ВВЕДЕНИЕ
Вирус гепатита Е (ВГЕ) из семейства Hepeviridae открыл советский вирусолог академик М.С. Балаян во второй половине XX в. [1]. За время изучения ВГЕ показал себя как весьма разнообразный патоген: различные его варианты постоянно обнаруживаются в природе живых организмов по всему миру. На сегодняшний день гепатит Е (ГЕ) является одним из часто встречающихся гепатитов в мире. Ежегодно регистрируется около 20 млн случаев инфицирования ВГЕ, из них 3,3 млн сопровождаются клиническими проявлениями [2, 3]. Последние крупные вспышки инфекции ВГЕ произошли с 2017 по 2022 г. в Намибии, Буркина-Фасо, Южном Судане, в которых пострадало в общей сложности 10 тыс. человек [4].
Семейство Hepeviridae включает два подсемейства: Orthohepevirinae и Parahepevirinae. У ортогепевируса А (ВГЕ-A) существует по крайней мере восемь генотипов. Генотипы ГЕ 1 и 2 являются облигатными человеческими патогенами, тогда как генотипы ВГЕ-A 3 и 4 относятся к зооантропонозам с множественными хозяевами, включающими самых различных представителей животного мира. К примеру, генотипы ВГЕ 5 и 6 находят у диких кабанов, а резервуарами для ВГЕ-A 7 и 8 выступают одногорбые и двугорбые верблюды соответственно [5]. Эти генотипы вируса различаются по эпидемиологическим характеристикам, путям передачи и клиническим проявлениям.
Множественное разнообразие вариантов ВГЕ приводило к неоднократному пересмотру классификации вируса. За прошедшие годы он поменял три таксономические когорты и в соответствии с сегодняшними взглядами принадлежит к семейству Hepeviridae. Новейшая таксономическая классификация рассматривает вопрос об увековечивании имени открывателя ВГЕ и предлагает снова переименовать вирус [1].
Частицы вируса ГЕ мелкие и имеют сферическую форму диаметром 27–34 нм. Геном ВГЕ представлен одноцепочечной РНК позитивной полярности. Полноразмерная РНК насчитывает около 7500 нуклеотидных оснований и включает три независимые открытые рамки считывания, каждая из которых кодирует синтез определенных вирусоспецифических белков. В настоящее время выделяют 8 генотипов (четыре из которых основные для человека) и более 28 субтипов вируса [6].
Ведущий механизм передачи возбудителя – фекально-оральный. Вместе с тем зафиксированы случаи инфицирования через препараты крови [7, 8], при гемодиализе [9], описана вертикальная передача вируса [10, 11], после трансплантации органов [12–14].
Наиболее часто острые случаи ГЕ с классической симптоматикой регистрируются в странах с жарким климатом: Африке, Центральной Азии и Латинской Америке. Активный эпидемический процесс ГЕ в этих регионах подтверждает значительная частота обнаружения антител к ВГЕ (от 23,8 до 44%) среди населения [15]. ГЕ в эндемичных странах чаще всего вызывается вирусом 1-го и 2-го генотипа, который распространяется исключительно среди людей и в основном через загрязненную воду. Для этих территорий характерны не только спорадические случаи, но и крупные вспышки инфекции с вовлечением большого количества (до нескольких тысяч) заболевших [16].
Особенно опасен ГЕ, вызванный 1-м и 2-м генотипом вируса, для беременных. Инфицированные им беременные женщины во II и III триместрах подвержены повышенному риску развития острой печеночной недостаточности, гибели плода и летального исхода. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), при заражении в III триместре беременности летальность может составлять 20–25%, в некоторых случаях доходит до 80% [3].
В странах с умеренным и холодным климатом циркулируют 3-й и 4-й генотипы ВГЕ. Связанная с ними заболеваемость не достигает масштабов эпидемии, характеризуясь спорадическими случаями и единичными вспышками. Регистрируются как завозные, так и местные (аутохтонные) эпизоды такой инфекции [15]. Они встречаются в европейских государствах, в том числе в России. Основной резервуар ВГЕ 3-го и 4-го генотипов – инфицированные домашние свиньи и кабаны. В отличие от других вирусных гепатитов, ГЕ является зооантропонозом, что определяет особенности распространения этой инфекции [15].
Тяжесть течения ГЕ определяется множественными предпосылками, включая характеристики как самого возбудителя (генотип вируса), так и пациента (пол, возраст, изменение преморбидного фона, беременность).
В настоящее время в мировой литературе отмечается значительное увеличение числа опубликованных работ, посвященных изучению ГЕ при различных иммунодефицитных состояниях, однако в них не затрагиваются вопросы оценки бремени ГЕ и его клинико-эпидемиологической характеристики при иммуносупрессии. Многие клинические аспекты течения ГЕ у иммунокомпрометированных лиц, а также факторы риска тяжелого течения инфекции остаются невыясненными. В нашей стране отсутствует четкий алгоритм скрининга и ведения пациентов ГЕ с иммунодефицитами.
Цель обзора – проанализировать клинические проявления вирусного ГЕ у лиц с иммуносупрессией в актуальных публикациях из баз данных PubMed, eLibrary и Scopus.
Методология
Статьи, отобранные из указанных баз данных для подготовки обзора, были опубликованы с января 2017 г. по сентябрь 2024 г. и содержали клинические случаи, исследования, системные обзоры.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ТЕЧЕНИЕ, ОСЛОЖНЕНИЯ
Ретроспективный анализ публикаций с представленными метаанализами свидетельствует, что 1 из 8 человек в мире когда-либо сталкивался с инфекцией, вызванной ВГЕ. При этом 15–110 млн человек имеют недавнюю или текущую инфекцию [17].
С 1-м и 2-м генотипами ВГЕ обычно связан непродолжительный, саморазрешающийся острый ГЕ у молодых людей, клинически неотличимый от других острых вирусных гепатитов [18].
Продолжительность инкубационного периода ГЕ – 15–60 дней. Его проявления зачастую неспецифичны и включают лихорадку, желтуху, абдоминальные боли, тошноту, рвоту и гепатомегалию. В биохимическом анализе крови показатели трансаминаз могут варьировать от 3 до 20 норм с наиболее значительным повышением аланинаминотрансферазы (АЛТ). Прогноз пациентов с ГЕ в большинстве случаев благоприятный, за исключением беременных и лиц с иммунодефицитными состояниями. Клиническая картина тяжелых форм ГЕ у беременных сопровождается симптомами печеночной недостаточности разной степени выраженности. Достаточно часто заболевание протекает по фульминантному типу с быстрым развитием массивного некроза печени и гепатоцеребральной недостаточности. Может произойти самопроизвольное прерывание беременности (выкидыш или преждевременные роды), которому, как правило, сопутствует резкое ухудшение состояния женщины. Даже при доношенной беременности часть детей погибает в пре- и интранатальном периодах.
Рассматривая возможные механизмы таких осложнений, Gouilly J. et al. [19] указывают на то, что ВГЕ 1-го генотипа размножается более эффективно, чем ВГЕ 3-го генотипа ex vivo в стромальных клетках и тканевых эксплантатах децидуальной базальной оболочки и плаценты плода. Эти же авторы установили значительные изменения в структуре плацентарного барьера с повышенной клеточной гибелью и некрозом на границе «мать – плод» у беременных женщин, инфицированных ВГЕ 1-го генотипа. Вирус данного генотипа также приводит к образованию большего количества инфекционных вирионов и провоспалительных цитокинов, таких как хемокины и интерлейкин 6. Эти изменения в микроокружении цитокинов связаны с высокой вирусной нагрузкой и увеличением повреждения тканей.
Проникновение ВГЕ через плацентарный барьер к плоду на разных сроках и его репликация негативно сказываются на всей беременности, вызывая на ранних сроках гибель плода, а в III триместре некроз печени и возникновение аутоиммунных заболеваний. Патогенез этого явления активно изучается, и до сих пор нет единого мнения, почему проникновение ВГЕ в плаценту влечет за собой серьезные нарушения фетоплацентарного барьера и развитие необратимых иммунных механизмов ответа инфицированной с потерей плода, а в III триместре – некробиотические изменения печеночной ткани. Возможно, это обусловлено нарастанием уровня стероидных гормонов, особенно в III триместре беременности, что в несколько раз повышает репликативную возможность вируса. Кроме того, гонадостероидные гормоны выступают естественными иммунодепрессантами и опосредуют апоптоз лимфоцитов. У беременных, инфицированных ВГЕ, отмечается более низкий уровень CD4 и более высокий уровень CD8 Т-лимфоцитов [11]. Картина физиологической иммуносупрессии у беременных и пациентов с ВИЧ-положительным статусом схожа с отклонениями в соотношении CD4/CD8.
ГЕ у иммунокомпетентных лиц, вызванный 3-м или 4-м генотипом вируса, протекает бессимптомно. В ряде случаев заболевание клинически неотличимо от других гепатитов. Выздоровление наступает самопроизвольно с полной элиминацией ВГЕ. Наиболее активно в эпидемический процесс вовлекаются лица 50 лет и старше, при этом самыми уязвимыми группами населения являются мужчины, люди с иммунодефицитом и хроническими заболеваниями печени [15].
Доказано существование фульминантного гепатита и связанных с ГЕ случаев смерти в европейских странах и Японии [20, 21]. В России описанные исследования также свидетельствуют о наличии фульминантных случаев этиологически доказанного острого автохтонного ГЕ [22]. По данным соответствующих наблюдений, все пациенты с летальным исходом жили в центральных регионах России и более года никуда не выезжали из страны. Это были мужчины с отягощенным анамнезом в виде злоупотребления алкоголем, хронических заболеваний сердечно-сосудистой и легочной систем. Заболевание у пациентов развивалось постепенно с нарастающей интоксикацией, незначительными болями в эпигастрии и правом подреберье, диспепсией, желтухой разной степени интенсивности. Позже их состояние резко ухудшалось, сопровождалось массивным некрозом паренхимы печени с быстро развивающейся портосистемной энцефалопатией.
Показано, что инфекция, вызванная ВГЕ 3-го генотипа, иногда может приводить к быстро прогрессирующему циррозу печени у пациентов с трансплантацией органов вследствие иммуносупрессивной терапии [23]. Возможное сочетание таких факторов, как цитотоксическое действие Т-лимфоцитов на гепатоциты и снижение уровней CD4-лимфоцитов, способно активировать патологический процесс и увеличивать интенсивность лимфоидной и макрофагальной инфильтрации ткани.
Кроме больных, перенесших трансплантацию, суперинфекция ГE возможна у пациентов с хроническим заболеванием печени (ХЗП), наличие которого потенциально предрасполагает к развитию острой или хронической печеночной недостаточности. В исследовании Choi J.W. et al., включившем 74 пациента с ВГЕ, среди 7 (9,5%) умерших в течение 180 дней больных пятеро были с фоновым циррозом печени (71,4%) и двое без цирроза (28,6%). 180-дневная смертность при наличии этого заболевания оказалась существенно выше, нежели в его отсутствие (22,7 vs 3,8%, p = 0,013) [24]. Таким образом, смертность от острого ГЕ была низкой у здоровых людей, но значительно более высокой (почти в 6 раз) у больных с циррозом и особенно большой у пациентов с другими ХЗП. Предыдущие исследования, проведенные в Азии, выявили высокий уровень 12-месячной смертности среди инфицированных ВГЕ пациентов, которые страдали ХЗП: этот показатель приближался к 70% [25, 26].
Хроническая инфекция, вызванная 1-м и 2-м генотипами ВГЕ, не зарегистрирована. При ослабленном иммунитете, применении иммуносупрессивной и химиотерапии, после трансплантации солидных органов и тканей, в случае гематологических заболеваний или ВИЧ-инфекции примерно в 50% случаев вирусы 3-го и 4-го генотипа могут циркулировать более 3 мес., приводя к хронической инфекции [27–30].
ВНЕПЕЧЕНОЧНАЯ СИМПТОМАТИКА
Клиника хронического ГЕ не ярко выражена. В большинстве случаев пациенты предъявляют жалобы на так называемые внепеченочные проявления. Однако в России таких наблюдений единицы. В 2022 г. в нашей стране в журнале «Терапия» впервые было опубликовано клиническое наблюдение пациента с диагнозом лимфомы Беркитта с поражением тонкой и толстой кишки, брыжейки толстой кишки, забрюшинных лимфоузлов, t (8; 14) (q24; q32), Ki-67 > 98%, стадия IVB [31]. У больного при проведении полихимиотерапии впервые в препаратах аутологичных стволовых клеток была обнаружена РНК вируса ГЕ, при этом на протяжении 3 мес. наблюдалась гиперферментемия. Это дало основание заподозрить развитие хронического ГЕ у иммунокомпрометированного пациента. На фоне полихимиотерапии ему был назначен рибавирин в дозе 800 мг/ сут. в течение 8 нед. После курса противовирусной и полихимиотерапии при исследовании костного мозга, ликвора с помощью позитронно-эмиссионной томографии признаков прогрессирования лимфомы выявлено не было. РНК ВГЕ не определялась, аминотрансферазы находились в пределах нормальных значений. После уменьшения дозы рибавирина до 400 мг/ сут. в связи с развитием лейкопении у пациента через 2 мес. после завершения терапии хронического ГЕ было вновь отмечено увеличение активности аминотрансфераз, а в сыворотке крови и фекалиях выявлена РНК ВГЕ 3-го генотипа. Повторное назначение рибаверина в увеличенной до 1000 мг/ сут. дозе в течение 6 мес. привело к нормализации печеночных ферментов, сероконверсии и появлению антител IgМ/ IgG к ВГЕ, отсутствию в сыворотке крови и фекалиях РНК ВГЕ, что свидетельствовало о достижении полного биохимического и вирусологического ответа.
ВГЕ-инфекция не ограничивается лишь поражением печени, ей могут сопутствовать и различные внепеченочные симптомы (табл.) [27]. К соответствующим проявлениям, описанным главным образом в Европе, относятся неврологические, гематологические и почечные расстройства, которые могут возникать как при острых, так и хронических ГЕ. Патогенез внепеченочных симптомов инфекции, вызванной ВГЕ, недостаточно изучен. Различные гипотезы предполагают развитие системных иммунных реакций организма-хозяина во внепеченочных органах после инфицирования ВГЕ и репликацию его в непеченочных тканях, что подтверждается обнаружением ВГЕ в плаценте человека, грудном молоке, моче и нейрональных клетках [32].
Большинство описанных неврологических проявлений, связанных с ВГЕ-инфекцией (> 90% случаев), зарегистрировано у иммунокомпетентных лиц. Однако такие неврологические заболевания, как синдром Гийена – Барре (острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия), невралгическая амиотрофия (НА), энцефалит, миелит, миозит, вестибулярный неврит, периферическая невропатия, паралич Белла и мультиплексный мононеврит, могут развиваться и при хронической ВГЕ-инфекции. Их патогенез в настоящее время активно изучается. Исследователи считают, что в подобных случаях имеет место сочетание различных механизмов действия самого вируса и косвенного иммунного ответа организма. Прямые механизмы включают репликацию ВГЕ в пораженных тканях, что влечет за собой повреждение клеток, в то время как косвенные механизмы обусловлены перекрестно-реактивными иммунными триггерами, образованием иммунных комплексов или вторичной инфекцией [33].
В литературе представлены описания недавно проведенного многоцентрового европейского исследования с участием 118 пациентов, страдающих НА, которая представляет собой острую и болезненную мононейропатию/полинейропатию верхних конечностей с двигательной слабостью и потерей чувствительности. Больные с этим заболеванием обычно сначала жалуются на боль в плече, затем у них развиваются слабость и мышечная атрофия. Пациенты с ВГЕ-ассоциированной НА имеют клинический фенотип, отличный от такового у неинфицированных больных. Так, первые значительно чаще имели двустороннее поражение и более обширное повреждение плечевого сплетения. У них также чаще наблюдались неврологические повреждения за пределами плечевого сплетения, в частности поражение диафрагмального нерва. При этом больные отрицают симптомы, характерные для гепатита: желтуху кожи и склер, темную мочу, выраженную интоксикацию, боли в правом подреберье и т. п. [34].
К числу наиболее распространенных почечных проявлений при ВГЕ-инфекции относят мембранопролиферативный гломерулонефрит, IgA-нефропатию и криоглобулинемию. Инфекции, вызванные вирусом ГЕ, были ассоциированы с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, аутоиммунной гемолитической анемией и тромбоцитопенией. Криоглобулинемия отмечалась у пациентов, хронически инфицированных ВГЕ: при этом она исчезает после проведения противовирусной терапии. Серологическая распространенность anti-ВГЕ IgG, по-видимому, выше у пациентов с эссенциальной криоглобулинемией. Также сообщалось о ВГЕ-ассоциированной криоглобулинемии с артралгией, миалгией и сыпью у реципиента трансплантата печени [35].
ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ
Несмотря на то что ГЕ является самым распространенным гепатитом в мире, характеризующимся разнообразной клиникой (от бессимптомных до тяжелых случаев с летальным исходом), наши представления о ВГЕ-инфекции еще недостаточно полны. Но, несмотря на множество пробелов в этой области, уже ясно, что у иммунокомпетентных лиц ГЕ 3-го и 4-го генотипов чаще всего не выявляется, вирус спокойно элиминирует из организма, не вызывая характерной симптоматики. Это приводит к тому, что истинное число инфицированных намного больше официально зарегистрированного их количества. Это подтверждают данные об обнаружении в различных регионах Российской Федерации в популяции антител к ВГЕ: соответствующие показатели варьируют от 2,1% в Республике Тыва до 8,3% в Белгородской области, достигая максимума среди лиц 60 лет и старше [2]. Такая ситуация представляет угрозу для иммунокомпрометированного контингента.
До сих пор остается открытым вопрос о патогенезе ГЕ, в частности, до конца не изучен процесс формирования его хронических форм. Правда, отчетливо показаны цитопатогенное действие ВГЕ-инфекции на гепатоциты и участие вируса в развитии иммунопатологических нарушений. К больным с риском хронизации и тяжелого течения ГЕ относятся пациенты с ХЗП, с трансплантацией органов, беременные, мужчины старшего возраста, пациенты на иммуносупрессивной терапии и ВИЧ-инфицированные.
Хронический ГЕ у лиц с ослабленным иммунитетом может приводить к циррозу и летальному исходу. Отсутствие регулярного скрининга на ГЕ подвергает угрозе жизнь лиц из групп риска. Поскольку у таких пациентов антитела к ВГЕ зачастую не детектируются, единственно надежным диагностическим тестом в этих случаях служит обнаружение вируса ГЕ методом полимеразной цепной реакции.
Важный аспект рассматриваемой проблемы – выявление антител к ВГЕ у доноров крови. Донации крови с положительным результатом на ВГЕ таят существенный риск заражения для реципиентов с ослабленным иммунитетом. К сожалению, в России не существует рекомендаций по скринингу доноров в отношении ВГЕ-инфекции. В настоящее время установлено, что наличие антител класса IgG к ВГЕ у реципиента не гарантирует ему полной защиты от реинфекции при переливании крови, так как низкие концентрации антител, вероятно, не предотвращают повторное заражение.
В нашей стране заболеваемость ВГЕ-инфекцией стала регистрироваться с 2013 г. и характеризовалась неуклонным ростом в допандемийный период. Однако в до- и послепандемийный периоды настороженность в отношении нее снизилась. В регионах отсутствует должное внимание к этой инфекции, не выстроен четкий алгоритм ведения больных ГЕ с иммунодефицитами. В связи с этим врачи не назначают эффективную терапию.
Факт существования случаев хронического и фульминантного ГЕ, его внепеченочных проявлений диктует необходимость привлечения внимания клиницистов различных специальностей к проблеме развития тяжелых форм ГЕ у пациентов старшего возраста. На этапе постановки диагноза при выявлении повышения печеночных ферментов, особенно АЛТ ≥ 300 МЕ/л, а также в случае принадлежности пациентов (поступающим как в инфекционные отделения, так и в отделения иного профиля) к группе риска по инфицированию ВГЕ в алгоритм обследования следует включать определение маркеров ВГЕ (IgM, IgG) и РНК ВГЕ.
Специфической профилактикой ГЕ служит вакцинация против ВГЕ: в настоящее время существует единственная такая вакцина, разработанная в Китае, но пока не зарегистрированная в России [36]. Неспецифическая профилактика должна охватывать источники инфекции (т. е. пациентов с ВГЕ), механизмы и пути передачи возбудителя, а также потенциально восприимчивый к заболеванию контингент. Последний включает лиц, контактирующих с животными семейства свиных (работников свиноводческих ферм, охотников на кабанов и т. п.), сотрудников коммунально-хозяйственных организаций, прежде всего связанных с канализационными сетями, очистными сооружениями, водопроводом, туристов и приезжих из эндемичных по гепатиту регионов мира, пациентов до и после трансплантации органов и тканей, получающих иммунодепрессивную терапию, имеющих иммунодефицитные состояния (больные с ВИЧ, онкологическим заболеваниями, наркоманы и др.). На настоящий момент нет убедительных данных, может ли ВГЕ передаваться через слюну, пот, сперму или грудное молоко, поэтому раннее и активное выявление инфицированных лиц, в том числе в отсутствие симптомов инфекции, способно предупредить ее распространение. Учитывая риски для общественного здравоохранения, необходима оценка дальнейших перспектив использования вакцины против ВГЕ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВГE представляет собой глобальную проблему здравоохранения. Для достижения цели ВОЗ по ликвидации к 2030 г. вирусного гепатита, включая ГЕ, как серьезной проблемы общественного здравоохранения выявление и профилактика заболевания имеют ключевое значение.
Широкая распространенность ГЕ, возрастание уровня заболеваемости, случаи серьезных внепеченочных проявлений этой инфекции диктуют необходимость своевременного молекулярного типирования как в эндемичных, так и неэндемичных странах, в том числе на территории России. Диагностика и эпидемиологические исследования ВГE особенно важны у пациентов из групп риска с использованием надежных и стандартизированных диагностических тестов, которые могут обнаруживать различные генотипы ВГЕ-A.
Актуальной задачей для российского здравоохранения представляется как можно более быстрая разработка и внедрение в практику клинических рекомендаций по ведению пациентов с ГЕ. Также требуется введение в программы непрерывного профессионального обучения медицинских работников вне зависимости от их специализации циклов повышения квалификации по теме ГЕ, в том числе в аспектах, связанных с рисками его распространения и последствиями. Это будет способствовать увеличению внимания врачей к снижению заболеваемости и профилактике ГЕ.
