Быстро растущее число научных исследований свидетельствует о том, что ремоделирование костной ткани является наиболее актуальным из внекишечных проявлений воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) ввиду возможных остеопоротических переломов различной локализации с последующей инвалидизацией соответствующей группы пациентов [1]. Предполагается, что одной из возможных причин потери костной массы и остеопоротических переломов при ВЗК, в том числе при болезни Крона (БК), могут выступать иммуновоспалительный процесс, цитокиновый дисбаланс и связанные с ним дисрегуляторные процессы в остеокластогенезе, приводящие к резорбции костной ткани, а также недостаток кальция, витамина D и другие факторы риска (курение, низкая физическая активность) [2]. В последнее время активно обсуждается роль пептидных факторов роста в процессах костного ремоделирования при ВЗК. К этим веществам принадлежит семейство инсулиноподобного фактора роста (IGFs), представители которого экспрессируются в различных участках желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [3].
Серия экспериментальных моделей продемонстрировала, что как циркулирующий, так и местно-продуцируемый IGF-I важен для развития опорно-двигательного аппарата; он оказывает различное влияние на минеральную плотность кортикальных и губчатых костей, структуру костей и мышечную массу [4].
Цель исследования – изучить содержание IGF-I в периферической крови, оценить минеральную плотность костной ткани у больных БК и установить возможную взаимосвязь между изучаемыми показателями.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 35 пациентов с различной клинической активностью БК в динамике лечения.
Для определения степени активности заболевания использовали индекс Беста. Больные получали дифференцированную, в зависимости от тяжести, базисную терапию (препараты 5-аминосалициловой кислоты, глюкокортикоиды, иммуносупрессоры, биологическую терапию). При визуальной оценке рентгенограмм было установлено 6 случаев переломов: костей предплечья в связи с перенесенной травмой – у 2 пациентов, костей таза – у 1, компрессионные изменения позвонков – у 3. Контрольную группу составили 20 практически здоровых людей в возрасте от 20 до 52 лет, не имеющих в анамнезе заболеваний опорно-двигательного аппарата и переломов.
Для оценки состояния костной ткани применялась денситометрия позвоночника L2–L4 на рентгенологических денситометрах DPX-NT GE фирмы LUNAR, General Electric USA, оснащенных компьютерной аналитической программой Osteo.
Трактовка результатов остеоденситометрии проводилась на основании разработанных ВОЗ диагностических критериев остеопороза. Согласно этим рекомендациям, диагноз выраженного остеопороза ставили в случае, если минеральная плотность костной ткани (МПКТ) по Т-критерию была снижена более чем на -2,5 SD. Наличие переломов в этой ситуации свидетельствовало о тяжелом остеопорозе. Состояние остеопении диагностировали, когда МПКТ по Т-критерию определялся в пределах от -1,0 до -2,5 SD. Значения МПКТ, отклоняющиеся по Т-критерию менее чем на -1,0 SD, расценивались как норма. Показатели МПКТ позвоночника (L2–L4) в группе контроля составили /-/0,75±0,14 SD.
Определение IGF-I в периферической крови выполняли методом иммуноферментного анализа (Mediagnost, Germany). Результаты выражали в нмоль/л. Уровень сывороточного IGF-I в контрольной группе был равен 120,295±10,723 нмоль/л.
Динамическое наблюдение за показателями МПКТ и уровнем IGF-I в периферической крови осуществлялось через 12 мес на фоне комплексной базисной терапии БК в сочетании с антиостеопоротическими препаратами.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программ SPSS 13.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В период обострения БК уровень IGF-I в плазме крови был снижен (13,1±1,15 нмоль/л; p <0,05 с контролем). Как известно, активность воспалительного процесса в кишечнике – основной момент, определяющий нарушение процессов костного ремоделирования. При сравнительном анализе содержания IGF-I в периферической крови с учетом активности БК установлена обратно пропорциональная зависимость: с нарастание индекса Беста уровень IGF-I в сыворотке крови снижался (табл. 1).
В этой же группе больных исследовали МПКТ. Установлено, что у всех больных БК имело место снижение МПКТ L2–L4: у 21 (53,4%) – остеопения, у 14 (46,6%) – остеопороз (рис. 1).
С целью изучения возможного влияния пептидного фактора роста IGF-1 на МПКТ нами была изучена продукция этого пептида в группах больных БК с остеопенией и остеопорозом (табл. 2).
Оказалось, что уровень IGF-1 был достоверно ниже в группе пациентов с остеопорозом.
Проведенный регрессионный (рис. 2) и корреляционный анализ выявил положительную умеренную зависимость показателя МПКТ позвоночника на уровне L2–L4 от содержания IGF-I в периферической крови (r=+0,561, р <0,05).
Изучаемые показатели метаболизма костной ткани и продукции IGF-I были исследованы через 12 мес стойкой клинической ремиссии БК у пациентов, находившихся на поддерживающей комплексной терапии (табл. 3).
Установлено, что в период клинической ремиссии БК уровень исследуемого пептида повысился до 85,03±1,06 нмоль/л (p <0,05 с фазой обострения), но контрольных значений не достиг (p <0,05). В этот же период болезни МПКТ повысилась на 0,34 SD, но нормальных значений также не достигла.
Таким образом, нами установлены определенные взаимосвязи между уровнем ремоделирования костной ткани и содержанием пептидного фактора роста IGF-I в сыворотке крови у больных различными клиническими формами БК и в разные периоды болезни. Исходно низкий уровень IGF-I в период очередной атаки БК сочетался с низкими значениями показателя костного ремоделирования, причем эта зависимость была прямая. Полагаем, что на уровень МПКТ, а также выработку IGF-I энтероцитами влияла и степень активности воспалительного процесса в кишечнике, обусловленная гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α и др.), которая свойственна этой стадии болезни.
Доказано, что одним из механизмов развития остеопороза служит повышенная активность остеокластов, которые активируются провоспалительными цитокинами, выполняющими, вероятно, роль патологических медиаторов при системной и региональной потере кости [5]. В эксперименте показано, что провоспалительные цитокины способны регулировать экспрессию IGF-I в эпителии кишечника посредством ингибирования соматотропного гормона. Так, фактор некроза опухоли-α (ФНО- α) снижал секрецию IGF-I в макрофагах [6], а экзогенный инсулиноподобный фактор, связанный с белком-3 (IGFBP-3), подавлял продукцию ФНО-α, индуцированную ядерным фактором NF-кВ [7]. В проведенных нами ранее исследованиях было показано, что у пациентов с БК и наличием остеопороза синтез ФНО-α был выше, чем у больных с остеопенией. Проведенный корреляционный анализ между уровнем ФНО-α и значениями МПКТ позвоночника выявил обратную зависимость между этими показателями, что подтверждает предположение о патогенетической роли ФНО-α в развитии остеопороза [8].
Как указывалось выше, с нарастанием индекса Беста способность кишечного эпителия к производству IGF-I снижалась. Низкие уровни IGF-1 при БК описаны и другими исследователями [9], однако они не анализировались у больных с нарушениями ремоделирования костной ткани. Нами установлено, что показатели IGF-1 в периферической крови больных БК сопрягались с показателями МПКТ: наименьшие значения пептида регистрировались при наличии остеопороза.
Установлено, что IGF-1 играет центральную роль в клеточном росте, дифференцировке и выживании клеток совместно с соматотропным гормоном, а уровень IGF-1 необходим для правильного набора пиковой массы костей (анаболические эффекты GH/IGF-1) [10]. Показана способность IGF-1 снижать апоптоз остеобластов и способствовать остеобластогенезу за счет стабилизации β-катенина [11].
Как показано в нашем исследовании, в динамике 24-недельной комбинированной терапии БК показатель МПКТ увеличился в сочетании с продукцией изучаемого пептида, что знаменовало наступление стойкой клинической ремиссии. Полагаем, что IGF-I, наряду с другими биологическими агентами, является активным участником ремоделирования костной ткани и, возможно, влияет на регенераторные процессы в кишечнике при БК.
Достижения в понимании процессов, связанных с нарушением ремоделирования костной ткани, в частности, роли пептидного фактора роста IGF-1, привели к разработке рекомбинантного человеческого IGF-1 (rhIGF-1), который используется для лечения остеопороза при различной патологии в течение многих лет [12]. Считаем возможным использование этого препарата в качестве таргетной терапии и при БК с остеопеническим синдромом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. В активной стадии БК уровни IGF-I и МПКТ снижены.
2. Установлена положительная зависимость показателя МПКТ позвоночника на уровне L2–L4 от содержания IGF-I в периферической крови.
3. Клиническая ремиссия БК в течение 12 мес сопровождалось увеличением выработки IGF-I и повышением МПКТ.
