Применение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99mТс-МИБИ в сочетании с фармакологической пробой с аденозинтрифосфатом натрия в диагностике ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца

В клинической практике при проведении радиоизотопных исследований сердца с целью верификации ишемии миокарда используется проба с физической нагрузкой. Однако при блокаде левой ножки пучка Гиса, искусственном водителе ритма сердца, синдроме Вольфа—Паркинсона—Уайта, ранней реполяризации желудочков, а также в случае неспособности пациента достичь требуемого уровня физической нагрузки в связи с детренированностью, заболеваниями нижних конеч­ностей проведение пробы с физической нагрузкой не представляется возможным.

По данным С. Orlandi, у 30—50% пациентов при про­ведении сцинтиграфии миокарда в сочетании с нагру­зочными тестами невозможно получить информативные результаты исследований [1]. В случаях недостаточной информативности пробы с физической нагрузкой или при отрицательных результатах у больных с клиничес­кой картиной ишемической болезни сердца (ИБС) аль­тернативным методом при проведении радионуклидных исследований перфузии миокарда является фармаколо­гический нагрузочный тест.

Согласно рекомендациям ACC/AHA/ASNC 2003 г. [2], проведение нагрузочной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) миокарда в соче­тании с фармакологическими пробами в целях вери­фикации ИБС показано пациентам с блокадой левой ножки пучка Гиса или искусственным водителем ритма сердца (класс I, уровень доказанности В), а также паци­ентам, не способным переносить физическую нагрузку, для определения выраженности, распространенности и локализации ишемии миокарда, оценки функцио­нальной значимости пограничных стенозов коронарных артерий — КА (класс I, уровень доказанности В) или при изменении клинических симптомов для переоценки риска сердечно-сосудистых событий (класс I, уровень доказанности С).

В качестве препаратов для фармакологических проб традиционно используются добутамин, оказывающий инотропно-хронотропное действие, а также аденозин и дипиридамол, вызывающие мощный вазодилатирующий эффект. Вазодилататоры на основании их взаимодейс­твия с пуриновыми рецепторами делятся на неселектив­ные (дипиридамол, аденозин, АТФ) и селективные аго­нисты (регаденозон, биноденозон, ападенозон) (рис. 1).

Рисунок. Подтипы аденозиновых рецепторов и механизм действия (модифицировано из Gemignani and Abbott [3, 4]).

В США почти 50% всех радионуклидных исследова­ний, проводимых ежегодно у пациентов с предполагае­мым диагнозом ИБС, выполняется в сочетании с фар­макологическими нагрузочными тестами. При этом для фармакологических проб наиболее широко используется регаденозон (68% исследований), аденозин применяется только в 15%, дипиридамол — в 13% и добутамин — в 4% исследований [3, 4].

Селективный агонист А2А-аденозиновых рецепторов регаденозон, утвержденный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препара­тов США (FDA) в качестве нагрузочного фактора в 2008 г., до настоящего времени не зарегистрирован в России.

В последние годы на российском фармацевтическом рынке аденозин также отсутствует. До недавнего вре­мени основным препаратом, применяемым в клини­ческой практике для проведения фармакологических проб, оставался дипиридамол. Однако использование дипиридамола — конкурентного ингибитора аденозиндезаминазы, связано с определенными ограничениями. Продолжительность и выраженность его вазодилатирующего эффекта, опосредованного повышением уровня эндогенного аденозина, может значительно варьировать у различных пациентов, в связи с чем необходимо введение препарата в больших дозах или в сочетании с атропином, что может быть причиной выраженных нежелательных эффектов, обусловливающих необходимость применения антидота аминофиллина.

Таким образом, в настоящее время выбор препаратов для проведения фармакологических проб в целях верифи­кации ишемии миокарда в нашей стране представляется ограниченным.

Ряд зарубежных авторов [5—9] предложили использо­вать в качестве фармакологического средства при про­ведении радионуклидных исследований перфузии миокарда аденозинтрифосфат натрия (АТФ), применяемый в кардиологической практике для купирования парок­сизмальных суправентрикулярных тахикардий. АТФ натрия является неселективным агонистом аденозиновых рецепторов, индуцирующим выраженную дилатацию как коронарных микрососудов [10], так и эпикардиальных КА [11].

В патогенезе развивающихся под действием АТФ ише­мических изменений играет роль синдром «обкрадыва­ния», возникающий за счет меньшего прироста объем­ного кровотока в пораженных артериях, что приводит к выраженной неоднородности кровоснабжения, создает возможность контрастного распределения радиофармацевтического препарата при его введении в сосудистое русло. Использование АТФ в фармакологических про­бах нашло широкое применение в диагностике ИБС [5, 12, 13] и оценке прогноза сердечно-сосудистых ослож­нений [14, 15].

Протокол выполнения фармакологической пробы с АТФ описан в работе M. Miyagawa и соавт. [5]. Исследование выполняется натощак, в положении боль­ного лежа. За 48 ч следует отменить антиангинальные препараты, эуфиллин, дипиридамол, а за 24 ч исключа­ется употребление чая, кофе, препаратов, содержащих кофеин.

Сосудорасширяющий эффект АТФ быстро проявляется и быстро исчезает за счет ультракороткого периода полувыведения (t1/2 менее 20 с), поэтому для достижения макси­мальной коронарной вазодилатации 1% раствор АТФ вво­дится в течение 5 мин через периферический венозный катетер с помощью шприцевого инфузионного дозато­ра с постоянной скоростью 0,16 мг/кг/мин. В работе Y. Yonezawa и соавт. [16] показано, что внутривенное вве­дение АТФ со скоростью более 0,15 мг/кг/мин вызывает максимальную коронарную вазодилатацию подобно аденозину. При этом K. Kinoshita и соавт. [17] отмечают, что значимых различий по сосудорасширяющему эффекту при различных скоростях инфузии 0,16 и 0,18 мг/кг/мин не обнаружено.

Через 3 мин от начала инфузии АТФ, не прерывая ее, внутривенно болюсно вводят радиофармакологический препарат ^99mТс-МИБИ, ²⁰¹Tl или ^99mТс-тетрофосмин, катетер промывают 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Инфузию АТФ проводят при мониторировании электрокардиограммы в 12 отведениях. Гемодинамические параметры (артериальное давление — АД, частота сердечных сокращений — ЧСС) регистриру­ют исходно, на каждой минуте инфузии и в течение 3 мин после ее окончания. Регистрация изображений миокарда при помощи ОФЭКТ осуществляется через 1 ч после вве­дения ^99mТс-МИБИ и через 10 мин после введения ²⁰¹Tl.

АТФ противопоказан к применению при остром инфаркте миокарда, заболеваниях легких (хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астме), при выраженной артериальной гипертонии (АД выше 200/100 мм рт.ст.), гипотонии (АД менее 90/60 мм рт.ст.), застойной сердечной недостаточности III—IV функцио­нального класса по классификации NYHA, атриовентри­кулярных (АВ) блокадах II—III степени, при повышенной чувствительности к АТФ.

АТФ хорошо переносится, однако во время инфузии по данным различных авторов [5, 18] в 56—59% слу­чаев могут отмечаться следующие побочные эффекты: боль в грудной клетке, депрессия сегмента ST, одышка, головная боль, приливы жара, дискомфорт в эпигастрии, тошнота, ощущение «комка» в горле, преходящие АВ-блокады I—II степени. Все побочные эффекты крат­ковременны и, как правило, купируются самостоятельно после прекращения инфузии. Следует отметить, что при использовании аденозина частота развития побочных эффектов достигает 81% [19].

В случае развития выраженных нежелательных эффек­тов при проведении инфузии АТФ возможно применение конкурентного антагониста аденозиновых рецепторов — аминофиллина (эуфиллина) внутривенно струйно мед­ленно в дозе 4 мг/кг.

Главной причиной развития побочных эффектов при внутривенном введении АТФ и аденозина является их способность как неселективных агонистов пуриновых рецепторов одновременно воздействовать на собствен­ные рецепторы нескольких подклассов, широко распро­страненные среди клеток с различной физиологической ролью.

Согласно первой классификации пуриновых рецеп­торов, предложенной G. Burnstock [20], выделяют Р1-пуринорецепторы, основным эндогенным лигандом которых является аденозин, и Р2-пуринорецепторы, одним из лигандов которых является АТФ. В последую­щем эту классификацию расширили и дополнили, разде­лив каждый из типов пуриновых рецепторов на подтипы [21, 22].

Аденозиновые рецепторы (Р1) подразделяются на 4 подтипа: А1, А2А, А2В и А3. Это разделение основы­вается на их молекулярной структуре, распространении в тканях и фармакологическом профиле рецепторов [23— 25]. Все идентифицированные до сих пор Р1-рецепторы являются опосредуемыми белком G.

Локализация и основные эффекты аденозиновых рецепторов представлены в таблице.

Рецепторы АТФ обозначаются как Р2-рецепторы. Они делятся на 2 семейства: Р2Х и Р2У-пуриноцепторы [26, 27]. Эта классификация основана на различном типе ответа, порядке активности агонистов, разной степени десенситизации, вызываемой АТФ и ее структурными аналогами. По механизму действия рецепторы семейства Р2Х являются ионными каналами, регулирующими вход ионов Na⁺, K⁺ и Са²⁺, а Р2У — типичными зависимыми от белка G рецепторами.

Хотя основные эффекты экзогенного АТФ опосредова­ны взаимодействием продукта его деградации аденозина с Р₁-рецепторами [20], согласно последним работам [28], также высока вероятность стимуляции аденозинтрифосфатом собственных рецепторов Р2Х и P2Y.

Основные гемодинамические эффекты инфузии АТФ проявляются в ускорении ЧСС и снижении уровня АД. В основе положительного хронотропного эффекта АТФ лежит стимуляция Р2Х-рецепторов с активацией неспецифических катионных токов, деполяризующих клеточную мембрану, вызывая автоматию в клетках синусно-предсердного узла. При этом развитие брадикардии возможно за счет влияния продукта дегра­дации на тормозные А1-рецепторы, располагающиеся на мембране клеток синусного узла и АВ-соединения, стимуляция которых снижает скорость деполяризации мембраны пейсмекерных клеток и приводит к замедле­нию ритма сердца.

Безопасность использования АТФ продемонстриро­вана в клинической практике при купировании парок­сизмальных наджелудочковых тахиаритмий. Однако при непреднамеренном увеличении скорости инфузии АТФ, при наличии таких нераспознанных состояний, как син­дром слабости синусного узла, преходящие блокады про­водящей системы сердца, возникает риск развития сино­атриальной и АВ-блокад, кратковременной остановки синусного узла с появлением эктопического водителя ритма. АТФ даже в больших дозах не влияет на проводи­мость по пучку Гиса.

Согласно зарубежным исследованиям [5—9] имеется многолетний опыт безопасного и успешного применения АТФ в качестве диагностического средства при проведе­нии фармакологических проб в сочетании с радионуклид­ными исследованиями перфузии миокарда.

Одной из основополагающих работ, в которой изуча­лись безопасность и информативность фармакологичес­кой пробы с АТФ в сочетании с ОФЭКТ в верификации ишемии миокарда, было исследование японских ученых M. Miyagawa и соавт. [5], в котором приняли участие 253 пациента с ИБС. Инфузия АТФ проводилась по изло­женному выше протоколу. В 56% проб во время инфузии АТФ наблюдались следующие побочные эффекты: боли в грудной клетке (38%), депрессия сегмента ST (16%), одышка (8%), головная боль (7%), приливы жара (6%), дискомфорт в эпигастрии (4%), чувство диском­форта в горле (4%), преходящая AВ-блокада I—II степени (2%). Среди негативных реакций 80% были легкой сте­пени тяжести, в 7% наблюдались выраженные побочные эффекты. Однако случаев, потребовавших досрочного прекращения внутривенного введения АТФ или приме­нения антидота аминофиллина, в исследовании не отме­чалось. Гемодинамические эффекты, вызванные внутри­венным введением АТФ, отмечались в виде ускорения ЧСС в среднем на 20% от исходной и снижения уровней систолического и диастолического АД в среднем на 10%. Нормализация гемодинамических показателей происхо­дила в течение 3 мин после окончания инфузии. Однако в 6% исследований отмечалось парадоксальное повышение уровня АД, а в 3% — развитие брадикардии.

Чувствительность и специфичность данного метода при количественном анализе составила 91 и 86% соответс­твенно, прогностическая ценность 89%. Следует отме­тить, что чувствительность сцинтиграфических иссле­дований возрастала по мере увеличения у обследуемых пациентов числа стенозированных КА (при однососудис­том поражении — 90%, при двухсосудистом — 92% и при трехсосудистом — 100%).

Близкие к этим данным материалы приводят S. Kumano и соавт. [29] (на основании 100 исследований ОФЭКТ миокарда с Tc-MIBI в сочетании с пробами с АТФ): чувс­твительность и специфичность метода на уровне 97 и 71% соответственно, а при наличии стенозов КА более 75% — 92 и 89% соответственно.

Подтверждением высокой информативности фарма­кологической пробы с АТФ в сочетании с ОФЭКТ для верификации ишемии миокарда также служат резуль­таты исследований, полученные H. Qing и T. Ohba и соавт., согласно которым диагностическая ценность дан­ной пробы идентична пробе с дозированной физической нагрузкой у пациентов с однососудистым поражением коронарного русла. Следует отметить, что у больных с многососудистым поражением применение АТФ позво­лило выявить более выраженную и распространенную ишемию миокарда. Чувствительность и специфичность метода, согласно их данным, составляет 97 и 82% соот­ветственно, прогностическая точность 92% [18, 30].

Эти данные дополняются результатами сравнительных исследований, в которых показано, что по диагностичес­кой значимости и влиянию на гемодинамические пока­затели фармакологическая проба с АТФ и с аденозином сопоставимы, причем использование АТФ в качестве вазодилататора отличается лучшей переносимостью и развитием меньшего количества побочных эффектов [6].

АТФ по сравнению с дипиридамолом также проде­монстрировал эффективность и высокую диагностичес­кую точность в выявлении ишемии миокарда (87,1% против 78,6%) при сходных показателях чувствительности (87% против 82,9%). Однако на фоне инфузии АТФ со скоростью 0,16 мг/кг/мин отмечались более высокие показатели резерва коронарного кровотока, измеренного инвазивно у лиц с интактными КА, чем на фоне инфузии дипиридамола со скоростью 0,56 мг/кг. По-мнению авто­ров, это потенциально может повышать диагностическую ценность пробы с АТФ [12].

Представленные результаты подтверждаются и в иссле­довании M. Mamede и соавт. [31] с использованием метода позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для расчета показателей удельного миокардиального крово­тока в покое и на фоне инфузии АТФ и дипиридамола с указанными ранее скоростями введения, с последую­щим вычислением резерва миокардиального кровотока у больных с диагностированной ИБС. Оказалось, что АТФ вызывает больший прирост миокардиального кровотока в неишемизированных сегментах, чем дипиридамол, и более выраженное перераспределение кровотока между ишемизированным и неишемизированным миокардом.

При выраженном вазодилатирующем действии АТФ на коронарный кровоток R. Hussain с соавт. [32] не отмети­ли существенного влияния инфузии АТФ на показатели церебральной гемодинамики, рассчитанные с помощью ПЭТ. По-мнению авторов, это может быть связано с активным включением ауторегуляторных механизмов системы микроциркуляции головного мозга.

Согласно зарубежному опыту, сцинтиграфия миокар­да с использованием фармакологической пробы с АТФ является доступным неинвазивным методом, позволяю­щим не только выявлять нарушения перфузии миокарда, но и оценивать резерв миокадиальной перфузии, опре­деляемый как соотношение перфузии миокарда на пике вазодилатации к значению, полученному в состоянии покоя. Так, в исследовании A. Rodrigo и соавт. выявлено нарушение вазодилататорного ответа на внутривенное введение АТФ у пациентов с факторами риска разви­тия сердечно-сосудистых осложнений по сравнению со здоровыми лицами, а также у больных ИБС. При этом общий и региональный резерв миокардиальной перфузии у пациентов с факторами риска развития сердечно-сосу­дистых осложнений был выше, чем у больных ИБС, что соответствует более существенному поражению КА при ИБС [33].

Большой интерес представляют данные сравнительного исследования возможностей ОФЭКТ и ПЭТ в количес­твенной оценке миокардиального кровотока и резерва миокардиального кровотока, проведенного в Японии [34]. В работе продемонстрированы тесные линейные корреляции этих показателей, тем не менее резерв мио­кардиального кровотока, рассчитанный по данным ОФЭКТ, оказался недооцененным.

В свете изложенного весьма обнадеживающей пред­ставляется возможность оценки резерва миокардиальной перфузии с применением АТФ в сочетании с ОФЭКТ миокарда у пациентов с диффузным коронарным атерос­клерозом, а также у больных с дисфункцией микрососудистой сети.

Согласно ряду работ [35, 36], фармакологический тест с АТФ может успешно использоваться и в сочетании с мультиспиральной компьютерной томографией (МСКТ) миокарда, позволяющей наряду с выявлением коронар­ного атеросклероза оценивать региональный миокарди­альный кровоток.

Диагностические возможности данной фармаколо­гической пробы не ограничиваются рамками верифи­кации ИБС. Использование АТФ позволяет добиться 100% чувствительности и специфичности метода в диагностике локализации дополнительных путей про­ведения [37].

Несмотря на все очевидные преимущества недорого­го отечественного фармакологического препарата АТФ, следует учитывать, что в 10% исследований ОФЭКТ миокарда, выполненных с его использованием, сохра­няется возможность получения ложноположительных результатов. Причиной преходящих дефектов перфузии был подтвержденный коронарный вазоспазм у больных с загрудинными болями и интактными КА [38].

На основании обзора зарубежной литературы фармако­логическая проба с АТФ в сочетании с ОФЭКТ миокар­да представляется высокоэффективной и безопасной в выявлении ишемии миокарда, позволяющей преодолеть ограничения к проведению традиционных нагрузочных проб, а также является сопоставимой по диагностической значимости с другими фармакологическими и нагру­зочными пробами при меньшей вероятности развития побочных эффектов по сравнению с аденозином и дипи- ридамолом. Перспективным представляется внедрение фармакологического теста с АТФ в сочетании с ОФЭКТ, ПЭТ, МСКТ у больных ИБС.