Подагра является наиболее частой причиной артрита, и только в США этим заболеванием страдают почти 4% взрослого населения (более 8 млн) [1]. В последние десятилетия заболеваемость подагрой непрерывно увеличивается, что может быть связано с целым рядом факторов, включая рост распространенности сопутствующих подагре заболеваний (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром, хронические болезни почек), увеличение продолжительности жизни, широкое применение различных лекарственных препаратов, способствующих развитию гиперурикемии, прежде всего диуретиков; а также изменения в рационе питания [2–7].
Гиперурикемия является основным патогенетическим фактором развития и прогрессирования подагры, причем полный контроль над болезнью возможен только при использовании лечения, направленного на снижение сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) [2, 8]. Вплоть до 60–70-х гг. XX в. основным методом снижения концентрации МК и, следовательно, лечения подагры, была диета, необходимость которой при подагре была указана еще Гиппократом [9]. И хотя диета не может считаться альтернативой медикаментозному лечению у большинства пациентов, ее необходимость утверждается всеми ведущими рекомендациями по лечению подагры [10–13]. Однако на практике довольно сложно реализовать возможности диетотерапии, поскольку в учреждениях первичной медицинской помощи практически недоступны консультации квалифицированного диетолога. Кроме того, хотя основные принципы диетотерапии при подагре остаются неизменными на протяжении столетий, в последнее время некоторые из их положений пересмотрены и продолжают изучаться, хотя далеко не всегда новые данные используются в конкретных рекомендациях, сообщаемых врачом пациенту. Это происходит в том числе вследствие низкой осведомленности врачей о принципах профилактики и лечения подагры, что подтверждено рядом исследований [14, 15].
В последние годы накапливается все больше доказательств того, что, в отличие от пуриносодержащих продуктов животного происхождения, богатая пуринами растительная пища не оказывает негативного влияния на уратный обмен, и распространенное ранее мнение, что соевые продукты способны увеличить риск развития подагры и противопоказаны для пациентов с этим заболеванием, может быть оспорено [14].
В эпидемиологическом исследовании R. Villegas и соавт. наблюдали 3978 мужчин в возрасте 40–74 лет, проживающих в Шанхае. Было обнаружено, что собственно потребление белка не способствует гиперурикемии, и это может быть следствием влияния на уровень урикемии растительных белков, наличие которых в рационе питания обратно коррелировало с гиперурикемией. Особенно отчетливо это проявлялось при сравнении между собой нижнего и верхнего квинтилей потребления (вероятность наличия гиперурикемии в верхнем квинтиле была ниже на 23%) [15]. Авторы отдельно проанализировали риск для необработанных соевых бобов и соевых продуктов (соевый творог тофу, жареный соевый творог, вегетарианская курица, соевый творожный торт), и если в первом случае ассоциация между потреблением соевых бобов и гиперурикемией отсутствовала, то во втором – наблюдалась обратная корреляция с распространенностью гиперурикемии. Аналогичная зависимость была установлена и для соевого молока. Вывод о том, что малое содержание соевых продуктов в рационе может приводить к повышению риска развития гиперурикемии, был сделан на основании результатов эпидемиологического исследования в Тайване, включившего 752 пожилых мужчин в возрасте ≥65 лет [16]. Другие исследования, хотя и не были столь объемны, также заслуживают упоминания. Так, W.H. Pan и соавт. наблюдали 55 вегетарианцев и 59 студентов-медиков невегетарианцев в возрасте от 20 до 30 лет. Вегетарианцы употребляли в среднем 3,5 порции соевых продуктов, невегетарианцы – только одну. Сывороточные уровни МК не различались у вегетарианцев и невегетарианцев мужчин, но у женщин-вегетарианок концентрация МК была достоверно ниже, чем у невегетарианок [17].
Цитируемые работы имеют ограничения, т.к. включали только этнических китайцев, которые по образу жизни и рациону питания могут глобально отличаться от представителей других этносов, и в них не изучалась связь между потреблением сои и риском развития собственно подагры. Кроме того, не оценивалось потребление некоторых других компонентов рациона, которые также могли влиять на уровень МК в крови (витамин С, молочные белки, сладкие напитки).
Предположение, что белковые диеты, обычно приводящие к перепроизводству пуринов и, как следствие, к гиперурикемии, могут одновременно увеличивать экскрецию МК с мочой, было сделано довольно давно [18]. Впервые непосредственное сравнение влияния изолированного соевого белка и других белков на сывороточный уровень МК провели канадские исследователи D.R. Garrel и соавт. [19]. После голодания в течение ночи 10 молодых здоровых мужчин и женщин принимали 80 г казеина, или лактальбумина, или соевого белка. Уровень МК в сыворотке крови измерялся исходно, через 1, 2 и 3 ч после приема белка. Через 3 ч сывороточный уровень МК немного повысился только у тех, кто получал соевый белок, тогда как казеин и лактальбумин его снижали (у принявших лактальбумин снижение составило внушительные 10%). Клиренс МК с мочой увеличивался во всех трех случаях.
Однако экстраполяция данных этого и других подобных клинических исследований на повседневную практику представляется затруднительной. Так, в реальности возможность одномоментного потребления 80 г соевого белка довольно сомнительна, поскольку это количество полностью соответствует суточной потребности здорового человека и будет содержаться примерно в 1000 г тофу или 400–450 г соевых сосисок, одномоментное потребление которых маловероятно. Кроме того, зерно сои – продукт очень энергоемкий (364 ккал/100 г, что намного превышает калорийность других зерновых культур), и базовое потребление большого количества сои как основы рациона питания может быть причиной избыточного калоража. Исследование D. Brule и соавт., проведенное в те же годы, было иным по структуре и в большей степени приближенным к реальным условиям жизни: сравнивали уровни МК у 18 здоровых мужчин 20–48 лет после приема блюд, содержащих примерно 50 г белка из различных источников, – рыбы (пикша), печени и соевых бобов [20]. Через 120 мин после приема внутрь указанных продуктов увеличение сывороточного уровня МК было статистически значимым (р<0,05) во всех трех группах: максимально после приема пикши (в среднем на 0,34 мг/ дл) и в существенно меньшей степени (на 0,15 и 0,25 мг/дл) в ответ на прием соответственно печени и сои. Однако всего через 240 мин уровни МК вернулись к исходным значениям во всех группах. Интересно, что все три блюда содержали одинаковое количество пуринов, но типы их (компонентное соотношение) различались, что принципиально важно, т.к. вклад двух пуриновых оснований – аденина и гуанина – в алиментарный генез гиперурикемии различен: потребление здоровыми мужчинами белкового экстракта, содержащего 1175 мг аденина, приводило к увеличению сывороточного уровня МК более чем на 100 мкмоль/л, а гуанин в том же количестве достоверного влияния на этот показатель не оказывал [21].
На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что «исключение из диеты пациентов с подагрой некоторых продуктов с высоким содержанием нуклеиновых кислот, таких как печень и бобовые, представляется чрезмерным ограничением...» [20]. Результаты приведенных выше популяционных исследований этот вывод подкрепляют.
Есть данные, что некоторые растительные продукты могут уменьшать интенсивность кристалл-индуцированного воспаления. Широко используемое в традиционной тайваньской медицине кунжутное масло при приеме внутрь в опыте на крысах, у которых индуцировали приступ подагры путем инъекций кристаллов моноурата натрия, в сравнении с контролем снижало суммарное количество клеток в лаваже из очага воспаления и в окружающих тканях, в том числе лейкоцитов и нейтрофилов, активированных тучных клеток, уровни фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ-1β и ИЛ-6), белков системы комплемента С3а и С5а; в тучных клетках снижалась активность ФНО-α и ИЛ-4 [22]. Причиной этого может быть сезамол, органическое производное фенола, обладающее противовоспалительным и антиоксидантным эффектами [23–25].
Уже более 100 лет назад W. Osler, спустя всего 3 десятилетия после открытия А.М. Бутлеровым фруктозы, рекомендовал диету с низким содержанием сахаров в качестве средства для предотвращения подагры. В 1893 г. он писал: «Сахар должен быть сведен к минимуму. Сладкие фрукты не должны употребляться» [26]. Однако роль фруктозы в генезе подагры стали обсуждать лишь во второй половине ХХ в., когда был отмечен колоссальный рост потребления сахаросодержащих продуктов, сопровождавшийся популяционным ростом частоты ожирения, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома, болезней почек, гиперурикемии и собственно подагры [27–29].
Потребление богатых фруктозой напитков – мощнейший фактор риска подагры. Всего одна порция подслащенного напитка в день, независимо от других факторов, увеличивает риск подагры у мужчин в 1,45 раза, ≥2 порций – в 1,85 раза, диетические же напитки на риск подагры нисколько не влияли [30]. У женщин риск был еще большим: одна порция подслащенного напитка увеличивала риск на 74%, ≥2 порций – в 2,4 раза [31]. Оба исследования показали, что риск подагры увеличивался параллельно потреблению богатых фруктозой фруктов (яблоки, апельсины), причем для этого достаточно было всего одного фрукта в день. У женщин ≥2 порций апельсинового сока увеличивали риск подагры столь же сильно, как и подслащенные напитки (в 2,4 раза).
Однако влияние цитрусовых на обмен МК не столь однозначно негативно. В пилотном исследовании E.K. Biernatkaluza и N. Schlesinger потребление лимонной воды (два свежевыжатых лимона на 2 л воды) в течение 6 недель приводило к снижению сывороточного уровня МК у всех пациентов с подагрой и гиперурикемией, было также отмечено ощелачивание мочи, снижение сывороточного уровня креатинина и увеличение скорости клубочковой фильтрации [32].
С. Sanchez-Moreno и соавт. исследовали биодоступность витамина С в апельсиновом соке у мужчин и женщин [33]. По результатам работы, 500 мл сока (здоровые добровольцы принимали по 250 мл дважды в день на протяжении 2 нед) соответствовали потреблению 250 мг витамина С; сывороточный уровень витамина С максимально увеличивался через 3 ч после употребления сока, сохранялся повышенным через 7 и 14 дней и обратно коррелировал с сывороточными уровнями МК, С-реактивного белка, простагландинов и изопростанов. Исходный уровень МК был выше измеренного через 7 и 14 дней, хотя различия и не были достоверными.
Сравнение последовательного потребления адекватных количеств лимонада и апельсинового сока (по 400 мг 3 раза в день) показало, что последний был более эффективным в отношении защелачивания мочи с целью профилактики образования оксалатных и уратных камней [34].
Именно высокая концентрация витамина С в некоторых продуктах питания может быть основой уратснижающего эффекта цитрусовых. В 1976 г. Н.B. Stein и соавт. изучали влияние витамина С на уровень МК [35]. Добавление в пищевой рацион высоких (4 г/сут) доз витамина С вдвое увеличивало почечный клиренс МК, а при использовании еще бóльших доз (8 г/ сут) сывороточный уровень МК снижался на 3,1 мг/ дл (более 180 мкмоль/л). Как и при назначении других средств для лечения подагры (аллопуринол, фебуксостат и др.) снижение уровня МК сопровождалось учащением приступов артрита.
Низкие дозы препарата также могут быть эффективны: по данным проведенного H.Y. Huang и соавт. рандомизированного контролируемого исследования, применение в течение 2 мес витамина С в дозе 500 мг/сут снижало сывороточный уровень МК на 0,5 мг/дл, а у лиц с гиперурикемией (сывороточный уровень МК >7,0 мг/дл) – почти на 20% (на 1,5 мг/дл) [36]. Увеличение потребления витамина С может оказывать профилактическое действие, снижая заболеваемость подагрой: в проспективном популяционном исследовании анализ 1317 случаев подагры, развившихся за 20 лет наблюдения, показал, что если рацион питания содержал менее 250 мг/ сут витамина С, риск развития подагры был достоверно выше, чем у потреблявших его в дозе >500 мг/сут [37].
Однако не все так очевидно. Мета-анализ 13 рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучалось воздействие витамина С на сывороточный уровень МК, показал, что в этих работах снижение концентрации МК составляло в среднем лишь 0,02 ммоль/л (0,3 мг/ дл) [38]. Такие изменения не являются клинически значимыми и находятся в пределах статистической погрешности [39]. Не увенчалась успехом и попытка назначения пациентам с подагрой витамина С (500 мг/сут) как в виде монотерапии, так и в качестве дополнения к терапии аллопуринолом [40]. Снижение сывороточного уровня МК было минимальным, а эффект аллопуринола в начальной дозе 100 мг/ сут (или при увеличении дозы на 100 мг) – достоверно бόльшим. Среди возможных причин неэффективности витамина С, по мнению авторов, недостаточная доза витамина; слабое урикозурическое действие; снижение эффективности, связанное с приемом других лекарственных препаратов (аспирин, диуретики и др.).
Заслуживает внимания и уратснижающее действие вишни. По данным R.A. Jacob и соавт., при потреблении 280 г сладкой вишни отмечалось снижение сывороточного уровня МК на 14,5% от исходного, отсутствующее при приеме некоторых других исследуемых ягод (клубника, виноград, киви) [41]. В опытах на крысах установлено, что механизм уратснижающего действия вишни (вишневого сока) реализуется при гиперурикемии (но не при нормоурикемии) за счет ингибирования активности ксантиноксидазы/дегидрогеназы, и если гипоурикемический эффект вишни был ниже, чем у аллопуринола, то антиоксидантный – выше [42]. Считается, что вишневый сок может оказывать антиоксидантное действие следующими путями: прямой нейтрализации свободных радикалов антоцианами; формирования устойчивых к окислительному повреждению цианированных ДНК; активации защитных ответов при воздействии ксенобиотиков [43].
Вишня способна уменьшать сывороточные уровни С-реактивного белка, NO, циркулирующих Т-клеток и RANTES, основной источник которых – активированные Т-клетки, в меньшей степени – моноциты, эпителиальные клетки и дермальные фибробласты [41, 44]. Различные сорта вишни снижают активность циклооксигеназы-2 на 47,4, 38,3 и 36,6%, что сопоставимо с действием нестероидных противовоспалительных препаратов (ибупрофен – 39,8%, напроксен – 41,3%) [45], в одном из плацебо-контролируемых исследований показано уменьшение под влиянием вишни сывороточного уровня ИЛ-6 [46]. И хотя нельзя сказать, что этого достаточно для полного теоретического обоснования механизмов воздействия вишни на выраженность симптомов подагрического артрита, ее противовоспалительный эффект при подагре вполне возможен, что впервые было продемонстрировано еще в 1950 г. [47]. В проспективном исследовании Y. Zhang и соавт. было обнаружено, что потребление вишни или ее экстрактов ассоциируется с 35%-ным снижением риска приступов подагры. Это влияние независимо от таких факторов, как наследственная предрасположенность, пол, раса, образование, а также потребления пуринов, алкоголя, использования уратснижающей терапии и диуретиков [48]. Важно, что при употреблении вишни с аллопуринолом риск приступов подагры был на 75% ниже, чем при лечении одним аллопуринолом, и это предполагает возможность применения продуктов, содержащих вишню, с целью профилактики приступов артрита при назначении аллопуринола.
Целью данного обзора не являлось рассмотрение возможности применения при подагре и гиперурикемии «готовых», уже применяемых, рекомендуемых для использования диет, хотя это может иметь определенный интерес. Так, в опубликованной в 2016 г. работе S.P. Juraschek и соавт. были представлены результаты рандомизированного перекрестного исследования 103 пациентов с периодическим повышением артериального давления или артериальной гипертензией 1-й стадии. Участники были рандомизированы в случайном порядке к получению либо DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension – диетологический метод лечения гипертонии) – одной из наиболее популярных диет для пациентов с артериальной гипертензией (включает большее количество фруктов, овощей, круп, орехов и бобовых, молочные продукты с низким содержанием жиров или без них, а также ограничение красного мяса и соли), либо диеты, типичной для американцев (привычный для них рацион питания), в течение 30 дней. У пациентов, получавших DASH, уровень МК снизился на 0,35 мг/дл (95% доверительный интервал [ДИ] -0,65; -0,05; р=0,02) с более выраженным эффектом (1,3 мг/дл; 95% ДИ -2,50; -0,08) среди 8 участников исследования с базовым уровнем МК ≥7 мг/дл [49].
И хотя создание высокоэффективной модификации диеты, применимой для большинства больных подагрой, учитывающей наличие коморбидных заболеваний и полностью удовлетворяющей пищевым потребностям человека, довольно проблематично, имеющиеся в нашем распоряжении данные, при должном их применении, могут существенно повлиять как на заболеваемость подагрой, так и на течение уже имеющегося заболевания.
