ВВЕДЕНИЕ
Курение табака или электронных сигарет – одна из самых частых причин хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ): в 2024 г. комитет GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) выделил ее в отдельный этиотип [1]. Отказ от курения – первый шаг, который должен сделать больной ХОБЛ, чтобы приостановить прогрессирование обструкции дыхательных путей, системного воспаления и сопутствующих заболеваний [2].
Ежегодно около 32% активных курильщиков пытается избавиться от никотиновой зависимости. Но только 11,2% удается добиться поставленной цели – полного отказа от курения [3].
Пациенты с ХОБЛ отличаются очень высокой степенью никотиновой зависимости и не способны бросить курить, несмотря на частые обострения заболевания и неблагоприятный прогноз. Отказ от курения часто приводит пациента к состоянию депрессии, прибавке массы тела, ограничению физической активности. Нарастающая при этом одышка доставляет еще бóльшие страдания больным, заставляя их вернуться к вредной привычке. Поэтому на этапе отказа от курения очень важно обеспечить пациенту оптимальную терапию бронхолитическими препаратами, которые, снижая бронхиальную обструкцию и дыхательную недостаточность, позволяют повысить физическую активность [4].
Современная терапия ХОБЛ базируется на широком применении бронхолитиков, оказывающих длительное действие на мускариновые и адренорецепторы (длительно действующие антихолинергики, ДДАХ, или длительно действующие β2-агонисты, ДДБА). Многочисленные работы, посвященные изучению эффективности лекарственных средств при ХОБЛ, проводились без деления на курящих и бросивших курить [5, 6]. Исходя из этого, сформировалось мнение о целесообразности назначения бронходилататоров двойного действия ДДБА/ДДАХ на старте терапии ХОБЛ. Наряду с этим сохраняется точка зрения, что при нетяжелой ХОБЛ будет достаточно ингаляционной терапии монопрепаратами ДДБА или ДДАХ для избежания неоправданной эскалации лечения [7].
Публикаций, в которых анализируется эффективность современных лекарственных препаратов длительного действия у больных ХОБЛ с учетом статуса курения, немного. Одной из первых работ в этом направлении стало многоцентровое проспективное исследование UPLIFT, где была продемонстрирована клиническая эффективность применения тиотропия бромида у курящих пациентов с ХОБЛ [8, 9]. В исследованиях FLIGHT1 и FLIGHT2 было показано преимущество комбинации индакатерола и гликопиррония бромида 27,5/15,6 мкг 2 раза в день по сравнению с его монокомпонентами или плацебо у пациентов с ХОБЛ [10].
В исследованиях FLIGHT был доказательно сделан вывод о независимости эффективности индакатерола/гликопиррония от статуса курения.
Недостаток этого исследования заключается в том, что в него были включены только пациенты со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, и рандомизация проходила между курильщиками и теми, кто уже бросил курить, без анализа клинической эффективности бронходилатирующей терапии на этапе отказа от курения. Добавим также, что в исследованиях FLIGHT изучалось применение лекарственной формы препарата, не зарегистрированной в России.
Цель нашего исследования – оценить эффективность гликопиррония 50 мкг и комбинации индакатерола / гликопиррония бромида 110/50 мкг у больных ХОБЛ с высокой степенью никотиновой зависимости при отказе от курения табака.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследовании приняли участие 111 пациентов с ХОБЛ, проходившие терапию по отказу от курения в ООО МЦ «Открытие» c 2018 по 2022 г. Больные были разделены на две группы: бросившие курить (n = 53) и курящие (n = 58).
Каждая группа пациентов была дополнительно разбита на две подгруппы: применяющие гликопиррония бромид 50 мкг (n = 51) и использующие комбинацию индакатерола и гликопиррония бромида 110/50 мкг (n = 60). Соотношение характера терапии в группах было сопоставимо: количество пациентов, получавших только гликопиррония бромид, в 1-й и 2-й группах составило 22 (43,1%) и 29 (56,9%), комбинацию индакатерол / гликопиррония бромид – 31 (53,3%) и 29 (46,7%) человек соответственно. Назначение препаратов проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями по ХОБЛ [11, 12]. В ходе подготовки статьи пациенты, относящиеся к группам С и Д, были объединены в группу Е в соответствии с рекомендациями GOLD-2023 [13] (табл. 1).
Критерии включения курящих пациентов в исследование:
- необратимая бронхообструкция (соотношение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ1 / ФЖЕЛ) < 0,7);
- высокая степень никотиновой зависимости (тест Фагерстрема ≥ 7 баллов);
- индекс курения ≥ 10 пачка/лет;
- способность правильно выполнить дыхательный маневр;
- возраст более 40 лет;
- отсутствие регулярной бронхолитической терапии.
Критерии невключения: бронхиальная астма, острые инфекционные заболевания, туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, интерстициальные заболевания легких, заболевания соединительной ткани, острый коронарный синдром, хроническая сердечная недостаточность, онкологические и психические заболевания.
Критерий исключения – невыполнение рекомендаций врача по приему препаратов.
Из исследования были выведены 9 пациентов.
Все участники дали письменное добровольное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования одобрил комитет по биомедицинской этике ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Спирометрия выполнялась на аппарате Schiller, Cardiovit AT-104 с программным комплексом под ОС MS Windows, в обязательном порядке делалась проба с бронхолитиком. Данные спирометрии регистрировались в момент обращения, через 3 и 6 мес. наблюдения.
Оценка степени выраженности симптомов и их влияния на повседневную активность пациентов производилась с помощью стандартизированного CAT-теста (COPD Assessment Test, оценочный тест по ХОБЛ) также в момент обращения, через 3 и 6 мес. наблюдения (табл. 2).
Индекс курящего человека составил более 40 пачка/лет во всех группах пациентов.
Степень влечения к никотину оценивалась посредством опросника Фагерстрема и находилась в пределах от 7 до 8 баллов.
Статистический анализ результатов
Собранные данные обрабатывались при помощи пакета статистического анализа данных STATISTICA 64 (StatSoft Inc., USA). Для поверки гипотезы нормальности распределения данных использовался критерий Шапиро – Уилка. Анализ данных проводился методами параметрической и непараметрической статистики. Показатели двух групп сравнивались с применением дескриптивной статистики с включением средней. Для оценки различий между выбранными группами был задействован критерий Краскела – Уоллиса с последующим сравнением групп при помощи t-критерия. При ненормальном распределении данные представлены в виде медианы (Me) и квартилей (Q1– Q3). Сравнение подгрупп выполнялось с использованием теста Манна – Уитни. Результаты считались статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Особенность данного исследования в том, что под наблюдение врача попали лица, желающие отказаться от никотиновой зависимости, со значительным стажем курения, которые раньше не обращались по поводу ХОБЛ и не имели лекарственных назначений, соответствующих клиническим рекомендациям. Таким образом, многие из них имели низкий риск обострений ХОБЛ, относясь к группам А и В. Число пациентов, соответствующих группе Е, среди лиц, бросивших курить, равнялось 26,4%, а среди продолжающих курение – 34,5%. Такое распределение пациентов по группам А, В, Е существенно отличается от результатов проведенного многоцентрового национального исследования SUPPORT, где анализировалась популяция больных ХОБЛ, обратившихся к врачу с респираторными жалобами. Тогда было обнаружено, что на долю группы D (она же Е по обновленной классификации GOLD-2023) пришлось 74,3% исследованных [14]. Напрашивается вывод, что врачи первичного звена сталкиваются на терапевтическом приеме с пациентами, имеющими частые обострения ХОБЛ, а не со всей популяцией больных. Распределение пациентов с ХОБЛ по группам А, В, Е в нашем исследовании совпадает с данными, полученными Alter P. et al. (2023) при изучении популяции пациентов в 2500 человек, продолжающих и бросивших курить. Распределение больных по группам GOLD A, В и Е в этом исследовании (COSYCONET) было 40,3, 24,2 и 35,5% соответственно [15].
Пациенты, обратившиеся в медицинский центр по отказу от курения, не предъявляли выраженных жалоб со стороны дыхательной системы. Тем не менее значение CAT-теста выше 10 баллов было выявлено у 73,6% обследуемых из 1-й группы и у 69% из 2-й. Среднее значение САТ-теста во 2-й группе пациентов, не сумевших прекратить курение, составило 12,8 ± 7,6 балла, что статистически значимо отличалось от аналогичного показателя в 1-й группе (16,33 ± 7,6 балла, р = 0,015). Динамика CAT-теста показала уменьшение его значений в обеих группах на фоне лечения бронхолитиками, содержащими индакатерол и гликопиррония бромид. При этом уменьшение симптомов ХОБЛ было более выражено в группе пациентов, бросивших курить (табл. 3). Существенное улучшение самочувствия по САТ-тесту наблюдалось в подгруппе пациентов 1-й группы, получавших фиксированную комбинацию индакатерола и гликопиррония бромида 110/50 мкг (р = 0,0001), в отличие от участников, которые применяли монотерапию гликопиррония бромидом 50 мкг 1 р./сут. (р = 0,065). Существенное уменьшение симптомов ХОБЛ при использовании фиксированной комбинации ДДБА/ДДАХ отмечалось уже в течение первых трех месяцев терапии только в 1-й группе исследования (рис. 1).
Среднее значение ОФВ1 у лиц 1-й группы составило 55,6 ± 10,2%, что существенно отличалось от аналогичного показателя во 2-й группе пациентов, продолжающих курение, – 49,09 ± 9,6% (р = 0,0012). Это доказывает, что чем тяжелее обструкция дыхательных путей, тем труднее больным ХОБЛ отказаться от курения. Наши наблюдения согласуются с выводами Hashimoto R. et al. (2020), согласно которым чем ниже значение ОФВ1/ФЖЕЛ и выше уровень выдыхаемого оксида углерода (СО), тем хуже прогноз по отказу от курения у пациентов с ХОБЛ [16].
Динамика спирометрических показателей у пациентов с ХОБЛ в подгруппах исследования имела аналогичные закономерности, находящиеся в обратной зависимости с результатами CAT-теста. Во всех подгруппах было выявлено увеличение ОФВ1 на фоне лечения (рис. 2). Однако унекурящих пациентов, применявших комбинированный лекарственный препарат индакатерола и гликопиррония бромида 110/50 мкг, прирост ОФВ1 достиг 26,5 [23–28] мл, что оказалось существенно выше, чем во всех остальных подгруппах (р = 0,0001).
Наилучшие показатели динамики снижения значения САТ-теста и улучшения ОФВ1 были обнаружены в первые 3 мес. наблюдения, особенно у пациентов, прервавших курение и получавших фиксированную комбинацию ДДБА/ДДАХ. Применение монопрепарата гликопиррония бромида 50 мкг не имело такого краткосрочного эффекта, как в исследовании Pezzuto A. et al. (2018), в отношении функции легких и респираторных симптомов у пациентов с нетяжелой ХОБЛ на этапе отказа от курения [17].
Незначительность позитивной динамики у курящих пациентов, использовавших индакатерол / гликопиррония бромид, обусловлена воспалением на фоне курения.
Существенное увеличение ОФВ1 и значения САТ-теста в подгруппе пациентов, отказавшихся от курения и применявших индакатерол / гликопиррония бромид, обусловлено двойной комбинацией препаратов. ДДБА/ДДАХ обладают синергетическим эффектом в отношении мускариновых и адренорецепторов, максимально расслабляя дыхательные пути, особенно в дистальных отделах бронхиального дерева, где преимущественно представлены адренорецепторы. Полученные данные свидетельствуют, что комбинированная терапия имеет преимущества для пациентов с ХОБЛ на этапе отказа от курения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фиксированная комбинация индакатерола и гликопиррония бромида 110/50 мкг продемонстрировала высокую клиническую эффективность на этапе отказа от курения при терапии ХОБЛ. Независимо от степени тяжести ХОБЛ в момент отказа от курения табака целесообразно рекомендовать пациентам комбинированную терапию ДДБА/ДДАХ: ее применение способствует не только улучшению самочувствия, уменьшению симптомов ХОБЛ, но и повышению мотивации к отказу от никотиновой зависимости.
