Поиск предикторов внезапной сердечной смерти и опасных для жизни аритмий у лиц молодого возраста сохраняет свою актуальность. Доказано, что для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями нарушение процессов реполяризации, особенно удлинение интервала QT и его производных, имеет большое прогностическое значение [1—3]. Часто клиническое значение имеет не столько продолжительность интервала QT, сколько его реакция на изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Динамика интервала QT определяет смертность в популяции и при ряде патологических состояний [4—8], а также может помочь в диагностике и тактике лечения сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с мутацией генов, которые кодируют ионные каналы кардиомиоцитов [9—11]. Реакция интервала QT и некоторых его производных на физическую нагрузку (ФН) изучалась многими авторами [12—16]. Эти работы преимущественно касаются больных со скрытым синдромом удлиненного интервала QT или с подозрением на него. Введено несколько новых показателей динамики QT на нагрузку [17—20], однако четких алгоритмов оценки и нормативных критериев этих показателей на дозированную ФН до настоящего времени нет.
Целью исследования явилось определение физиологических лимитов интервала QT и его производных у здоровых детей и подростков в ходе пробы с дозированной ФН.
Материал и методы
Обследованы 100 практически здоровых детей и подростков, 46 мальчиков и 54 девочки в возрасте 11—15 лет (средний возраст 13,4±2,1 года). Здоровых детей отбирали на основании отсутствия соматических заболеваний по результатам диспансеризации, острых инфекционных заболеваний в течение 3 нед до исследования, жалоб на момент исследования, патологических изменений на электрокардиограмме (ЭКГ) покоя. У всех обследуемых имелось соответствие показателей физического развития по полу и возрасту, гармоничное физическое развитие.
У всех обследуемых снимали стандартную ЭКГ покоя, проводили велоэргометрию (ВЭМ) на диагностической системе «Валента» (Санкт-Петербург, Россия) по стандартной методике: непрерывная ступенчатая проба с шагом в 25 Вт по 3 мин с синхронной записью ЭКГ в 12 общепринятых отведениях длительностью не менее 5 с в покое, на 3-й минуте каждой ступени нагрузки, а также на 3—4-й и 7—8-й минутах восстановительного периода. Нагрузку прекращали при достижении субмаксимальной ЧСС. Оценивали динамику абсолютных значений интервалов RR, QT (от начала зубца Q до окончания зубца Т), QTp (от начала зубца Q до вершины зубца Т) и QTpe (от вершины зубца Т до его окончания). Все интервалы измеряли вручную, при скорости записи 50 мм/с в отведении V2. Анализировали производные интервала QT: корригированный интервал QT рассчитывали с использованием формул Bazett (QTc=QT/√RR) [21] и Fridericia (FQTc=QT/3√RR) [22]. Гистерезис QTс рассчитывали как разницу длительности интервала QTс в восстановительном периоде и при нагрузке при одинаковой ЧСС [19, 20].
Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью корреляционно-регрессионного анализа, t-критерия Стьюдента, с использованием программ Statistica 5.5. Достоверными считали различия при p<0,05.
Результаты
На ЭКГ покоя патологических изменений не выявлено ни у одного ребенка. Значения QTc, определенные перед началом пробы, были несколько меньше, чем соответствующие на ЭКГ покоя, что объясняется увеличением частоты ритма и постуральными изменениями реполяризации [23]. У всех здоровых подростков реакция сердечно-сосудистой системы (ЧСС, артериальное давление — АД) на пробу была адекватной, при этом средний уровень нагрузки составил 110±11,5 Вт, максимальный — 125 Вт, которого достигли 35% обследуемых, у остальных он не превышал 100 Вт. В ответ на нагрузку получен нормотонический тип гемодинамики с адекватным приростом систолического АД на каждой ступени нагрузки и тенденцией к его более высоким уровням у мальчиков по сравнению с девочками, что согласуется с данными Т.В. Тавровской [24]. Максимальные уровни систолического АД у здоровых детей (мальчиков и девочек) зафиксированы на пике пробы (100 Вт) и находились в пределах 145—170 мм рт.ст. (в среднем 158±12 мм рт.ст.).
Динамика интервала RR в процессе пробы с ФН у здоровых детей представлена на рисунке и в табл.1.
Таблица 1. Процентильное распределение интервала RR (мс) на разных ступенях дозированной ФН при ВЭМ-пробы у здоровых подростков 11—15 лет
Примечание. Здесь и в табл. 2: ФН — физическая нагрузка; ВЭМ — велоэргометрия.
Исходная ЧСС на 5—15 уд/мин превышала таковую в покое вследствие активации симпатического отдела вегетативной нервной системы в условиях ортостаза и ожидания нагрузки (составив 84±8 и 70±6 уд/мин соответственно; p<0,05). ЧСС в ответ на ФН увеличивалась неравномерно и была максимальной (+31±4 уд/мин или +35—39% от исходной; p<0,05) на первой ступени нагрузки, достигая 115±7,5 уд/мин. На остальных ступенях прирост ЧСС был более равномерным, и максимальная достигнутая ЧСС составила в среднем 172±11 уд/мин; при этом различия в приросте ЧСС у мальчиков и девочек отсутствовали.
В раннем восстановительном периоде (3—4 мин) у большинства обследуемых сохранялась незначительная тахикардия с восстановлением ЧСС до исходной к 7—8-й минуте (см. рисунок, а). Одновременно с возрастанием ЧСС у всех отмечалось адекватное укорочение интервала QT, но частотозависимая адаптация процессов реполяризации миокарда происходила, в отличие от реакции ЧСС, постепенно и равномерно (см. рисунок, б): интервал QT укорачивался на 7—10% (18—31 мс) на каждые 25 Вт (p<0,05). Диапазон нормальных колебаний интервала QT в процессе ВЭМ-пробы представлен в табл. 2.
Таблица 2. Значения 50, 5—95‰ интервалов QT (мс) в процессе ВЭМ-пробы у здоровых подростков 11—15 лeт
Примечание. Различия показателей достоверны (p<0,05) *— по значениям корригированного интервала QT по формулам Bazett и Fridericia у мальчиков; ** — по значениям корригированного интервала QT по формулам Bazett и Fridericia у девочек; † — по соответствующим значениям QT по формуле Fridericia на предыдущих ступенях.
При определении корригированного интервала QT по формуле Fridericia по сравнению с формулой Bazett выявлены более низкие его значения (на 26—52 мс) в процессе всей пробы и более значительное (на 10% относительно исходного уровня) укорочение FQT на пике нагрузки (см. рисунок, г). В то же время при расчете по формуле Bazett значения QTc на 100 Вт не отличались от исходных с тенденцией к более высокому уровню. Определенные нами значения 5, 50 и 95‰ интервала QTс, рассчитанного по формулам Bazett и Fridericia, в процессе пробы с дозированной ФН у здоровых детей представлены в табл. 2.
Во всех случаях при расчете корригированного интервала QT по наиболее часто используемой формуле Bazett максимальные значения QTс регистрировались на первой ступени (25 Вт) нагрузки и не превышали 450 мс у мальчиков и 460 мс у девочек. Максимальное удлинение интервала QТс в процессе пробы (дельта QT) составило 30±16 мс и не превышало 50 мс ни у одного из обследованных.
Согласно представленным данным при высокой ЧСС продолжительность корригированного интервала QT различается в зависимости от метода расчета. В случае использования формулы Fridericia отмечены более выраженные различия по интервалам FQTc на разных ступенях нагрузки и соответствие кривой FQTc динамике ЧСС (см. рисунок, г), в то время как при использовании формулы Bazett кривая QTc более сглажена (см. рисунок, в). Это свидетельствует о большей эффективности использования данной формулы для апроксимации частотных различий интервала QT при ВЭМ-пробе.
Интервалы QTр и QTре, составившие исходно 273±21 и 73±12 мс соответственно, статистически значимо укорачивались в процессе дозированной ФН до 190±18 и 53±13 мс соответственно, без существенных половых отличий. Однако динамика данных интервалов в процессе ВЭМ-пробы выглядела неодинаково: если изменения QTр достаточно точно повторяли изменения интервала QТ, сокращаясь в процессе нагрузки постепенно, равномерно и весьма значительно (на 80—85 мс), то изменения конечной части зубца Т происходили неравномерно (более существенно на первой ступени нагрузки). Гистерезис интервала QTс составил 21±6 (15—25) мс.
Обсуждение
Изменчивость интервала QT во время ФН служит важным показателем динамики реполяризации и электрической стабильности миокарда [4, 6, 8, 9, 18—20]. У больных с синдромом удлиненного интервала QT (СУИQT) [11—14, 16, 17, 19, 20, 23] тест с ФН позволяет выявить скрытый СУИQT, дифференцировать варианты синдрома, определить риск развития опасных аритмий сердца. В нашем исследовании продолжительность интервала QTc на фоне нагрузки не превышала 450 мс у здоровых мальчиков и 460 у девочек, а максимальное удлинение интервала QTс от исходного в ходе пробы не превышало 50 мс. Полученные значения интервала QTс на максимуме нагрузки (406±17 мс) сопоставимы с данными G. Dong-Sheng и соавт. — 395±27 мс [20]. Однако проблемой является то, что отсутствуют стандартные протоколы оценки QT на фоне пробы с ФН, и это затрудняет сравнение результатов различных исследований. Протоколы тестов и выбор анализируемых параметров интервала QT, уровня выбираемой нагрузки достаточно многообразны. Так, в исследовании A. Benatar и T. Decraene [25] сравнивались изменения интервалов QT, RR и ЧСС при ФН у 54 здоровых детей в возрасте от 5 до 14 лет с использованием четырех основных формул расчета корригированного интервала QT (QTc): по Bazett, Hodges, Fridericia и Framingham. Полученные нами средние значения интервалов RR и QT в состоянии покоя и на пике нагрузки были несколько выше, чем у авторов указанной работы. Максимальные значения QTc по формулам Bazett и Fridericia в нашем исследовании отмечались на первой ступени нагрузки (25 Вт), в то время как в работе A. Benatar и T. Decraene [25] максимальный QTc в период нагрузочной пробы при расчете по формуле Bazett и Hodges выявлялся только на пике нагрузки, выравниваясь с 4-й минуты восстановления до исходного, а при использовании формул Fridericia и Framingham максимальный QTc был в состоянии покоя и в дальнейшем укорачивался, восстанавливаясь до исходного на 6-й минуте покоя. Авторы делают выводы об отсутствии универсальной формулы для полной коррекции интервала QT по ЧСС при ФН.
В одной из первых статей в этой области M. Viitasalo и соавт. [18] представили практически идентичные нашим значения продолжительности различных частей интервала QT (QTр и QTре) у подростков при одних и тех же значениях ЧСС: средняя продолжительность интервала QTр составила 273±21 мс против 279±18 мс и QTре — 73±12 мс против 66±8 мс соответственно в нашем исследовании. Укорочение интервала QTр в ходе дозированной ФН в нашем исследовании достигало 190±18 мс против 180±10 мс и QTре 53±13 мс против 49±8 мс в работе [18], что согласуется с более поздними данными P.J. Kannankeril и соавт. [26], сообщающих об отсутствии существенного сокращения конечной части интервала QT в ходе ФН. Позднее H. Swan и соавт. [19], продолжая свои ранние исследования [18], провели оценку связи интервалов QT и RR у 19 здоровых детей и 19 больных с СУИQT. Сравнивая изменчивость интервала QT при возрастающей ЧСС в периоде нагрузки и восстановления, авторы получили достоверные различия по продолжительности интервала QT при одной и той же ЧСС до и после нагрузки (гистерезис интервала QT [20]). Интервал QT достоверно различался только у здоровых, начиная с ЧСС 120 уд/мин и выше (130, 140 и 150 уд/мин), в то время как у больных с СУИQT он не различался, что может свидетельствовать о более низкой адаптивности интервала QT у больных СУИQT по сравнению со здоровой группой.
«Взрывной» ВЭМ-тест (burst exercise test) также используется для выявления скрытого СУИQT [17]. Тест заключается в максимальном ускорении на велоэргометре в течение 1 мин при нагрузке 200 Вт. В этом исследовании авторы рассчитывали дельта QTc как разницу между максимальным значением QTс при «взрывной» нагрузке и QTc в исходном состоянии. Соответственно у здоровых обследуемых было получено значения дельта QTс 65±19 мс. В нашей работе аналогичный показатель составил 30±16 мс, но не более 50 мс.
В работе J. Wong и соавт. [29] показаны различия динамики и гистерезиса интервала QTс в зависимости от генетики СУИQT. Диагноз СУИQT был подтвержден молекулярно-генетическими методами у 95 больных (у 50 был LQT1 вариант и у 45 — LQT2). Генотип-отрицательные члены семей без удлинения QT составили контрольную группу (n=64). Всего были обследованы 159 пациентов с подозрением на СУИQT от детей до взрослых, которым была выполнена серия ЭКГ-тестов: нагрузочный тредмил-тест (протокол Bruce) с записью ЭКГ лежа, сразу после ортостаза, на 1-й минуте теста; на пике нагрузки и 1-й минуте восстановления. Аналогичный блок измерений ЭКГ был выполнен в группе при проведении ВЭМ со ступенчато-возрастающей нагрузкой и «взрывного» ВЭМ-теста.
Максимальное удлинение интервала QTс на фоне проб с ФН отмечено у больных со «скрытым» вариантом синдрома (генотипически доказанное заболевание при QTс на стандартной ЭКГ < 460 мс у мужчин и < 480 мс у женщин). Степень изменчивости QT различалась в зависимости от вида пробы и генотипа заболевания. В 94% случаев степень изменчивости составила более 60 мс. Максимальное удлинение QTc (дельта QTc) на фоне нагрузки всегда было положительным как в контроле, так и у больных с СУИQT (генотипы LQT1 и LQT2). В контрольной группе дельта QTc была максимальной при выполнении «взрывного» теста, менее выражена при ступенчатой ВЭМ-пробе и наименьшая при тредмил-тесте. В группе СУИQT максимальная дельта QT отмечена у больных с LQT1 (независимо от вида пробы, но чуть больше в ходе ВЭМ-пробы), а при LQT2 значения дельта QT были минимальны при тредмил-тесте (практически идентичны группе контроля), а максимальная дельта QT отмечена при ступенчатой ВЭМ-пробе. Максимальный гистерезис интервала QT регистрировался у больных со вторым генетическим вариантом СУИQT (LQT2), однако у непораженных членов семьи имелись большие значения гистерезиса интервала QT (>25 мс в 67% случаев «скрытого» LQT2; p<0,005).
Гистерезис в нашем исследовании у здоровых подростков не превышал 25 мс (21±6 мс, от 15 до 25 мс), что соответствует значениям, полученным в других исследованиях в аналогичных группах здоровых подростков (19±10 мс в исследовании G. Dong-Sheng и соавт. [21]). Этот показатель, возможно, отражает физиологический уровень прямых, нечастотозависимых влияний (гормональных, вегетативных и др.) на состояние реполяризации и электрической стабильности миокарда в целом.
В цитируемой нами ранее работе J. Wong и соавт. [29] в контрольной группе и у больных с СУИQT у всех обследуемых, как в ортостазе, так и на фоне пробы с ФН отмечено укорочение абсолютного интервала QT, но удлинение корригированного интервала QTс при возрастании ЧСС. Наиболее выраженное удлинение QTc во всех группах было при «взрывном» ВЭМ-тесте, являющемся ярким примером переходного состояния с резким изменением напряжения регуляторных систем организма. В своей работе мы получили максимально выраженное удлинение интервала QTc именно в этот нестабильный период, что может быть обусловлено прямыми вегетативными, гормональными и другими влияниями на функции каналов кардиомиоцитов. Известно, что в разные периоды суток интервал QT адаптируется по-разному, наименьшая его адаптация к ЧСС отмечается в ночное время, когда максимально выражены влияния парасимпатической части вегетативной нервной системы на сердце [30]. Прямое влияние вегетативной нервной системы на продолжительность интервала QT объясняет, с нашей точки зрения, и явление гистерезиса интервала QTс. На функционирование каналов кардиомиоцита и величину QT также могут влиять половые гормоны. Известно, что у женщин адаптация QT к ЧСС и продолжительность интервала QT выше, чем у мужчин, при одной и той же ЧСС [31, 32].
Таким образом, удлинение интервала QTс на фоне нагрузки может быть связано с недостаточной валидностью формулы Bazett для коррекции интервала QT при высоких ЧСС (хотя эта формула более точная, чем другие) или с вегетативными, гормональными и другими влияниями на функцию каналов кардиомиоцитов, определяющих продолжительность интервала QT.
Перспективным направлением при оценке нагрузочных изменений интервала QT представляется также применение метода оценки «динамики QT», широко используемого при оценке результатов холтеровского мониторирования [4, 27, 28, 33, 34] и дающего информативные результаты при нагрузочных пробах в отдельных исследованиях [18, 19].
Выводы
1. При оценке интервала QT на фоне пробы с физической нагрузкой традиционная формула Bazett более адекватна, чем формула Fridericia, для аппроксимации частотозависимых изменений интервала QTс.
2. У здоровых подростков 11—15 лет максимальные значения QTс по формуле Bazett регистрируются на первой ступени нагрузки и не превышают 450 мс у мальчиков и 460 мс у девочек.
3. Разница между максимальным и минимальным значением QTс у здоровых подростков в процессе велоэргометрической пробы (на всех ступенях и в периоде восстановления) не превышает 50 мс.
4. Гистерезис интервала QTc у здоровых подростков 11—15 лет составляет в среднем 21±6 мс, но не более 25 мс, что отражает физиологический уровень прямых нечастотозависимых влияний (гормональных, вегетативных и др.) на процессы реполяризации миокарда.
5. В алгоритм оценки изменений интервала QT при пробе с физической нагрузкой должны входить значения исходного корригированного интервала QT (QTc), рассчитанного по формуле Bazett, максимальное значение QTc и уровень нагрузки, на фоне которой оно регистрируется, максимальный прирост QTc за время пробы и гистерезис интервала QTc.
