ВВЕДЕНИЕ
Гистамин – ключевой медиатор аллергических реакций 1-го типа. Он обладает широким спектром биологической активности, реализуемой через взаимодействие со специфическими рецепторами. В настоящее время идентифицировано 4 типа гистаминовых рецепторов – Н1, Н2, Н3, Н4, которые представлены в разных органах и тканях. При этом в развитии основных симптомов аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и др., гистамин выступает ключевым медиатором посредством стимуляции Н1-рецепторов. Также этот тип рецепторов присутствует в центральной нервной системе (ЦНС), где участвует в регуляции цикла сна и бодрствования [1–3].
H1-антигистаминные препараты применяются в лечении аллергических заболеваний с середины ХХ в. Согласно последним данным, механизм их действия заключается в связывании с неактивной конформацией Н1-рецептора, что стабилизирует эту форму и вызывает смещение в сторону неактивного состояния рецептора. Исходя из этого, вместо термина «антагонист» ряд авторов считает целесообразным использовать понятие «обратный агонист». Кроме того, Н1-антигистаминные средства действуют на внутриклеточный фактор транскрипции (NF-kB) и блокируют кальциевые каналы, уменьшая внутриклеточную концентрацию кальция; это приводит к подавлению презентации антигенов, экспрессии адгезивных молекул, хемотаксиса клеток, секреции провоспалительных цитокинов и торможению выделения медиаторов воспаления из тучных клеток [4–6].
Н1-антигистаминные средства делятся на препараты 1-го и 2-го поколения. Препараты 1-го поколения имеют ряд недостатков, связанных с их фармакокинетикой и фармакодинамикой. Практически все они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и за счет взаимодействия с центральными Н1-рецепторами гистамина оказывают дозозависимое седативное действие, вызывая нарушение концентрации внимания и когнитивных функций. Препараты данной группы неселективны и одновременно с воздействием на Н1-гистаминовые рецепторы могут блокировать М-холинорецепторы, α-адренорецепторы, серотониновые рецепторы, что проявляется такими побочными эффектами, как сухость во рту, тремор, тахикардия, задержка мочи, запоры, нарушения аккомодации, стимуляция аппетита и др. С практической точки зрения их недостатком можно считать также необходимость приема 2–3 р./сут. и достаточно быстрое, в течение 2–3 нед., развитие привыкания.
В 1980-е гг. были синтезированы первые Н1-антигистаминные препараты 2-го поколения, лишенные отрицательных свойств предшественников. В эту группу входит более 10 лекарственных средств, которые принято классифицировать на две подгруппы:
- •препараты, которые подвергаются пресистемному метаболизму в печени при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 с образованием фармакологически активных соединений (лоратадин, эбастин, рупатадин);
- •активные метаболиты – препараты, которые поступают в организм в виде фармакологически активного вещества (цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин) [6].
Согласно клиническим рекомендациям, именно неседативные антигистаминные препараты 2-го поколения являются в настоящее время препаратами выбора для лечения аллергических заболеваний, в том числе аллергического ринита и конъюнктивита [7]. По данным клинических исследований и реальной клинической практики, один из наиболее изученных среди препаратов данной группы – цетиризин, опыт клинического применения которого насчитывает более 30 лет. Ниже в статье обобщены имеющиеся данные по эффективности и безопасности этого лекарственного средства у пациентов с сезонным и круглогодичным ринитом и конъюнктивитом.
ФАРМАКОДИНАМИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА ЦЕТИРИЗИНА
Цетиризин является пиперазиновым производным и представляет собой смесь двух энантиомеров – левоцетиризина и декстроцетиризина [8]. Обладая высокой селективностью в отношении Н1-гистаминовых рецепторов, он практически не связывается с другими типами рецепторов (М-холинорецепторами, α-адренорецепторами, серотониновыми рецепторами и др.) [9]. Подавляя зависимое от активации NF-kB образование провоспалительных цитокинов и экспрессию молекул адгезии, цетиризин проявляет также противовоспалительное действие и влияет на позднюю фазу аллергической реакции [10]. При этом препарат не оказывает клинически значимого влияния на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы [11, 12].
В реализации фармакологической активности цетиризина важна его фармакокинетика. Так, быстрое и полное всасывание из желудочно-кишечного тракта обусловливает высокую биодоступность и быстрое начало действия этого лекарственного средства. В отличие от многих других антигистаминных препаратов 2-го поколения, цетиризин не подвергается пресистемному метаболизму ферментами системы цитохрома Р450, что определяет низкие риски межлекарственных взаимодействий при его применении [13–16].
Цетиризин имеет наименьший объем распределения среди всех известных антигистаминных средств, по данному параметру с ним сопоставим только левоцетиризин. Это свойство, наряду с высокой селективностью и аффинностью в отношении Н1-рецепторов, позволяет достичь максимально высокой степени занятости этих рецепторов, вследствие чего не только обеспечивается купирование клинически выраженной симптоматики, но и происходит подавление субклинических процессов, поддерживающих аллергическое воспаление и обусловливающих его хронизацию [17].
Период полувыведения цетиризина составляет около 10 ч, а продолжительность основного эффекта – 24 ч, что позволяет принимать препарат 1 р./сут. [16].
Все описанные выше фармакодинамические и фармакокинетические характеристики определяют высокую эффективность цетиризина при аллергических заболеваниях и его низкую токсичность. Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного ринита и конъюнктивита – одно из основных показаний к применению этого препарата [16].
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦЕТИРИЗИНА ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКОМ РИНИТЕ И КОНЪЮНКТИВИТЕ
К настоящему времени проведено большое число исследований эффективности и безопасности цетиризина как при сезонном (САР), вызванном пыльцой растений, так и круглогодичном (КАР) аллергическом рините и конъюнктивите. По своему дизайну это в большинстве случаев двойные слепые контролируемые исследования с использованием плацебо или активного препарата сравнения в качестве контроля у взрослых и детей с подтвержденным диагнозом сезонного или круглогодичного аллергического ринита и конъюнктивита средней тяжести или тяжелого течения. При этом исследования у пациентов с САР проводились в период цветения причинно-значимых растений, у больных с КАР – вне сезона цветения каких-либо растений при персистирующем течении заболевания.
Плацебо-контролируемые исследования эффективности цетиризина у пациентов с САР и КАР
В большом многоцентровом исследовании, включавшем 415 пациентов с выраженными симптомами САР (≥6 баллов), в течение недели изучался дозозависимый эффект цетиризина в дозировках 5, 10 или 20 мг 1 р./сут. в сравнении с плацебо. Было установлено, что при всех режимах дозирования цетиризин достоверно превосходил по эффективности плацебо: это проявлялось в дозозависимом уменьшении суммарного балла выраженности симптомов (5,6 при применении цетиризина в дозе 5 мг, 5,4 – в дозе 10 мг и 4,6 – в дозе 20 мг против 7,7 при использовании плацебо; p < 0,05) [18].
В двух сходных по дизайну исследованиях у взрослых пациентов с САР оценивалось влияние цетиризина в дозе 10 мг/сут. на качество жизни в соответствии с Опросником качества жизни пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом (RQLQ). Murray J.J. et al. в исследовании 862 пациентов с САР продемонстрировали, что прием цетиризина в указанной суточной дозе в течение 2 нед. вызывал значимое снижение среднего балла по RQLQ: оно составило 1,3 балла против 0,9 балла на фоне применения плацебо (p < 0,001). Эти изменения прямо коррелировали с уменьшением общего балла носовых симптомов (TSSC) (r = 0,73; p < 0,001). Статистически достоверное улучшение показателей было получено также по Опроснику для выявления нарушений трудоспособности и повседневной деятельности при аллергическом рините (WPAI-AS). Одновременно с уменьшением количества дней нетрудоспособности применение цетиризина 10 мг/сут. приводило к снижению балла нарушений трудоспособности и обучения по WPAI-AS на 13,5 и 19,4% соответственно против 5,9 и 4,9% при использовании плацебо (p < 0,001) [19].
Исследование, выполненное Noonan M.J. et al., с участием 400 пациентов с САР принесло аналогичные результаты: при приеме цетиризина 10 мг/ сут. в течение 2 нед. снижение среднего балла по TSSC составило 3,85, а по RQLQ – 1,42 против 2,56 (p соответственно [20].
В плацебо-контролируемом исследовании Mansmann H.C. et al. изучалась эффективность цетиризина в дозе 10 или 20 мг 1 р./сут. в течение 4 нед. у взрослых пациентов с КАР. В нем было выявлено значимое, на 43 и 42%, снижение выраженности симптомов КАР при режиме дозирования препарата 10 и 20 мг соответственно против 23% в группе, получавшей плацебо (p < 0,001). Уменьшение выраженности симптоматики >50% было достигнуто у 62% участников при приеме цетиризина в дозе 10 мг/сут. и у 49% при приеме 20 мг/сут.; на фоне применения плацебо аналогичная величина составила лишь 34%. Отметим, что статистически достоверные различия при этом были получены только для группы пациентов, получавших исследуемый препарат в дозе 10 мг/сут. [21].
Bousquet J. et al. приводят данные, согласно которым у взрослых пациентов при приеме цетиризина в дозе 10 мг 1 р./сут. в течение 6 нед. количество дней без симптомов или с легкими симптомами КАР возрастало на 42 против 2,6% при приеме плацебо (p = 0,0001). Кроме того, в основной группе отмечалось значимое улучшение качества жизни начиная с первой недели терапии [22].
Исследования эффективности цетиризина у пациентов с САР и КАР в сравнении с активным контролем
В сравнительном исследовании эффективности астемизола в дозе 10 мг/сут. и цетиризина 5 или 10 мг/сут. в течение 2 нед. во всех группах наблюдалось снижение выраженности симптомов САР, при этом достоверных различий между группами по данному показателю выявлено не было. В то же время в группах, получавших цетиризин, по сравнению с группой астемизола значимо большее количество пациентов выразило удовлетворенность результатами лечения (65 против 51%; p < 0,05) [23]. В свою очередь, в исследованиях Lockey R.F. et al. и Gehanno P. et al. была отмечена равная эффективность по показателю уменьшения выраженности симптомов САР при его оценке врачом и пациентом на фоне приема терфенадина в дозе 60 мг 2 р./сут., эбастина 10 мг 1 р./сут. или цетиризина 10 мг 1 р./сут. в течение 2 нед. [24, 25].
В работе Meltzer E.O. et al. у 279 подростков и взрослых с САР сопоставлялась эффективность применения лоратадина в дозе 10 мг/сут., цетиризина 10 мг/сут. или плацебо в течение 2 последовательных дней при экспозиции пыльцы причинно-значимых растений. Искомый параметр оценивался в соответствии с динамикой баллов по Шкалам основного комплекса симптомов (MSC) и общего комплекса симптомов (TSC). Было установлено, что цетиризин в сравнении с лоратадином приводил к достоверно большему снижению показателя по обеим шкалам: -4,1 против -2,3 балла через 24 ч от начала терапии (p < 0,01) и -7,5 против -6,2 балла к окончанию исследования (p < 0,05) по MSC; -6,3 против -3,8 балла через 24 ч (p < 0,01) и -11,9 против -10,1 балла к окончанию исследования (p < 0,05) по TSC. Также было отмечено более быстрое начало действия цетиризина в сравнении с лоратадином (p < 0,05). Добавим, что эффективность лоратадина в данном исследовании значимо не отличалась от плацебо [26].
Похожие данные о достоверно большей эффективности цетиризина в суточной дозе 10 мг получены и при его сравнении с фексофенадином в суточной дозе 180 мг при САР [27, 28]. В то же время в других работах значимых различий эффективности фексофенадина в дозах 120 или 180 мг/сут. и цетиризина 10 мг/сут. у больных с САР выявлено не было, при этом все варианты терапии достоверно превосходили по эффективности плацебо [29–31].
В ряде сравнительных исследований цетиризина с другими антигистаминными препаратами, такими как рупатадин, биластин, мизоластин, не было обнаружено значимых различий в эффективности между этими лекарственными средствами при САР, однако все исследуемые лекарственные средства в этих работах превосходили плацебо [32–34].
Значительный интерес представляют результаты сравнительного исследования цетиризина, кетотифена и оксатомида у детей с КАР. Все исследуемые препараты были эффективны, при этом прием цетиризина ассоциировался с более значимым снижением среднего значения по шкале TNSS (на 63,7% от исходного значения) по сравнению с кетотифеном (48,6%) и оксатамидом (48,1%; p < 0,05). Хотя применение всех исследуемых лекарственных средств в течение 12 нед. приводило к улучшению качества жизни при оценке по опроснику PRQLQ, достоверные изменения были получены только для цетиризина и оксатамида, а эозинофилия назального секрета достоверно уменьшалась только при использовании цетиризина [35].
В исследованиях подростков и взрослых с КАР эффективность цетиризина сравнивалась с эбастином, лоратадином, рупатадином, биластином или плацебо. Все исследуемые лекарственные средства были достоверно эффективнее плацебо у этой категории пациентов. В то же время цетиризин превосходил эбастин по таким показателям, как снижение среднего балла по шкале TNSS и процент пациентов, у которых полностью купированы симптомы КАР через 4 нед. лечения [36]. Эффективность цетиризина в дозе 10 мг/сут. и лоратадина в той же дозировке была сопоставима по влиянию на симптомы КАР и уменьшению эозинофилии назального секрета >20% у значимо большего числа пациентов относительно плацебо [37]. Также цетиризин 10 мг/сут. проявлял сопоставимую эффективность с рупатадином 10 мг/ сут. и превосходил плацебо при оценке показателя улучшения общего балла по опроснику качества жизни RQLQ через 4 и 12 нед. лечения [38].
При анализе доступной литературы очевидно, что большая часть исследований цетиризина проводилась в течение первых 10 лет его клинического применения. Из относительно недавних обращает на себя внимание работа Skoner D.P. et al. [39]. В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалось влияние цетиризина на выраженность симптомов и качество жизни пациентов с КАР. Через 4 нед. у участников, получавших цетиризин, наблюдалось улучшение качества жизни согласно опроснику RQLQ, достоверно превосходившее показатели в группе плацебо (p = 0,004). При этом достоверное уменьшение симптомов ринита отмечалось уже через неделю после начала приема препарата (p < 0,05) [39].
Значительный интерес представляет топическая лекарственная форма цетиризина – глазные капли 0,24%, эффективность и безопасность которых при аллергическом конъюнктивите подтверждены в ряде исследований [40, 41].
Исследования безопасности цетиризина
В последние годы выполнено несколько исследований, в которых изучался профиль безопасности цетиризина.
Du Q. и Zhou Y. провели метаанализ рандомизированных клинических исследований с целью оценки седативного действия цетиризина в суточной дозе 10 мг в сравнении с плацебо у пациентов от 6 лет и старше. В итоговый анализ вошли результаты 13 исследований, в которых не было выявлено статистически достоверных различий седативного действия цетиризина и плацебо [42]. Однако, учитывая, что в дорегистрационных клинических исследованиях цетиризин проявлял незначительное угнетающее действие на ЦНС, он может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами [16].
В систематическом обзоре Pasko P. et al. анализировались межлекарственные взаимодействия Н1-антигистаминных препаратов 2-го поколения и их взаимодействия с некоторыми продуктами питания, в частности с грейпфрутом, грейпфрутовым и другими фруктовыми соками, алкоголем [43]. В обзор вошли исследования таких препаратов, как цетиризин, биластин, дезлоратадин, эбастин, левоцетиризин, лоратадин, фексофенадин, рупатадин и мизоластин. Было показано, что фруктовые соки или алкоголь могут влиять на эффективность и безопасность Н1-антигистаминных препаратов 2-го поколения. И хотя для цетиризина эти влияния наименее значимы, необходимо соблюдать осторожность при его одновременном приеме с алкоголем или препаратами, угнетающими ЦНС [16, 43].
Согласно результатам международного исследования дизайна «случай–контроль», в котором были проанализированы семь баз данных европейских государств за 1997–2000 гг., применение цетиризина, в отличие от терфенадина или астемизола, не ассоциируется с риском желудочковой тахиаритмии [44].
Важной проблемой безопасности любого лекарственного средства является безопасность его использования у беременных. В ходе анализа сведений о применении цетиризина в период беременности из базы данных по безопасности пациентов UCB Pharma до 28 февраля 2015 г. были получены данные об исходах 228 из 522 беременностей, при которых применялся цетиризин. В большинстве случаев женщины принимали препарат в I триместре. В 83,7% беременность завершилась рождением здорового ребенка; также были зарегистрированы 4 самопроизвольных и 3 искусственных аборта, 1 случай мертворождения и 2 случая врожденных аномалий развития. Результаты этого исследования позволяют говорить об отсутствии негативного влияния цетиризина на течение и исход беременности. Вместе с тем необходимо принимать во внимание определенные ограничения имеющихся к настоящему времени данных. Учитывая этот факт, цетиризин в период беременности следует применять с осторожностью, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода [16, 45].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Н1-антигистаминные препараты 2-го поколения являются препаратами первой линии при лечении больных с САР и КАР. Цетиризин – один из наиболее изученных с точки зрения эффективности и безопасности препаратов этой группы. Эффективность его при САР и КАР проявляется в облегчении назальных и глазных симптомов и улучшении качества жизни. К важным свойствам цетиризина относятся быстрота наступления и достаточная продолжительность основного эффекта. Наличие у препарата антигистаминной, противоаллергической и противовоспалительной активности позволяет говорить о возможности его использования не только для купирования симптомов заболевания, но и для длительной терапии. Цетиризин безопасен при длительном применении у взрослых и детей, наиболее частые его побочные эффекты включают легкое седативное действие и сухость во рту, которые носят дозозависимый характер. Все изложенное дает основания рекомендовать цетиризин в качестве препарата выбора для лечения САР и КАР у взрослых и детей с 6 мес.
