатели общего тестостерона. Это подтверждает факт более частого инфицирования новой коронавирусной инфекцией тучных людей, которые подвержены тяжелому течению заболевания, поскольку ожирение представляет собой системное хроническое воспаление, сопровождающееся гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и развитием окислительного стресса.
Прямая инвазия вируса СOVID-19 связана с рецепторами АПФ-2 и, вероятнее всего, вызывает прямое повреждение тестикулярной ткани, а также влияет на тестикулярную функцию в результате вторичных иммунологических и воспалительных реакций, что мы и обнаружили в нашем исследовании. В период СOVID- 19 у исследуемых мужчин повысился уровень ЛГ, снизилось содержание общего тестостерона в 80% случаев, что служило подтверждением первичного гипогонадизма. Через 12 нед. после выздоровления уровень общего тестостерона оставался сниженным у 64% участников исследования.
Состояние эректильной функции оценивалось по опроснику МИЭФ-5, являющемуся сокращенной версией МИЭФ-15 – «золотого стандарта» в научных исследованиях, утвержденного в 1997 г. [9]. МИЭФ-5 был разработан в 1999 г. [10].
По данным опросника МИЭФ-5, в период СOVID-19 эректильная дисфункция была обнаружена у 81% мужчин, через 12 нед. после выздоровления она сохранялась у 44%. Негативное воздействие коронавируса на эректильную функцию мужчин обусловлено не только эндотелиальной дисфункцией, но и сниженным уровнем тестостерона; это указывает на роль гипогонадизма в эректильной функции у мужчин. На фоне 12-недельного использования ЗТТ у всех исследуемых отмечались восстановление эректильной функции, повышение уровня тестостерона до физиологически нормальных показателей, а также снижение ИМТ, т. е. улучшение параметров, влияющих на качество жизни пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение ЗТТ в трансдермальной гелевой форме у молодых мужчин с гипогонадизмом и эректильной дисфункцией на фоне перенесенного COVID-19 повышает уровень общего тестостерона до физиологической концентрации и восстанавливает сексуальную функцию.
На основании полученных результатов необходимо осуществлять диспансерное наблюдение за мужчинами репродуктивного возраста, которые перенесли COVID-19. При выявлении гипогонадизма следует назначить ЗТТ в трансдермальной форме с учетом противопоказаний.
