ВВЕДЕНИЕ
В клинической практике врача нередко встречаются пациенты с несколькими одновременно протекающими заболеваниями. Это вызывает трудности не только в дифференцировке основного диагноза, но и в лечении, так как для выбора адекватной фармакотерапии требуется учитывать проводимую терапию сопутствующих патологий у конкретного больного. Вопрос об общепринятой международной классификации сочетанных заболеваний и соответствующей терминологии остается предметом дискуссий, поэтому в данной статье будет использоваться термин «коморбидность» как синонимичный понятиям «полиморбидность» и «мультиморбидность» [1].
Согласно клиническим рекомендациям Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ), коморбидность – это сочетание у одного пациента двух и/или более хронических заболеваний, этиопатогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени появления вне зависимости от активности каждого из них [2]. Такие больные нуждаются в повышенном внимании со стороны врача, поскольку сочетание нескольких заболеваний и состояний существенно влияет на течение и исход основного заболевания. Кроме того, в подобных ситуациях значительно усложняется подбор медикаментозной терапии с учетом межлекарственных взаимодействий (лечение основного заболевания способно влиять на течение коморбидной патологии, тогда как терапия сопутствующих заболеваний может негативно сказываться на течении основной болезни), и возрастает тяжесть осложнений [3].
Представленный ниже клинический случай демонстрирует коморбидного пациента с сочетанием часто встречающихся заболеваний на фоне редкой наследственной патологии плазменного гемостаза, что определяет его терапевтическую сложность и клинический интерес.
Язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) – хроническое рецидивирующее мультифакторное заболевание, проявляющееся образованием язвенных дефектов в желудке с возможным прогрессированием и развитием осложнений [4]. По данным различных авторов, ЯБЖ встречается с частотой от 10 до 15 случаев на 1 тыс. человек, что во многом зависит от применения современных методов диагностики, лечения и коррекции образа жизни пациентов [5]. При этом подавляющее большинство пациентов с ЯБЖ – трудоспособные мужчины в возрасте от 45 до 55 лет, что определяет существенный экономический ущерб, связанный с данным заболеванием [6, 7].
Гемофилия типа А – сцепленное с Х-хромосомой редкое (1 на 10 тыс. населения) врожденное нарушение плазменного гемостаза, обусловленное дефицитом или отсутствием VIII фактора свертывания крови. Среди всех типов гемофилии на вариант А приходится 80–85% случаев заболевания [8].
Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) – хроническое воспалительное заболевание продолжительностью более 6 мес. с преимущественным поражением ткани печени в результате инфицирования вирусом гепатита С, которое может приводить к тяжелым последствиям – циррозу, развитию рака печени и летальному исходу [9].
По оценочным данным, антитела к ВГС имеют порядка 150 млн человек в мире: среди них 2/3 хронически инфицированы, 1/3 выздоровели самостоятельно или вследствие излечения. Ежегодная заболеваемость достигает 3–4 млн человек, при этом около 500 тыс. человек умирает от болезней печени, ассоциированных с ХВГС. Согласно данным Роспотребнадзора, в России зарегистрировано примерно 4 млн носителей ВГС [9–11].
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Пациент А., 31 год, поступил в приемное отделение Краевой клинической больницы им. профессора С.И. Сергеева г. Хабаровска 08.10.2022 с жалобами на головную боль, головокружение, общую слабость, одышку, наличие черного стула. В связи с наличием гемофилии А больной, чтобы купировать нарастающую общую слабость, за несколько дней до обращения самостоятельно увеличил суточную дозу препарата VIII фактора свертывания крови (ФСК), но это не дало ожидаемого эффекта.
В приемном отделении при проведении фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) определялись признаки активного кровотечения из язвы антрального отдела препилорической зоны желудка. Был выполнен эндоскопический гемостаз, кровотечение купировано. По экстренным показаниям пациент был госпитализирован в хирургическое отделение и через 2 дня переведен в гастроэнтерологическое отделение.
Данные анамнеза: на втором году жизни диагностирована гемофилия типа А, поводом для обращения в больницу послужили рецидивирующие гематомы. Назначена постоянная заместительная терапия криопреципитатом. Кровный брат больного также страдал гемофилией типа А (умер в детском возрасте), у остальных родственников признаки заболевания не проявлялись.
Рецидивирующие гемартрозы послужили причиной развития у пациента разгибательной контрактуры в области правого локтевого сустава. В 6 лет был установлен ХВГС. Курение табака с 14 лет по 1 пачке в день (индекс курящего человека = 17 пачка/лет), употребление алкоголя отрицает. Аллергологический анамнез – без особенностей.
Пациент работает программистом в частной фирме. Питается нерегулярно, 1–2 раза в день, с преобладанием в рационе сухоядения и кофе. Индекс массы тела 23,4 кг/м2.
Лекарственный анамнез: ввиду постоянного возникновения двусторонних гемартрозов коленных и голеностопных и правого локтевого суставов в течение нескольких лет регулярно принимал кетопрофен в форме капсул с модифицированным высвобождением по 150 мг 1 раз/сут. на ночь (без регулярной гастропротективной терапии).
Данные коагулограммы: определялись изменения, характерные для гемофилии А: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 40,5 с (N 22,1–28,1 c), фактор VIII – 26,9% (N 70–150%). Выявлен реактивный тромбоцитоз в ответ на кровотечение – 754 × 109/л (N 174–436 × 109/л); также отмечалась гипергликемия до 7,74 ммоль/л, стрессовый характер которой подтвержден нормальным уровнем глюкозы при выписке (4,36 ммоль/л).
Данные общего анализа крови во время пребывания в стационаре: в день поступления (08.10.2022) количество эритроцитов равнялось 2,29 × 1012/л, лейкоцитов – 10,5 × 109/л, тромбоцитов – 572 × 109/л, гемоглобина – 60 г/л, гематокрита – 19,7%. На момент выписки из стационара (20.10.2022) аналогичные показатели составили 4,5×1012/л, 7,2 × 109/л, 450 × 109/л, 124 г/л и 41,8% соответственно.
На фоне проводимой гемостатической (электрокоагуляция в области дна язвы, этамзилат 250 мг внутримышечно 2 раза/сут., транексамовая кислота 500 мг внутривенно капельно 1 раз/сут., гемотрансфузии) и противоязвенной терапии (эзомепразол 40 мг внутривенно капельно 1 раз/сут.) наблюдалась положительная динамика в виде купирования головной боли, головокружения, слабости, одышки, восстановления аппетита и нормализации стула.
Ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки, почек патологий не выявило. Признаков портальной гипертензии и свободной жидкости в брюшной полости не обнаружено. В день поступления при выполнении ФГДС на малой кривизне препилорического отдела желудка была выявлена язва средней глубины диаметром до 0,4 см, покрытая фибрином, из края язвы происходило отделение алой крови в виде тонкой дорожки. Взята биопсия, атипичных клеток не обнаружено. При выписке, согласно данным ФГДС, отмечалась положительная динамика в виде отсутствия язвенного дефекта. Результат быстрого уреазного теста на Helicobacter pylori отрицательный.
За время пребывания в стационаре на основании полученных данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований пациенту был установлен клинический диагноз:
- основной: язвенная болезнь желудка, впервые выявленная одиночная малая (d = 4 мм) язва малой кривизны препилорического отдела желудка;
- осложнения: постгеморрагическая анемия тяжелой степени, декомпенсация;
- сопутствующие заболевания: гемофилия А, тяжелое течение; рецидивирующий гемартроз коленных и голеностопных суставов с обеих сторон, рецидивирующий гемартроз правого локтевого сустава с исходом в разгибательную контрактуру; вторичный двусторонний остеоартрит коленных и голеностопных суставов, II стадии, функциональная недостаточность II степени, вторичный остеоартрит правого локтевого сустава, III стадии, функциональная недостаточность II степени; хронический вирусный гепатит С неуточненного генотипа минимальной степени активности.
ОБСУЖДЕНИЕ
В представленном клиническом случае перед врачом стояла проблема подбора рационального медикаментозного лечения с минимальным риском межлекарственных взаимодействий и максимально возможным терапевтическим эффектом.
При наличии у пациента хронического выраженного болевого синдрома в крупных суставах и язвенного процесса в желудке в первую очередь следует грамотно подобрать обезболивающую терапию, минимизировав ульцерогенный эффект. На первой ступени необходимо рассмотреть замену нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) системного действия на лекарственные формы для наружного применения: гели, мази или кремы (например, нимесулид в виде геля, преимущество которого заключается в минимальном поступлении активного вещества в системный кровоток, что при наличии ЯБЖ предпочтительно по сравнению приемом пероральных НПВП) [12]. Если у пациента отсутствуют признаки печеночно-клеточной недостаточности и выраженного фиброза печени (как у наблюдавшегося больного), на этой же ступени возможно добавить к терапии парацетамол короткими курсами, поскольку его анальгетическое действие достигается за счет ингибирования циклооксигеназы 3-го типа (ЦОГ-3), что обусловливает отсутствие ульцерогенного эффекта. В то же время нужно учитывать повышенный риск возникновения токсического гепатита из-за сниженной резистентности печени к действию токсических соединений на фоне хронической репликации вируса гепатита С в гепатоцитах, в том числе к воздействию метаболита парацетамола (N-ацетил-р-бензохинонимина) [13].
На второй ступени целесообразно рассмотреть назначение НПВП, высокоселективных в отношении ЦОГ-2 (препаратов из группы коксибов). Их прием возможен с одновременным применением ингибиторов протонной помпы (ИПП) непродолжительным курсом [14].
В качестве дополнения к первой и второй ступеням терапии пациентам с гемофилией А можно назначить «хондропротекторы» (хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат), которые оказывают хондростимулирующее, регенерирующее, противовоспалительное и анальгезирующее действие и при этом характеризуются низкой вероятностью нежелательных межлекарственных взаимодействий [15].
Для уменьшения психосоциального компонента суставной боли у пациентов с гемофилией А дополнительно рекомендуется использовать препараты из группы антидепрессантов (например, трициклические антидепрессанты). При этом следует учитывать и отслеживать возможное развитие гепатотоксического эффекта [16].
В соответствии с данными литературы, препаратом выбора для терапии язвенного процесса в желудке в данном случае следует считать пантопразол [17]. Он имеет благоприятный профиль безопасности при длительном клиническом использовании и минимальное число межлекарственных взаимодействий среди ИПП [12, 18, 19]. Это важное преимущество для описанного в нашем наблюдении пациента, вынужденного принимать широкий спектр препаратов на постоянной основе.
Еще один важный аспект в определении лечебной тактики такого пациента – рациональный выбор противовирусной терапии (ПВТ) ХВГС. Она рекомендована всем лицам, в том числе с гемофилией, вне зависимости от стадии, длительности и активности гепатита [10]. При этом следует помнить, что, по данным научной литературы, наличие гемофилии типа А у больных с ХВГС по сравнению с пациентами, имеющими только ХВГС, ассоциировано с более ранним развитием и агрессивным течением гепатоцеллюлярной карциномы [20].
Подходы к лечению ХВГС при сочетании с гемофилией А и без нее одинаковы и заключаются в назначении комбинированных противовирусных препаратов прямого действия [21]. Однако при наличии у пациента язвенной болезни желудка, как в приведенном клиническом примере, следует учитывать совместимость этой группы лекарственных средств с ИПП (табл.).
Наиболее подходящий вариант ПВТ для рассмотренного пациента – комбинированный препарат гразопревир + элбасвир, который совместим с пантопразолом и не требует корректировки дозы. Также возможно назначение препарата, содержащего глекапревир + пибрентасвир: он имеет относительное противопоказание лишь для одновременного применения с омепразолом ввиду возможного снижения противовирусного эффекта. В соответствии с клиническими рекомендациями в качестве этиотропной терапии ХВГС, кроме перечисленных препаратов, допустимо использовать велпатасвир + софосбувир, но в нашем случае назначения этого препарата следует избегать ввиду снижения его эффективности при одновременном применении с лекарственными средствами из группы ИПП.
Также в ситуации, описанной в клиническом примере, еще до назначения ПВТ и достижения элиминации ВГС из организма в рамках лечения гемофилии А необходимо рассмотреть возможность замены рекомбинантного VIII ФСК на препараты из группы моноклональных антител с целью снижения нагрузки на ферментную систему печени, через которую метаболизируется VIII ФСК [25]. За счет этого можно снизить риск возникновения токсического гепатита и развития фиброза печени.
Отметим, что среди соответствующих препаратов моноклональных антител только эмицизумаб имеет регистрацию в России. Его механизм действия заключается в связывании комплекса активированного IX и X ФСК, что имитирует работу отсутствующего VIII ФСК. Преимущества эмицизумаба – длительный период полураспада, устойчивость к эндогенным ингибиторам VIII ФСК и низкая иммуногенность. Вместе с тем его назначение требует лабораторного мониторинга при необходимости оперативного вмешательства [26].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Рассмотренный клинический пример демонстрирует необходимость повышенного внимания врача к выбору и контролю фармакотерапии у коморбидного пациента. В подобных ситуациях лечение должно достигать своей цели, не усугубляя течение сопутствующих заболеваний. Отсутствие клинических рекомендаций для каждого случая коморбидности обусловливает необходимость наличия у врача высокого уровня знаний и компетенций для наиболее успешного лечения каждого больного.
Информированное согласие
От пациента было получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию результатов обследования и лечения.
