ВВЕДЕНИЕ
Желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) – серьезное и потенциально угрожающее жизни состояние, требующее немедленного вмешательства и тщательного ведения. Несмотря на современные достижения в области медикаментозного и эндоскопического гемостаза, уровень 30-дневной смертности, связанной с ЖКК, по различным данным, сохраняется в пределах 5–14% [1–5]. Терапевтическая патология, или сопутствующие состояния, при ЖКК оказывает значительное влияние на эффективность лечения, прогноз и общее состояние пациента. В этом контексте сахарный диабет (СД), ассоциированный с худшим исходом при ряде острых состояний, включая инфаркт миокарда [6], некоторые тяжелые инфекции и многие другие заболевания [7], имеет особое значение: согласно результатам многочисленных исследований, он, наряду с прочим, ухудшает результаты лечения у пациентов с ЖКК [8], в том числе ввиду замедленного заживления язвенных дефектов (из-за сопутствующей микроангиопатии) и повышения риска инфицирования [9]. В современном мире СД является одним из наиболее распространенных заболеваний, частота которого достигает порядка 5% в промышленных странах [10].
Цель исследования – изучить структуру коморбидной патологии у пациентов с ЖКК в многопрофильном стационаре, оценить роль СД и выявить предикторы неблагоприятного прогноза у пациентов с СД и ЖКК.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 1267 пациентов, в том числе 724 мужчины (57,1%), которые были госпитализированы в ГБУЗ «Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы» с 2020 по 2023 г. по поводу кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) различных локализаций. Медиана возраста участников составила 66 (52–78) лет.
В общей выборке больных оценивалась структура сопутствующих патологий. В текущем исследовании учитывались следующие заболевания: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца (в том числе перенесенный острый инфаркт миокарда различной давности), острое нарушение мозгового кровообращения различной давности, цирроз печени, обструктивные заболевания легких (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма), злокачественные новообразования (ЗНО) различных локализаций, клинически выраженное атеросклеротическое поражение периферических сосудов.
В дальнейшем пациенты были разделены на 2 группы:
- 1-я – 288 человек с установленным в стационаре или ранее диагнозом СД 1-го или 2-го типа. Средний возраст пациентов этой группы равнялся 71 (61–81) году, среди них было 44,1% (95% доверительный интервал: 38,3–50,0) мужчин (n = 127);
- 2-я – 979 участников без СД; медиана возраста 64 (50–77) года, 61,0% мужчин (n = 597).
Группы не были сопоставимы по демографическим параметрам: так, пациенты 1-й группы были старше (р < 0,001), а во 2-й группе было больше мужчин (р < 0,001, отношение шансов 1,981; ДИ: 1,519–2,584).
Исследуемые группы сравнивались по частоте приема различных лекарственных средств на амбулаторном этапе: ингибиторов протонной помпы (ИПП), глюкокортикостероидов (ГКС), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антикоагулянтов (апиксабана, ривароксабана, дабигадрана этексилата, варфарина), антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты, тикагрелола, клопидогрела). Кроме этого, сопоставлялись лабораторно-инструментальные параметры пациентов при поступлении в стационар: показатели общего клинического анализа крови, уровень альбумина, общего белка, креатинина, билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), альфа-амилазы, глюкозы, протромбинового времени (ПТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), D-димера, локализация кровотечения, установленного по данным эзофагогастродуоденоскопии (верхние отделы – пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка; нижние отделы – тонкая, толстая кишка; более одного источника), а также источник кровотечения.
В группе пациентов, страдающих СД, проводился дополнительный анализ с оценкой максимального уровня креатинина, а также определялась скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по наименьшему уровню креатинина, зарегистрированному в стационаре за период госпитализации, при помощи формулы CKD-EPI с последующим установлением характера и тяжести поражения почек: терминальная хроническая почечная недостаточность (тХПН; СКФ ≤ 14 мл/мин./1,73 м2) без проведения гемодиализа (ГД), тХПН с проведением программного ГД, острое почечное повреждение (ОПП) (диагностировалось в соответствии с клиническими практическими рекомендациями KDIGO по ОПП) на фоне сохранной функции почек (СКФ ≥ 60 мл/ мин./1,73 м2 и выше), ОПП на фоне сниженной функции почек (СКФ от 15 до 59 мл/ мин./1,73 м2), хроническая болезнь почек (ХБП) до стадии С4 включительно (СКФ ≥ 15 мл/мин./1,73 м2), сохранная функция почек. Определялась частота летальных исходов, выполнялся поиск факторов, способных влиять на исход в стационаре.
Лечение ЖКК в стационаре выполнялось согласно актуальным методическим рекомендациям с применением стандартизированного протокола лечебного учреждения.
Статистический анализ данных осуществлялся с помощью программы StatTech v. 3.1.10 (ООО «Статтех», Россия) и Jamovi (2.3.28). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с использованием критерия Шапиро – Уилка (при n < 50) или критерия Колмогорова – Смирнова (при n > 50). При распределении, отличном от нормального, количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и квартилей (Q1–Q3). Количественные показатели с распределением, соответствующем нормальному, описывались средними арифметическими величинами (M) и стандартными отклонениями (SD), границами 95% доверительного интервала (95% ДИ). Качественные данные представлены с указанием абсолютных значений и процентных долей, а также границ 95% ДИ при описании характеристик одной группы и общей выборки. При сравнении двух групп по количественному показателю с нормальным распределением использовался t-критерий Стьюдента, при сравнении двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, – U-критерий Манна – Уитни. При анализе четырехпольных таблиц сопряженности применялись критерий хи-квадрат Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), критерий Фишера (при значении менее 10), вычислялись отношения шансов (ОШ, OR) и 95% ДИ.
Построение прогностической модели вероятности летального исхода у пациентов с СД выполнялось методом логистической регрессии. Использовался коэффициент детерминации – R² Найджелкерка. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Хотя бы одно сопутствующее заболевание имели 1066 (84,1%; 95% ДИ: 82,0–86,1) пациентов с диагностированным ЖКК, более одного – 905 (71,4%; 95% ДИ: 68,9–73,9) больных. В структуре коморбидных заболеваний СД оказался второй патологией по частоте встречаемости (рис. 1), опережая ЗНО и ишемическую болезнь сердца (ИБС). При этом он наблюдался у 282, т. е. почти у трети всех больных, страдающих двумя и более сопутствующими патологиями (31,2%; 95% ДИ: 28,2–34,3).
Основную массу пациентов с СД составляли больные пожилого и старческого возраста (рис. 2).
Только 6 пациентов (2,0%; 95% ДИ: 0,7–4,4) не страдали заболеваниями, помимо СД: подавляющее большинство больных имело сопутствующую коморбидную патологию, наиболее часто со стороны сердечно-сосудистой системы (рис. 3).
При сравнении больных с ЖКК и СД с участниками исследования, у которых имелось изолированное ЖКК или иная сопутствующая патология, были выявлены статистически значимые различия по частоте использования отдельных групп лекарственных препаратов. У пациентов с СД чаще на амбулаторном этапе применялись ИПП, антикоагулянты и антиагреганты (табл. 1).
Были обнаружены значимые различия и в ходе сравнения лабораторных показателей пациентов при поступлении: у больных с СД наблюдались более выраженное удлинение ПТВ и более высокий уровень креатинина (табл. 2). Указанное обстоятельство также иллюстрируется наличием у пациентов с СД в большинстве случаев нарушения функции почек (рис. 4).
При сравнении источников кровотечения статистически значимых различий между группами выявлено не было. В обеих группах с одинаковой частотой встречались кровотечения из верхних, нижних отделов ЖКТ, равно как и кровотечения смешанной локализации (рис. 5).
Что касается непосредственных причин ЖКК, то у пациентов с СД наиболее часто источником кровотечения служили язвы или эрозии ЖКТ (рис. 6).
Частота летальных исходов была выше у пациентов с СД – 37,8% (n = 109) против 27,7% (n = 271) в группе больных без СД (ОШ 1,591; 95% ДИ: 1,207– 2,097; p < 0,001). Нами были выбраны клинические данные, которые могут быть связаны с летальным исходом: возраст, наличие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), цирроза печени, амбулаторный прием антиагрегантов и антикоагулянтов, уровень лейкоцитов и гемоглобина при поступлении, уровень креатинина, показатели гемостаза (АЧТВ, ПТВ), наличие комбинированного источника кровотечения. Перечисленные параметры оценивались как предикторы летального исхода в модели бинарной логистической регрессии в обеих группах. Были получены статистически значимые ассоциации.
Наблюдаемая зависимость для 1-й группы описывается уравнением:
где P – вероятность летального исхода, XКреатинин – уровень креатинина при поступлении, XПТВ – уровень ПТВ при поступлении. Полученная модель статистически значима, р < 0,001. Коэффициент R2 Найджелкерка составил 0,28. Чувствительность модели – 68,1%, специфичность – 78,8% (рис. 7).
Чувствительность модели – 68,1%, специфичность – 78,8%, коэффициент Акаике – 135, AUC – 0,758. Полученная модель статистически значима (рис. 8).
В модели прогнозирования, составленной для 2-й группы, помимо уровня креатинина при поступлении и ПТВ, с летальным исходом были ассоциированы повышение уровня лейкоцитов при поступлении и более старший возраст (рис. 9).
Зависимость в модели для 2-й группы описывалась уравнением:
где P – вероятность летального исхода, XВозраст – возраст, XЛей – лейкоциты 109/л при поступлении, XКреатинин – уровень креатинина при поступлении, XПТВ – уровень ПТВ при поступлении.
Чувствительность модели – 30,8%, специфичность – 94,9%, коэффициент Акаике – 343, AUC – 0,794. Полученная модель статистически значима (рис. 10).
ОБСУЖДЕНИЕ
В нашем исследовании в условиях многопрофильного стационара более 70% пациентов имели хотя бы одно сопутствующее заболевание, в структуре которых преобладали сердечно-сосудистая патология и СД. Наличие СД более чем у каждого 5-го пациента с ЖКК обусловлено тем, что при этом состоянии происходит генерализованное поражение капилляров (в том числе, вероятно, и в ЖКТ), создавая тем самым условия для развития эрозивно-язвенного поражения на фоне ишемии тканей и атрофического гастрита [11]. Наличие в анамнезе патологии ЖКТ у пациентов с СД иллюстрируется значимыми различиями в частоте использования ИПП на амбулаторном этапе, а также тем, что более чем в 70% случаев у больных диабетом источником кровотечения служило эрозивно-язвенное поражение ЖКТ. При этом нами не выявлено значимых различий при сравнении источников кровотечений между группами: кровотечения из верхних, нижних отделов и комбинированные встречались одинаково часто в обеих группах. Различия по частоте применения антикоагулянтов и антиагрегантов обусловлены наличием у пациентов с СД генерализованной ангиопатии и, как следствие, ССЗ. Также это обстоятельство является отягощающим фактором в отношении прогноза пациентов с СД.
В исследовании М.П. Королева с соавт., включившем 60 пациентов с гастродуоденальными кровотечениями на фоне СД, общая летальность в изученной группе достигла 28,33% [12]. В нашем исследовании частота летальных исходов в аналогичной группе равнялась 37,8% и была выше, чем в группе больных без СД. Такие результаты согласуются с данными аналогичных исследований, в которых сравнивались пациенты с диабетом и без него. Так, в исследовании, проведенном в Дании с участием более 9 тыс. человек, у пациентов с СД и ЖКК было показатель смертности был на 6,6% выше в сравнении с группой контроля [8]. В нашей работе описанная частота летальных исходов оказалась выше, чем в похожих исследованиях. Этот факт мы связываем с тем, что часть пациентов включалась в исследование в то время, когда стационар оказывал помощь больным новой коронавирусной инфекцией, что, безусловно, выступает отягощающим фактором в отношении летальности.
Одним из факторов, влияющих на прогноз как у пациентов с СД и ЖКК, так и у пациентов, не страдающих СД, было повышение ПТВ при поступлении в стационар. В исследовании El Hajj W. et al. повышение ПТВ наряду с развитием повторного эпизода кровотечения служило фактором риска летального исхода у госпитализированных пациентов [13], что согласует данные нашего исследования с результатами других работ. Другим фактором, имеющим подобные ассоциации, в нашем исследовании был уровень креатинина при поступлении в стационар. В ряде исследований описывается взаимосвязь повышения уровня этого маркера и неблагоприятного прогноза у пациентов с ЖКК [14, 15]. Стоит отметить, что у пациентов с СД показатели креатинина имеют особое значение ввиду развития ХБП у большинства больных (в нашем исследовании нарушением функции почек страдали более 70% участников); это дополнительно подчеркивается наличием значимого увеличения уровня креатинина в нашем исследовании в группе СД.
Помимо приведенных выше факторов, значимыми предикторами в группе пациентов без СД были возраст и уровень лейкоцитов при поступлении: с увеличением этих показателей повышалась и вероятность летального исхода. При этом в группе пациентов с СД эти предикторы теряли свой «вес», что, вероятно, объясняется значимостью сопутствующего СД как фактора неблагоприятного прогноза у пациентов с ЖКК.
Особенность представленного исследования заключается в том, что оценка исходов и влияющих на них факторов проводилась в реальной клинической практике в многопрофильном стационаре с учетом коморбидной патологии. Интересным его аспектом стало включение пациентов со значительным нарушением функции почек, в том числе находящиеся на программном ГД.
Ограничением данного исследования выступил ретроспективный набор пациентов, что осложнило статистическую обработку данных, особенно при оценке лабораторных параметров.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В нашем исследовании 1/5 всех пациентов с ЖКК в многопрофильном стационаре страдали СД, который был второй по частоте встречаемости хронической патологией. Пациенты с диабетом чаще на амбулаторном этапе принимали антиагреганты и антикоагулянты, ИПП, имели более высокие показатели креатинина и ПТВ при поступлении в стационар. Причиной кровотечения более чем у половины пациентов с СД служило язвенное поражение ЖКТ. Частота летальных исходов у больных с СД оказалась на 10,1% выше по сравнению с пациентами, не страдающих этим заболеванием. Значимость СД как патологии, ухудшающей прогноз, в данном исследовании подтверждает и тот факт, что при анализе моделей прогнозирования летального исхода такие параметры, как уровень лейкоцитов при поступлении и возраст, будучи весомыми предикторами у пациентов, не страдающих диабетом, утратили свое прогностическое значение у больных с СД. Факторами, ассоциированными с летальным исходом в обеих группах, выступали уровень креатинина и ПТВ при поступлении в стационар.
