Метаболизм миокарда и препараты метаболического действия

Заболевания сердечно-сосудистой системы — одна из ведущих причин смертности трудоспособного населе­ния России [1]. К сожалению, несмотря на четкое опре­деление патогенетических путей развития кардиальной патологии и введение в клиническую практику многочис­ленных групп препаратов, успех терапии остается недо­статочным. В этой связи большой интерес представляют препараты новых групп, в частности, средства, способные благоприятно влиять на метаболизм миокарда.

Основы метаболизма сердечной мышцы

Метаболизм — обмен веществ, сложная система хими­ческих реакций, связанных между собою через пластичес­кие компоненты, энергетическое обеспечение и общие регуляторы. Целями этих реакций являются извлечение энергии, получение структурных блоков и синтез поли­меров, создание и инактивация сигнальных молекул и разрушение полимерных соединений, сконструирован­ных согласно чужим программам [2].

В отличие от скелетных мышц, кардиомиоциты (КМЦ) используют в качестве энергетического субстрата свобод­ные жирные кислоты (СЖК), а также при необходимости способны расщеплять молочную кислоту (лактат) для получения дополнительной энергии. Среди потребля­емых сердцем веществ важную роль в энергообеспе­чении КМЦ играют также углеводы (глюкоза). Кроме того, сердце способно использовать и другие субстраты (кетоновые тела, аминокислоты) для поддержания своей жизнедеятельности [3, 4]. Целью энергетического мета­болизма является обеспечение КМЦ макроэргическими фосфатными соединениями, столь необходимыми ему для выполнения механической работы — во время сокра­щений, для обеспечения транспорта ионов и для многих других процессов, требующих затрат энергии [3, 4].

Метаболизм глюкозы в миокарде.После всасывания глюкозы в кровь важную роль в процессах, приводящих к поступлению глюкозы в КМЦ, играют белки-переносчи­ки глюкозы. Они необходимы, так как глюкоза является гидрофильной молекулой, а цитоплазматическая мемб­рана, как известно, гидрофобна [2]. Существует 5 белков-переносчиков глюкозы (GLUT), которые пронумерованы в порядке их обнаружения [2]. Каждый белок-переносчик состоит из двух форм: первая обеспечивает связывание глюкозы на внеклеточной стороне мембраны, а вто­рая — на внутриклеточной. Перенос глюкозы в КМЦ происходит с помощью GLUT-4 и GLUT-1 [2]. Скорость поглощения глюкозы КМЦ из внеклеточного пространс­тва ограничивается скоростью транспорта глюкозы через клеточную мембрану [5]. Поступление глюкозы из крови в цитоплазму КМЦ носит характер облегченной диффу­зии и регулируется инсулином. Под действием последне­го GLUT-4 перемещается из цитозоля в мембрану КМЦ и таким образом глюкоза транспортируется в клетку по градиенту концентрации [3, 4, 6]. GLUT-1 находится в сарколемме и обеспечивает постоянное равномерное поступление глюкозы в клетку [2].

Метаболизм глюкозы в КМЦ проходит поэтапно. Во время первого этапа глюкоза в цитоплазме клетки под­вергается гликолизу (фосфотриозный путь, или шунт Эмбдена—Мейерхофа) с образованием на выходе 2 моле­кул пировиноградной кислоты и 2 молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) [5]. Однако гликолиз состоит из двух фаз. В первой фазе глюкоза фосфорилируется и делится на 2 молекулы глицеральдегид-3-фосфата; на этот процесс затрачивается 2 молекулы АТФ. Во второй фазе глицеральдегид-3-фосфат подвергается зависимо­му от никотинамидадениндинуклеотида (НАД) окисле­нию, при котором на определенных этапах превращения глицерофосфата в пируват промежуточные вещества, образующиеся при этих реакциях, отдают свои макроэргические фосфатные группы аденозиндифосфорной кислоты (АДФ) для образования 4 молекул АТФ. Таким образом, чистый выход энергии в процессе гликолиза составляет 2 молекулы АТФ. Для этого процесса не требу­ется присутствие кислорода. В дальнейшем, если в клетке недостаточно кислорода, то пировиноградная кислота, образовавшаяся на предыдущем этапе, превращается в лактат, а в том случае, если кислородного голодания нет, то пируват поступает в митохондрии, где и происходит второй этап метаболизма глюкозы. Во время этого этапа уват, благодаря специальному переносчику, по механизму симпорта проникает в митохондрии. Внутри митохон­дрии происходит окислительное декарбоксилирование пирувата с образованием углекислого газа и одновремен­ным дегидрированием. Образовавшийся ацетилкоэнзим А в дальнейшем поступает в цикл Кребса (цикл лимонной кислоты, цикл трикарбоновых кислот). Образовавшиеся при дегидрировании атомы водорода используются для восстановления НАД, который затем поступает в дыха­тельную цепь. В цикле Кребса в результате последова­тельных реакций гидролиза, дегидрирования, окисли­тельного декарбоксилирования образуются 4 пары ато­мов водорода, 4 молекулы углекислого газа, 2 молекулы АТФ [5]. Образовавшийся при этом водород используется для восстановления никотинамидадениндинуклеотида (НАДН). Последний также попадает в дыхательную цепь митохондрий. Восстановленный НАДН, образованный в результате реакций дегидрирования при гликолизе и в цикле лимонных кислот, поступает в дыхательную цепь митохондрий, где опять окисляется до простого НАД, а отделившийся от него водород передается через ряд специальных переносчиков к концу дыхательной цепи. Переход водорода по дыхательной цепи митохондрий состоит из окислительно-восстановительных реакций. В итоге этих реакций из каждой молекулы водорода обра­зуется по 2 протона и электрона, которые переносятся специальными компонентами дыхательной цепи на моле­кулярный кислород, в результате чего образуется вода. В дыхательной цепи согласно гипотезе П. Митчела проис­ходит перенос электронов, а освобождающаяся при этом энергия приводит к образованию мембранного потен­циала на внутренней мембране митохондрий. Данная энергия перемещения протонов через существующий на митохондриальной мембране фермент АТФ-синтетазу и используется в конечном итоге для синтеза аденозинтрифосфата (окислительное фосфорилирование) [5]. В конечном итоге всех превращений глюкозы из пирувата синтезируется 38 молекул АТФ [4], которые и обеспечи­вают все энергетические потребности КМЦ.

Метаболизм свободных жирных кислот в КМЦ. Известно, что жирные кислоты являются основным источ­ником энергии в здоровом сердце человека (около 60%), данный факт был впервые установлен в работах R.J.Bing. А в 1961 г. J.C. Shipp и соавт. обнаружили, что свободные жирные кислоты (СЖК) ингибируют окисление глюкозы в миокарде [3, 4].

СЖК поступают в плазму крови в результате липолиза триацилглицеридов и под влиянием различных стимулов, таких как норадреналин, адренокортикотропный гормон и др. Инсулин, напротив, снижает концентрацию СЖК в плазме крови [4, 5, 7].

В цитоплазму КМЦ жирные кислоты поступают без затрат энергии, по градиенту концентрации. В цито­плазме жирные кислоты под влиянием ацилтиокиназы превращаются в ацилкоэнзим А, который поступает в матрикс митохондрий при помощи так называемого карнитинового челнока. В матриксе митохондрий про­исходит перенос ацильных групп с ацилкарнитина на коэнзим А. В результате образовавшийся ацилкоэнзим А подвергается в дальнейшем β-окислению.

При β-окислении жирных кислот 2 атома углерода отщепляются от карбоксильного конца молекулы ацилкоэнзима А. Образующиеся двухуглеродные фрагменты представляют собой ацетилкоэнзим А. Итогом всех реак­ций, происходящих при β-окислении, является неод­нократное расщепление исходного ацилкоэнзима А с образованием ацетилкоэнзима А. Последний поступает в цикл Кребса [4, 5, 7].

Окисление различных субстратов в условиях нормоксии

В обычных условиях в здоровом сердце основным энер­гетическим субстратом КМЦ служат жирные кислоты, обеспечивающие до 60% синтеза макроэргических соеди­нений, а окисление глюкозы и лактата обеспечивает 30% энергетических потребностей КМЦ. Использование в качестве энергетических субстратов аминокислот и кето­новых тел в норме ограничено достаточно низкой кон­центрацией этих соединений в крови, поэтому их вклад в энергообеспечение сердца весьма скромен — менее 10%. Различные экзогенные факторы могут изменять вид энергетического субстрата, который используется КМЦ в тот или иной промежуток времени [3, 4, 7]. Так, при повышенном поступлении глюкозы с пищей будет усиливаться секреция инсулина и, как следствие этого, увеличение входа глюкозы в КМЦ и соответственно обра­зование и последующее окисление пирувата. Кроме того, инсулин подавляет поступление жирных кислот в кровь, снижая, таким образом, их концентрацию и, следователь­но, поступление в КМЦ, тем самым приводя к уменьше­нию бета-окисления и увеличению образования ацетилкоэнзима А из пировиноградной кислоты. Происходит конкуренция за кислород между ацетилкоэнзимом А, образовавшимся из пировиноградной кислоты, и ацетилкоэнзимом А, образовавшимся при окислении жирных кислот. В результате начинает преобладать окисление глюкозы, обеспечивающее до 2/3аденозинтрифосфата [5].

При избыточном употреблении богатой жирами пищи происходит увеличение концентрации жирных кислот в крови, увеличивается их доступность для КМЦ, образует­ся большое количество ацилкоэнзима А, вследствие чего возрастает интенсивность бета-окисления. Активность пируватдегидрогеназы уменьшается, что приводит к тор­можению окисления глюкозы и усилению использования в качестве энергетического субстрата жирных кислот. Образующийся в цикле Кребса цитрат ингибирует фос- фофруктокиназу, являющуюся ключевым ферментом гликолиза, приводя к еще большему снижению метабо­лизма глюкозы и лактата [4, 5].

В обычных условиях окисление жирных кислот не может полностью подавить окисление глюкозы, так как в цитоплазме КМЦ из ацетилкоэнзима А образуется малонилкоэнзим А, который и ингибирует карнитинпальмитоилтрансферазу-1, предотвращая попадание жирных кислот в матрикс митохондрий и последующее полное прекращение окисления пирувата [4].

Для поддержания жизнедеятельности КМЦ необходи­мо его постоянное обеспечение энергетическими ресур­сами. Наиболее эффективным путем энергообеспечения КМЦ является окисление тех или иных субстратов, в зависимости от условий функционирования сердечной мышцы [3, 7].

Окисление различных энергетических субстратов в условиях ишемии

В условиях умеренной ишемии миокарда происходит активация анаэробного гликолиза и, как следствие этого, повышенный захват КМЦ глюкозы из крови и ее образо­вание при расщеплении гликогена [8].

В результате из пирувата синтезируются молочная кис­лота и 2 молекулы АТФ. Таким образом, в условиях недо­статка кислорода усиление анаэробно-гликолитического пути продукции АТФ позволяет хотя бы частично и на некоторое время компенсировать дефицит макроэргических фосфатов, но данный механизм приводит в даль­нейшем к неблагоприятным последствиям для КМЦ. Синтезируемый при этом в избытке лактат не только выделяется из клетки, что служит надежным признаком ишемии миокарда, но и накапливается в цитозоле, что наряду с гидролизом аденозинтрифосфата приводит к закислению внутриклеточной среды, перегрузке клет­ки натрием, кальцием и нарушает способность КМЦ к расслаблению и сокращению [7, 9]. Использование оста­точных количеств макроэргических фосфатов для подде­ржания трансмембранных ионных градиентов приводит к еще большему нарушению сократительной функции КМЦ [3, 4, 7, 10]. Кроме того, избыток ионов кальция в цитозоле клетки активирует фосфолипазы, приводя к повреждению мембран КМЦ.

В условиях недостатка кислорода, несмотря на то что происходит и расщепление гликогена, и увеличение захвата глюкозы КМЦ, в конечном итоге происходит уменьшение окисления глюкозы. Это можно объяснить так: в условиях умеренно выраженной ишемии умень­шается захват СЖК КМЦ, однако в митохондриях все еще происходит достаточно интенсивное бета-окисление СЖК. Но для процессов окислительного фосфорилирования в данных условиях недостаточно кислорода и, таким образом, окисление СЖК постепенно замедляется. Уменьшается потребление НАДН и ацетилкоэнзима А, вследствие чего в митохондриях повышается их концен­трация. НАДН и ацетилкоэнзим А стимулируют также специфическую протеинкиназу, которая ингибирует пируватдегидрогеназу, в результате чего ограничивается скорость превращения пирувата в ацетилкоэнзим А [11].

Таким образом, при умеренно выраженной ишемии в КМЦ продолжает доминировать более кислородоемкий путь их энергообеспечения. В дальнейшем при усугубле­нии ишемии блокируется и бета-окисление жирных кис­лот, а затем и анаэробный гликолиз [12], все это приводит к исчерпыванию ресурсов для энергообразования.

При использовании СЖК в качестве энергетического субстрата эффективность энергообеспечения миокарда на 30% больше, чем при использовании глюкозы. Однако известно, что утилизация СЖК связана с более высоким потреблением кислорода, а это невыгодно для КМЦ в условиях ишемии. При использовании в качестве энерге­тического субстрата глюкозы количество образующейся АТФ на 1 моль поглощенного кислорода на 15% больше, чем при утилизации СЖК [4]. Таким образом, «кислород­ная стоимость» молекулы аденозинтрифосфата, получен­ной при утилизации глюкозы, меньше, чем при окисле­нии СЖК. Из этого можно сделать вывод, что увеличение утилизации СЖК для обеспечения функции миокарда ведет к повышенному «употреблению» кислорода. И в результате наиболее эффективным путем энергообразо­вания в условиях нормального снабжения миокарда кис­лородом является утилизация СЖК, а в условиях ишемии миокарда более предпочтительным являлось бы окис­ление глюкозы, так как этот путь позволяет расходовать кислород более экономно [3, 4, 10].

Следовательно, основной целью метаболической тера­пии представляется «переключение» метаболизма КМЦ с окисления жирных кислот на окисление глюкозы.

Применение метаболических препаратов

Препараты, существенно не влияющие на гемодинамические параметры, но способные «переключать» метабо­лизм миокарда с окисления жирных кислот на окисление глюкозы, получили название антиангинальных средств с метаболическим механизмом действия, или цитопротек­торов миокарда [13].

Общепринятой классификации цитопротекторов мио­карда не существует, так как данный класс препаратов весьма разнообразен и по химической структуре, и по механизмам действия. Наиболее приемлемой из всех возможных представляется классификация по механизму действия [13, 14].

1. Регуляторы поступления субстратов в КМЦ (глюкозо-калий-инсулиновая смесь).
2. Ингибиторы карнитинпальмитоилтрансферазы (пергексилин; этомоксир; оксфеницин; аминокарнитин).
3. Ингибиторы β-окисления жирных кислот (триметазидин; ранолазин).
4. Стимуляторы пируват-дегидрогеназы (дихлорацетат; левокарнитин).
5. Препараты с прочими механизмами действия (кокарбоксилаза; инозин; фосфокреатин; мельдоний, или милдронат).

Глюкозо-калий-инсулиновая смесь. Инсулин сам и вмес­те с глюкозой и калием улучшает метаболизм миокарда за счет повышения поступления глюкозы в КМЦ, активируя при этом гликолиз. В 2005 г. проведены крупнейшие ран­домизированные клинические исследования по изучению влияния глюкозо-калий-инсулиновой смеси на исходы при инфаркте миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST — CREATE-ECLA и OASIS-6. По объединенным данным этих исследований был сделан вывод о том, что введение глюкозо-калий-инсулиновой смеси у больных острым ИМ с подъемом сегмента ST не влияет на общую смертность, частоту остановки сердца и развитие кардиогенного шока [13, 15, 16].

Ингибиторы карнитинпальмитоилтрансферазы. Препа­раты данной группы ингибируют карнитинпальмитоилтрансферазу и частично блокируют поступление ацилкоэнзима А в митохондрии, что ведет к «переключению» метаболизма КМЦ с окисления жирных кислот на окис­ление глюкозы. Однако у цитопротекторов данной группы существует ряд таких побочных эффектов, как накопление жирных кислот и фосфолипидов в печени и КМЦ, что приводит к развитию стеатоза (фосфолипидоза) печени и возникновению жировой дистрофии и гипертрофии КМЦ. Из-за этого не были введены в клиническую практику пре­параты оксфеницин и этомоксир. Исследования по такому препарату, как пергексилин, показали также наличие у него гепато- и нейротоксичности, но позже было установлено, что побочные эффекты устраняются при поддержании его концентрации в сыворотке крови на определенном уров­не. В частности, P.L. Cole и соавт. в рандомизированном исследовании продемонстрировали отсутствие негативных последствий и значительное снижение частоты приступов стенокардии и повышение толерантности к физической нагрузке у больных со стенокардией [13, 17—20]. Позднее в других рандомизированных клинических исследованиях было показано, что пергексилин эффективен в составе комплексной антиангинальной терапии [13, 19]. Препарат зарегистрирован в некоторых странах Европы, Австралии. Его используют крайне редко, преимущественно в составе многокомпонентной антиангинальной терапии при реф­рактерной стенокардии.

Ингибиторы бета-окисления жирных кислот. Из извест­ных в настоящее время миокардиальных цитопротекторов — ингибиторов бета-окисления жирных кислот — наиболее изученным препаратом, антиангинальное и антиишемическое действие которого доказано, является триметазидин, воздействующий непосредственно на ишемизирован­ные КМЦ. К началу 2007 г. было выполнено 54 двойных слепых рандомизированных клинических исследования (TEMS, TACT, TRIMPOL, TRIMPOL-II, TRIMER и др.), в которых доказаны эффективность и хорошая переноси­мость препарата.

Проведенный итальянскими учеными M. Marzilli и W. Klein в 2003 г. мета-анализ, включающий рандо­мизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования с 1985 по 2001 г., показал, что триметазидин в качестве монотерапии или в комбинации с антиангинальными гемодинамическими лекарственны­ми средствами различных классов способствует умень­шению количества приступов стенокардии, потребности в приеме нитроглицерина, возрастанию толерантности к физической нагрузке, ее продолжительности и времени до появления ишемической реакции на электрокардио­грамме в виде депрессии сегмента ST [21].

Достоверное антиангинальное действие триметазидина доказано у категорий больных, страдающих стенокардией напряжения и имеющих высокий риск развития сердечно­сосудистых осложнений, — у лиц пожилого возраста [22], с сопутствующим сахарным диабетом [23], с ранее выпол­ненной реваскуляризацией левого желудочка [24].

В настоящее время триметазидин рекомендован как Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), так и Европейским обществом кар­диологов (ЕОК) в качестве препарата для метаболической терапии при стабильной стенокардии напряжения [25, 26].

Имеется ряд рандомизированных исследова­ний, посвященных применению триметазидина при хронической сердечной недостаточности (ХСН). В различных работах доказано достоверное улучшение клинико-функционального статуса больных в виде сниже­ния функционального класса ХСН при длительном приеме триметазидина [27, 28]. Кроме того, добавление триметазидина к стандартной терапии ХСН и его последующий прием в течение длительного времени достоверно улучша­ют показатели глобальной систолической функции левого желудочка (конечного систолического объема, индекса сократимости, фракции выброса) [29], а также показатели диастолического расслабления левого желудочка (скоро­сти раннего диастолического расслабления, времени изоволюмической релаксации, пиковой скорости потока в легочных венах) [30].

Показаниями к использованию триметазидина являют­ся:

1. стенокардия напряжения (в многокомпонентных схе­мах антиангинальной терапии);
2. ИМ и ранний постинфарктный период [13]. Однако ряд авторов считают, что благоприятное действие триметазидина у больных после острого ИМ требует более веских доказательств и проведения дополнительных крупных ран­домизированных исследований [31];
3. ХСН [13]. Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению ХСН указывают на безопасность его применения в составе базисной терапии ХСН [13].

В 2006 г. получено одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препа­ратов США (FDA) на применение еще одного препарата данной группы цитопротекторов — ранолазина (ранекса) для лечения стенокардии. Ранолазин, вероятно, ингибиру­ет бета-окисление жирных кислот, а также блокирует мед­ленно инактивируемые натриевые каналы. Исследования CARISA и MARISA показали, что ранолазин увеличивал риск нарушений ритма (torsades de pointes) и некоторых других осложнений. В результате третьего исследования, ERICA [32], доказано, что ранолазин снижал частоту при­ступов стенокардии, повышал толерантность к физичес­кой нагрузке, уменьшал потребность в нитроглицерине, но только при применении в сочетании с амлодипином. В результате исследования MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes) доказано, что препарат ранекса обладает антиангинальной активностью, снижа­ет риск рецидива ишемии и уменьшает потребность в дополнительных антиангинальных средствах [33]. Однако выявлено некоторое незначительное увеличение частоты синкопальных состояний в группе ранолазина и увеличе­ние интервала QT. В России препарат ранекса не зарегис­трирован.

Стимуляторы пируватдегидрогеназы. Левокарнитин уско­ряет выведение ацетилкоэнзима А из митохондрий, стиму­лирует активность пируватдегидрогеназы, ингибирует карнитинпальмитоил-трансферазу-1. Данный препарат недо­статочно изучен при ишемической болезни сердца и ХСН, но в некоторых небольших клинических исследованиях отмечено, что левокарнитин оказывает умеренное антиангинальное действие и может улучшать функциональный статус и выживаемость у больных с дилатационной кардиомиопатией. Данного препарата нет в современных реко­мендациях по лечению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в США, Европе, Российской Федерации [13].

Препараты с прочими механизмами действия. Милдронат активирует гликолиз и повышенное использование химически связанного кислорода, уменьшает поврежде­ние клеточных мембран поверхностно-активным ацилкарнитином и ацилкоэнзимом А. Препарат милдронат в рандомизированных клинических исследованиях не изу­чали, доказательная база по его применению в лечении ССЗ отсутствует. В рекомендациях по лечению стабиль­ной стенокардии, ИМ и ХСН милдронат не упоминает­ся [13]. Однако препарат зарегистрирован в Российской Федерации по показаниям, не связанным с лечением ССЗ.

Коэнзим Q (кудесан) является антиоксидантом, а также обладает кардиотрофическим действием, участвует в пере­носе электронов в дыхательной цепи митохондрий. При проведении небольших рандомизированных клиничес­ких исследований выявлено, что добавление препарата к стандартной терапии ИМ обеспечивало снижение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений в 2 раза и снижение кардиальной смертности через год после ИМ. Мета-анализ 13 небольших рандомизированных клини­ческих исследований показал, что в комплексном лечении больных с ХСН добавление данного препарата к основной терапии повышает толерантность к физической нагрузке и снижает число госпитализаций. Коэнзим Q₁₀ с 2012 г. также рекомендован при аритмиях и метаболическом синдроме у детей и подростков в качестве дополнительной терапии. Коэнзим Q₁₀выпускается как в виде пищевых добавок, так и в виде лекарственных средств. В России зарегист­рирован как лекарственное средство препарат кудесан. В Европейских и Американских рекомендациях по лече­нию ИМ, ХСН, стенокардии коэнзима Q₁₀ нет.

В отношении таких препаратов, как рибоксин, кокарбоксилаза, фосфокреатин, янтарная кислота, отсутствует убедительная доказательная база для их применения в терапии ССЗ. Ни в одних рекомендациях по лечению ССЗ данные препараты не упомянуты.

Заключение

Таким образом, в распоряжении клиницистов в насто­ящее время существует весьма ограниченное число пре­паратов с доказанным положительным влиянием на мета­болизм миокарда в условиях ишемии. Существующий подход с назначением различных средств гемодинамического действия не всегда может обеспечить оптимальный результат при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, поэтому разработка новых цитопротективных препаратов, влияющих на метаболизм кардиомиоцита, должна быть одним из приоритетных направлений сов­ременной медицины.