Опубликовано решение совета экспертов Американской коллегии кардиологов (АКК), принятое 1 апреля 2016 г., о роли нестатиновой терапии в снижении холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и уменьшении риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1], получившее широкий резонанс среди специалистов и медицинской общественности. В чем основная суть этого решения и почему оно было принято именно сейчас?
Хорошо известны сравнительно недавние рекомендации АКК и Американской ассоциации сердца (ААС) от 2013 г. по снижению содержания ХС в крови с целью уменьшения риска развития атеросклеротических ССО у взрослых [2] и сопутствующие им рекомендации по уменьшению риска азвития ССО у пациентов в отсутствие симптомов [3]. И те, и другие рекомендации основаны на результатах многочисленных рандомизированных клинических исследований (РКИ), главным образом, с использованием статинов. В табл. 1 приводятся варианты терапии дислипидемий разной интенсивности с целью уменьшения риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) согласно рекомендациям АКК и ААС от 2013 г.
В результате анализа огромного материала, полученного в РКИ, были гипотетически идентифицированы 4 группы пациентов, у которых польза от применения статинов с высокой степенью доказательности превышает риск развития побочных эффектов. Первая группа — лица старше 21 года с клиническими проявлениями АССЗ; вторая — лица того же возраста с уровнем ХС ЛНП выше 190 мг/дл (5 ммоль/л), не связанным с вторичным заболеванием; третья — пациенты 40—75 лет без признаков АССЗ, но с сахарным диабетом (СД) и уровнем ХС ЛНП от 70 до 189 мг/дл (1,8—4,9 ммоль/л); четвертая — лица 40—75 лет без АССЗ и СД, но с высоким риском развития ССО (≥7,5%), определяемым по специальным шкалам [3]. Главная концепция этих рекомендаций — вероятность предотвращения большого АССЗ либо смерти при использовании лекарственной терапии в каждой из перечисленных групп должна быть выше возможности развития нежелательных побочных эффектов. Такой результат был доказан до сих пор только при использовании статинов. Применение других гиполипидемических лекарственных средств к 2013 г. показало лишь очень небольшое снижение риска развития ССО и в целом не увеличивало положительный эффект статинов при комбинированной терапии. Тем не менее в последние 3 года существенно изменились наши представления и подходы к этой проблеме. Именно устранению пробела в рекомендациях 2013 г. с учетом результатов последних клинических исследований посвящено данное решение АКК.
Использование гиполипидемических лекарственных средств нестатинового ряда для получения дополнительного эффекта по снижению риска развития ССО имеет свою историю. Так, еще в рекомендациях АКК/ААС от 2013 г. были упомянуты не закончившиеся к тому времени РКИ, такие как HPS2-THRIVE (воздействие на ХС ЛВП с помощью ниацина/ларопипранта для снижения частоты развития АССЗ) [4], IMPROVE-IT (исследование исходов заболевания на фоне терапии симвастатином в комбинации с эзетимибом) [5]. Результаты первого из упомянутых РКИ разочаровали исследователей. Добавление ниацина/ларопипранта к симвастатину, несмотря на дополнительное снижение уровня ХС ЛНП, не только не показало уменьшения риска развития ССО по сравнению с чистым симвастатином, но и значительно увеличило число нежелательных побочных эффектов. Исследование IMPROVE-IT, длившееся 7 лет, наоборот, продемонстрировало хотя и небольшое, но достоверное уменьшение частоты развития всех ССО на фоне применения комбинации симвастатина и эзетрола по сравнению с монотерапией, при этом частота нежелательных побочных эффектов осталась неизменной.
В качестве альтернативной или дополнительной терапии дислипидемий и атеросклероза ранее рассматривалось назначение фибратов. Эта группа препаратов, особенно — фенофибрат, показала наибольшую эффективность у больных СД 2-го типа и с метаболическим синдромом, у которых дислипидемия характеризуется высоким уровнем триглицеридов, низкой концентрацией ХС высокой плотности (ЛВП), наличием мелких плотных частиц ЛНП. Применение фенофибрата вызывало положительные сдвиги именно в этих липидных фракциях. Однако главный интерес исследователей и практикующих врачей все же связан с возможностью уменьшения риска развития АССЗ. Ключевыми в изучении этого вопроса явились два РКИ с фенофибратом у больных СД 2-го типа — FIELD [6] и ACCORD [7]. В исследовании FIELD после 5 лет приема фенофибрата пациенты продемонстрировали незначительное (11%) уменьшение частоты конечных точек (смерть от ишемической болезни сердца — ИБС, или нефатальный инфаркт миокарда) — на 5,2% в группе фенофибрата и на 5,9% в группе плацебо (р=0,16). Тем не менее фенофибрат дал существенный положительный эффект в группе пациентов, не имевших первоначально признаков ИБС. В этой подгруппе снижение частоты первичных конечных точек составило 25%, а всех конечных точек — 19%. Кроме того, фенофибрат существенно уменьшил частоту развития микрососудистых осложнений — снизилась потребность в лазерной коррекции ангиопатии сетчатки, частота развития альбуминурии.
Задачей исследования ACCORD была оценка эффективности комбинированной терапии симвастатином и фенофибратом. В липидной части этого проекта приняли участие 5518 человек с СД 2-го типа, принимавшие симвастатин 20—40 мг/сут и рандомизированные на группы фенофибрата или плацебо. Согласно основным результатам исследования, ежегодная частота развития ССО в группе комбинированной терапии составила 2,2%; в группе симвастатина — 2,4% (снижение риска на 8% недостоверное). Таким образом, было установлено, что добавление фенофибрата к терапии симвастатином у больных СД 2-го типа не снижает существенно риск развития ССО. Эта группа препаратов не рассматривается сейчас как серьезная альтернатива статинам, хотя в последнем решении АКК о применении нестатиновой терапии все же дается ссылка на рекомендации по использованию фибратов и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных с тяжелой гипертриглицеридемией [18]. С нашей точки зрения, применение фибратов все же может быть рассмотрено в определенных клинических ситуациях. Так, в Российских рекомендациях по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза [8] указывается на то, что фибраты наиболее эффективно снижают уровень триглицеридов (ТГ) — класс доказательности I B, а также могут быть использованы для профилактики микро- и макрососудистых осложнений у больных СД 2-го типа, с метаболическим синдромом с высоким уровнем ТГ и низкой концентрацией ХС ЛВП — класс доказательности IIa C.
Совсем недавно были зарегистрированы моноклональные антитела к пропротеин конвертазе субтилизин кексин типа 9 (PCSK9) — алирокумаб и эволокумаб, ингибирующие связывание этого фермента с ЛНП рецепторами, что приводит к увеличению их количества на поверхности клетки и дополнительному клиренсу ХС из плазмы. Оба препарата показаны для лечения семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии (СГХС) либо пациентов с АССЗ, которым требуется более значительное снижение уровня ХС ЛНП как дополнение к диете и максимально переносимым дозам статинов. Показанием к применению эволокумаба является также гомозиготная СГХС в дополнение к статинам, эзетимибу и ЛНП аферезу [9, 10]. Эти лекарственные средства продемонстрировали резкое снижение концентраций ХС ЛНП как при монотерапии, так и в комбинации со статинами, а также благоприятные клинические исходы при относительно краткосрочном наблюдении (18 мес) [9, 10]. В настоящее время проводятся долгосрочные исследования с изучением клинических исходов при использовании алирокумаба, эволокумаба и не зарегистрированного пока бокоцизумаба.
Решение АКК дает ответы на 3 ключевых вопроса: 1) каким пациентам требуется нестатиновая терапия; 2) в каких именно клинических ситуациях следует предполагать нестатиновую терапию (при недостаточном или неадекватном проценте снижения уровня ХС ЛНП либо в отсутствие достижения его целевого уровня, у пациентов с толерантностью к статинам и др.); 3) если нестатиновая терапия все же показана, то какие средства предпочтительнее и в каком порядке.
Стратегия нестатиновой терапии с целью профилактики АССЗ представлена в табл. 2.
Еще раз подчеркивается, что подходы к лечению при дислипидемии подразумевают соблюдение пациентами здорового образа жизни (гиполипидемической диеты, регулярных физических нагрузок, отказа от курения и снижения избыточной массы тела) [11]. Одобряется использование пищевых добавок, таких как фитостеролы и пищевые растворимые волокна [14] (см. табл. 2).
Решение совета экспертов АКК фактически восстанавливает концепцию о целевых уровнях ХС ЛНП, понятие о которых было практически утрачено в рекомендациях АКК/ААС от 2013 г., но продолжало использоваться в Европе и России. Указывается, что измерение концентраций общего ХС, ТГ, ХС ЛВП и расчет уровня ХС ЛНП должно осуществляться натощак, через 4—12 нед после изменений в лечении, в том числе при назначении нестатиновой терапии, и в дальнейшем через каждые 3—12 мес.
Очень важной с нашей точки зрения для решения совета экспертов АКК является выработка адекватных критериев непереносимости статинов. На практике при использовании статинов в определенном проценте случаев могут встретиться побочные эффекты в виде повреждения мышечной или печеночной ткани, однако истинная непереносимость статинов — редкое явление [12, 13]. При определении толерантности к статинам должны учитываться следующие критерии: отсутствие эффекта от временной приостановки приема статина, снижения его дозы, использования других статинов, имеющих разные пути метаболизма, наконец, применения прерывистого типа дозирования (1–3 раза в неделю) — для статинов с длинным периодом полувыведения [14].
В отдельных группах пациентов высокого риска (с наличием АССЗ либо уровнем ХС ЛНП выше 190 мг/дл) назначение нестатиновой терапии может быть рассмотрено в случае, если лечение статинами не вызывает снижения уровня ХС ЛНП на 50% от исходного.
При назначении нестатиновой терапии должны учитываться и другие, часто нелипидные факторы, а именно стоимость лечения, удобство применения (антитела к PCSK9 и ряд других препаратов вводятся парентерально), хранение и транспортировка (часто требуют хранения в холодильнике) и, наконец, предпочтения самого пациента.
Пациенты с СГХС и непереносимостью статинов, беременные женщины и дети с высокими уровнями ХС ЛНП должны быть направлены к специалисту (липидологу) [19].
И наконец, очень важный вопрос — выбор лекарственного средства нестатинового ряда. АКК поставила здесь на первое место эзетимиб (см. табл. 2). Действительно, это первое нестатиновое средство, которое должно рассматриваться в большинстве случаев лечения дислипидемии. Исследование IMPROVE-IT подтвердило широко распространенную концепцию — «чем ниже (уровень ХС ЛНП) — тем лучше». Ранее показано, что снижение уровня ХС ЛНП на 1 ммоль/л (38,7 мг/дл) вызывает уменьшение риска развития АССЗ примерно на 20% [16]. Корреляция между улучшением клинического эффекта и снижением уровня ХС ЛНП продолжается по крайней мере до достижения 53 мг/дл (1,37 ммоль/л) [5]. Исследование IMPROVE-IT продемонстрировало высокую безопасность значительного снижения уровня ХС ЛНП, превышавшего 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) на протяжении 7 лет лечения, эффективность у пожилых пациентов, а также целесообразность использования стратегии целевых уровней липидных показателей крови у больных атеросклерозом и ИБС. Показано, что с помощью комбинированной терапии легче удается достигнуть целевых значений ХС ЛНП [17]. Следует, однако, заметить, что эффективность эзетимиба доказана лишь при лечении больных, перенесших острый коронарный синдром [5].
Секвестранты желчных кислот (СЖК, смолы) могут теоретически рассматриваться как препараты второго ряда при непереносимости эзетимиба (в России секвестрант желчных кислот колесевелам не зарегистрирован) [15]. Смолы не следует назначать при уровне ТГ более 300 мг/дл (3,4 ммоль/л). Исходя из нашего опыта, использование холестирамина (16—32 г/сут) наряду с повышением уровня ТГ вызывало большое количество побочных эффектов в виде запоров [20].
Назначение алирокумаба и эволокумаба должно быть рассмотрено в отсутствие достижения целевых уровней ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статинов и эзетимиба у пациентов из группы высокого риска (с клиническими проявлениями АССЗ либо с СГХС). Пациентов с гомозиготной СГХС рекомендуется направлять к липидологу. Этим пациентам показаны статины, эзетимиб, смолы, при необходимости — эволокумаб, аферез ЛНП. Последний одобрен и у больных с гетерозиготной СГХС.
Решение АКК о роли нестатиновой терапии в снижении концентрации ХС ЛНП и риска развития ССО, бесспорно, заполнило брешь, имевшуюся в рекомендациях АКК/ААС от 2013 г., и адресовано в первую очередь врачам и пациентам с целью ознакомления их с доступными в настоящее время нестатиновыми средствами борьбы с этим тяжелым заболеванием.
