ВВЕДЕНИЕ
Распространенность гиперурикемии (ГУ) и подагры неуклонно увеличивается во всем мире, что подтверждают многочисленные независимые, в том числе популяционные, исследования. Различные работы в этом направлении, проведенные в Северной Америке и Скандинавии, свидетельствуют о 1,5–2-кратном повышении заболеваемости подагрой за последние десятилетия [1]. Исследование Глобального бремени болезней (The Global Burden of Disease) также показало удвоение заболеваемости подагрой с 1990 по 2017 г. во всех регионах мира [2]. С 2000 по 2011 г. в Канаде вдвое возросло количество госпитализаций, связанных с подагрой, и расходы на соответствующее стационарное лечение [3]. Схожая динамика этих показателей зарегистрирована в Новой Зеландии, Великобритании [4] и Испании [5]. Большое значение имеет тесная ассоциация подагры с артериальной гипертензией, ожирением, сахарным диабетом (СД), болезнями почек и сердечно-сосудистой системы, а также с увеличением сердечно-сосудистой и общей смертности [6]. Все это делает актуальным поиск высокоэффективных, доступных и безопасных лекарственных средств для лечения этого заболеваний.
С 1966 г. и до настоящего времени в клинической практике для коррекции ГУ при подагре широко используется ингибитор фермента ксантиноксидазы аллопуринол. Препарат оказывает двойное действие: подавляет трансформацию гипоксантина в мочевую кислоту (МК) и устраняет выработку продуктов окислительного стресса (ОС), прежде всего активных форм кислорода. Длительное время аллопуринол был единственным препаратом этой группы, однако его прием оказался сопряжен с рядом существенных проблем. Прежде всего часть пациентов не достигает целевого уровня МК в сыворотке крови даже при высокой и максимальной дозировке препарата [7]. В ряде случаев на фоне применения аллопуринола возможно развитие серьезных токсических реакций: цитопении, синдрома Стивенса – Джонса, токсического эпидермального некролиза, интерстициального нефрита, а также DRESS-синдрома, который включает лихорадку, кожную сыпь, эозинофилию, гепатит и ухудшение функции почек [8]. Достаточно частым побочным эффектом аллопуринола становится кожная сыпь, которая вызывает необходимость его отмены [8]. Кроме того, будучи по своему строению структурным изомером гипоксантина, аналогом пурина, это лекарственное средство вовлекается в широкий спектр пуриновых и пиримидиновых реакций в организме, что лишает его селективности и адресного действия на патологический процесс [9]. Все это сделало актуальным разработку новых уратснижающих средств.
ФЕБУКСОСТАТ: ОСОБЕННОСТИ ПРЕПАРАТА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ В ЛЕЧЕНИИ ПОДАГРЫ
Фебуксостат был синтезирован учеными японской фармацевтической компании Teijin в 1998 г. Европейское агентство по лекарственным препаратам (European Medicines Agency, EMA) одобрило выход фебуксостата на фармацевтический рынок в апреле 2008 г.
Препарат представляет собой 2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксильную кислоту (химическая формула – C16H16N2O3S), его молекулярная масса равна 316,38 Да. По механизму действия фебуксостат является непуриновым селективным ингибитором фермента ксантиноксидазы, который участвует в катаболизме пуринов. Он неконкурентно блокирует молибденовый птериновый центр – активный центр ксантиноксидазы. Ксантиноксидаза необходима для последовательного окисления гипоксантина и ксантина до МК. Таким образом, фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, тем самым снижая выработку МК. При этом препарат подавляет как окисленную, так и восстановленную форму ксантиноксидазы благодаря своему плотному связыванию с молибденовым птериновым центром [10].
Фебуксостат быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 60–90 мин. после приема внутрь. Он обладает высоким уровнем связывания с белками плазмы (99,2%) и связывается преимущественно с альбумином. Период полувыведения препарата составляет примерно 5–8 ч. Фебуксостат подвергается метаболизму в печени, в первую очередь через ферментативную систему цитохрома Р450. Метаболиты препарата элиминируются как печеночным, так и почечным путями. Процент фебуксостата, выводимого с мочой в неизмененном виде, составляет менее 5%. К наиболее распространенным побочным эффектам препарата относятся нарушения функции печени, головокружение, артралгия, тошнота и сыпь. Остальные возможные нежелательные явления (НЯ) составляют менее 1% [11].
В проведенных пострегистрационных исследованиях была подтверждена высокая эффективность и безопасность различных доз фебуксостата. Сетевой метаанализ показал, что он обладает более высокой эффективностью, чем аллопуринол, среди пациентов с ГУ, с подагрой или без нее [12]. В метаанализе 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), результаты которого опубликованы в 2023 г. (Xie H. et al.), продемонстрировано, что процент пациентов, достигших уровня МК в сыворотке крови ≤ 6,0 мг/ дл, оказался выше среди пациентов, получавших фебуксостат (80 мг/ сут.), чем среди принимавших аллопуринол (200–300 мг/ сут.): 72,2 против 40,4% соответственно (относительный риск (ОР) 1,79; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,55–2,08, р < 0,00001) [13]. Кроме того, исследования выявили, что фебуксостат с меньшей вероятностью по сравнению с аллопуринолом вызывает НЯ [12, 14]. В исследовании М.Н. Чикиной и соавт. (2021) установлено, что пациенты с недостаточной эффективностью или непереносимостью аллопуринола, переведенные на терапию фебуксостатом, в большинстве случаев (69%) достигали нормоурикемии. Наряду с этим в группе фебуксостата отмечалась бóльшая приверженность пациентов к лечению (63 против 36% в когорте аллопуринола) и достоверно улучшались показатели качества жизни, оцениваемые при помощи опросника SF-36 [15].
Показано, что фебуксостат безопасен и эффективен у больных с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, и у таких пациентов не требуется коррекции дозы [16–18].
КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ЭФФЕКТЫ И БЕЗОПАСНОСТЬ УРАТСНИЖАЮЩИХ СРЕДСТВ
Совокупные данные указывают на то, что подагра выступает независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых событий, обусловленных атеросклерозом, таких как сердечно-сосудистая смерть [19], ишемическая болезнь сердца [20], инсульт [21] или заболевание периферических артерий [22]. В связи с этим большой интерес представляет кардиоваскулярная безопасность уратснижающих препаратов. Два крупных РКИ – исследование CARES (Gout and Cardiovascular Morbidities, 2018 г.) и FAST (Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial, 2020 г.) – разошлись в своих выводах относительно сердечно-сосудистой безопасности фебуксостата.
CARES – пострегистрационное РКИ (время наблюдения – в среднем 32 мес.), в ходе которого 6190 рандомизированных пациентов получали фебуксостат либо аллопуринол. Хотя первичная конечная точка, включавшая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и нестабильную стенокардию, требующую реваскуляризации, была примерно одинаковой в обеих группах (10,8% для фебуксостата и 10,4% для аллопуринола); среди участников, применявших фебуксостат, наблюдалась существенно более высокая смертность от ССЗ (ОР 1,34; 95% ДИ: 1,03–1,73) [23]. В ответ на эти данные Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) выпустило предупреждение, ограничивающее применение фебуксостата пациентами с подагрой, которые не получают эффективного лечения или испытывают серьезные побочные эффекты при приеме аллопуринола [24]. Однако исследование CARES имело ряд существенных методологических погрешностей, затрудняющих интерпретацию полученных данных: так, в процессе его проведения значительная часть пациентов выпала из-под динамического наблюдения (45%), отмечался высокий процент досрочной отмены препарата (56,6%), отсутствовала плацебо-контрольная группа, а большинство зарегистрированных смертей (85%) произошло уже после прекращения приема исследуемых лекарственных средств.
Учитывая опасения по поводу кардиоваскулярной безопасности фебуксостата, ЕМА инициировало другое РКИ, получившее название FAST: в нем сравнивались исходы ССЗ на фоне терапии фебуксостатом и аллопуринолом при подагре [25]. Было рандомизировано 6128 пациентов, медиана длительности наблюдения составила 1467 дней. Результаты исследования продемонстрировали, что длительное применение фебуксостата не уступало аллопуринолу с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности (ОР 0,85; 95% ДИ: 0,70–1,03). Также FAST не выявило значимых различий между группами в показателях смертности от всех причин (7,2% для фебуксостата против 8,6% для аллопуринола).
Столь существенная разница в результатах CARES и FAST послужила основанием для инициации новых исследований кардиоваскулярной безопасности фебуксостата в разных странах. Данные этих исследований не вполне однородны, что может объясняться различиями в популяциях, стадиях заболевания, уровнях МК в сыворотке крови, а также дозе или продолжительности приема уратснижающих препаратов.
Так, при изучении базы данных системы отчетности о НЯ FDA (FAERS) был сделан вывод, что у пожилых пациентов с подагрой прием фебуксостата ассоциирован с повышенным риском развития сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, гипертонии и кардиомиопатии. Также фебуксостат в комбинации с производными уксусной кислоты, нестероидными противовоспалительными препаратами увеличивает вероятность сердечно-сосудистых НЯ [26].
Тем не менее существует большое количество работ, согласно которым переносимость и сердечно-сосудистая безопасность фебуксостата и аллопуринола сопоставимы [27–29] или даже лучше у первого препарата [14, 30, 31], особенно в азиатских популяциях.
В когортном исследовании, основанном на данных программы Medicare США за 2008–2013 гг. и изучении показателей больных подагрой старше 65 лет, в том числе 27 881 пациента, получавшего фебуксостат (средний срок наблюдения 284 дня), и 83 643 лиц, применявших аллопуринол (медиана наблюдения 339 дней), были получены результаты, подтверждающие кардиоваскулярную безопасность фебуксостата. В обеих группах оказалось сопоставимым количество серьезных сердечно-сосудистых событий: инфаркта миокарда (ОР 0,95; 95% ДИ: 0,86–1,04), инсульта (ОР 1,06; 95% ДИ: 0,94–1,20), сердечно-сосудистой смерти (ОР 1,01; 95% ДИ: 0,93–1,10) и смерти от всех причин (ОР 0,92; 95% ДИ: 0,87–0,98) [32].
В метаанализе РКИ с участием 12 318 человек, оценивавшем сердечно-сосудистую безопасность фебуксостата или аллопуринола при лечении пациентов с подагрой (Guan X. et al., 2022 г.), не было выявлено достоверной разницы между двумя схемами лечения по частоте развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (ОР 0,99; 95% ДИ: 0,89–1,11, р = 0,87), сердечно-сосудистой смертности (ОР 1,17; 95% ДИ: 0,98–1,40, р = 0,08) или смертности от всех причин (ОР 1,03; 95% ДИ: 0,91–1,17, p = 0,62). Авторы заключили, что у пациентов без атеросклеротических заболеваний фебуксостат имеет аналогичный сердечно-сосудистый профиль безопасности с аллопуринолом, однако у лиц с ССЗ в анамнезе лечение аллопуринолом связано с меньшей кардиоваскулярной смертностью по сравнению с фебуксостатом [33].
В целях сравнительного анализа риска возникновения ССЗ, связанного с приемом фебуксостата или аллопуринола, среди корейских пациентов с подагрой было выполнено когортное исследование с использованием данных о выплатах по национальному медицинскому страхованию в 2015–2018 гг. Конечной точкой служило развитие ССЗ. Выборка составила 90 590 пациентов, включая 28 732 и 61 858 больных в группах фебуксостата и аллопуринола соответственно, средний период наблюдения – 467 дней. После сопоставления показателей склонности 1:1 риск ССЗ в когорте фебуксостата оказался значительно выше, чем в группе аллопуринола (ОР 1,17; 95% ДИ: 1,10–1,24). При анализе чувствительности у пациентов, получавших фебуксостат, был отмечен значительно более высокий риск развития ССЗ, чем в группе аллопуринола (ОР 1,09; 95% ДИ: 1,04–1,15). Однако дальнейший анализ чувствительности не показал статистически значимой разницы в профиле кардиоваскулярной безопасности между когортами фебуксостата и аллопуринола после поправки на историю ССЗ у пациентов до даты включения в исследование [34].
В другом аналогичном большом исследовании, также проведенном в Южной Корее на основании базы данных Национального медицинского страхования за 2011–2019 гг., первичными конечными точками были инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация и инсульт, вторичными – отдельные компоненты первичного исхода, госпитализация по поводу сердечной недостаточности и смертность от всех причин [35]. Анализ подгрупп выполнялся для пациентов с высоким риском ССЗ, длительно принимающих фебуксостат (период наблюдения > 3 лет), и лиц без хронической болезни почек (ХБП). В общей сложности в исследование были включены 160 930 пар пациентов, получавших фебуксостат и аллопуринол (средний возраст 59,3 года, 79,6% мужчин). Показатели частоты первичного исхода составили 2,06 и 2,27 на 100 человеко-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно (ОР 1,03; 95% ДИ: 0,95–1,12). Аналогичные риски наблюдались и в отношении вторичных исходов, за исключением смертности от всех причин, которая оказалась ниже среди пациентов на фебуксостате (ОР 0,84; 95% ДИ: 0,78–0,91). Анализ подгрупп также показал не меньшую сердечно-сосудистую безопасность фебуксостата.
В наблюдательном когортном исследовании [36] с использованием Национальной базы медицинского страхования Японии за 2010–2018 гг. при сравнении данных 1 357 671 больного в группе фебуксостата и 1 273 211 в группе аллопуринола на фоне применения первого препарата также не наблюдалось увеличения сердечно-сосудистого риска по сравнению со вторым лекарственным средством (ОР 0,97; 95% ДИ: 0,95–0,98).
Согласно данным метаанализа 16 исследований, выполненных в 2000–2021 гг. (Gao L. et al.), прием фебуксостата был ассоциирован с более низкой частотой срочной коронарной реваскуляризации (отношение шансов (ОШ) 0,84; 95% ДИ: 0,77– 0,90, p < 0,0001) и инсульта (ОШ 0,87; 95% ДИ: 0,79–0,97, p = 0,009) относительно аллопуринола. Вместе с тем такой разницы не было обнаружено в отношении нефатального инфаркта миокарда (ОШ 0,99; 95% ДИ: 0,80–1,22, р = 0,91), смертности, связанной с ССЗ (ОШ 0,98; 95% ДИ: 0,69–1,38, р = 0,89), и смертности от всех причин (ОШ 0,93; 95% ДИ: 0,75–1,15, р = 0,52). Ни в одной подгруппе не наблюдалось существенных различий и в частоте кардиоваскулярных смертей и смертей от всех причин. Этот метаанализ добавляет новые данные о кардиоваскулярной безопасности фебуксостата. Начало приема этого препарата не было ассоциировано с повышенным риском смерти или серьезных НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с аллопуринолом [37].
В рамках японского исследования FREED [38] оценивались данные 1070 пожилых пациентов с бессимптомной ГУ, половина из которых принимала фебуксостат, а другая половина не получала уратснижающую терапию (период наблюдения 36 мес.). При анализе результатов риск первичной конечной точки – церебральных, сердечно-сосудистых и почечных осложнений, а также всех смертей – был выше у больных с наличием ССЗ, чем у пациентов без них (34,2 против 23,7%, р < 0,001). Лечение фебуксостатом снижало частоту первичной конечной точки у больных с ССЗ (ОР 0,60; 95% ДИ 0,38–0,94, р = 0,026), причем эти эффекты последовательно наблюдались во всех подгруппах. Помимо этого, в подгруппе пациентов с ССЗ смертность от всех причин была значительно ниже в когорте, принимавшей фебуксостат, нежели в группе без уратснижающей терапии (ОР 0,16; 95% ДИ: 0,05–0,55, р = 0,004). Авторами был сделан вывод, что при бессимптомной ГУ без подагры фебуксостат уменьшает риск сочетания церебральных, сердечно-сосудистых и почечных осложнений и смерти в рамках вторичной профилактики.
Таким образом, к настоящему времени на основании многочисленных РКИ и когортных популяционных исследований, проведенных в однородных группах, можно с достаточной уверенностью констатировать безопасность фебуксостата в отношении возможных кардиоваскулярных событий.
НЕФРОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ
ГУ служит независимым фактором риска возникновения и прогрессирования ХБП вследствие трех основных механизмов [39, 40].
1. ГУ индуцирует более высокую экспрессию ренина и циклооксигеназы-2 в прегломерулярных сосудах, вызывая повышенное сосудистое сопротивление и снижение почечного кровотока, что приводит к гломерулярной гипертензии, опосредуя таким образом прогрессирование болезни почек.
2. Образование кристаллов уратов в просвете почечных канальцев влечет за собой повреждение клеток канальцев и нарушение почечной функции.
3. Поглощение МК канальцевыми эпителиальными клетками может индуцировать переход из эпителия в мезенхиму за счет снижения синтеза и усиления деградации некоторых мембранных белков, что в конечном итоге приводит к развитию фиброза.
Таким образом, использование уратснижающих препаратов будет ожидаемо оказывать нефропротективное действие у пациентов с ГУ. И это предположение во многом подтверждает целый ряд проведенных исследований.
Так, в метаанализе 7 РКИ с участием 1203 пациентов (В.И. Мазуров и соавт.) была продемонстрирована положительная роль терапии ингибиторами ксантиноксидазы (как аллопуринолом, так и фебуксостатом) в увеличении расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ; +3,0 мл/ мин./1,73 м2; 95% ДИ: от +0,4 до +5,6; р = 0,022) и снижении уровня МК в сыворотке крови (-3,3 мг/дл; 95% ДИ: от -3,8 до -2,8; р < 0,001) у пациентов с бессимптомной ГУ, страдающих ХБП, в сравнении с контрольной группой (плацебо / отсутствие терапии) в течение 3–15 мес. [41].
В свою очередь, в другом метаанализе (Chewcharat A. et al.; 9 РКИ с участием 2141 человека) было установлено, что, по сравнению с плацебо, лечение ГУ фебуксостатом может замедлить прогрессирование ХБП независимо от исходной функции почек без существенного увеличения риска основных сердечно-сосудистых событий, аритмии и инсульта [42].
В упомянутом выше РКИ FREED также изучалось влияние фебуксостата на почечные исходы, включая появление микроальбуминурии и развитие или усугубление макроальбуминурии. ОР развития или ухудшения макроальбуминурии оказался на 56% ниже в группе, принимавшей фебуксостат (0,44; 95% ДИ: 0,24–0,82, р = 0,0098), однако риски других исходов были сопоставимы. Таким образом, исследователи заключили, что у пациентов с бессимптомной ГУ без подагры фебуксостат снижает вероятность развития или усугубления макроальбуминурии [43].
В исследовании FEATHER при сравнении приема фебуксостата с плацебо у больных с ХБП 3-й стадии отличий в снижении рСКФ между двумя группами обнаружено не было. Однако при анализе выборок пациентов без протеинурии или с легкой почечной дисфункцией фебуксостат значительно сохранял рСКФ относительно плацебо [44].
В исследовании Nagaraju S.P. et al. с участием 101 пациента с ХБП 3–4-й стадии, получавшего фебуксостат или аллопуринол в течение не менее 6 мес. по поводу ГУ, среднее снижение уровня МК было значительно бóльшим (р = 0,004) в группе фебуксостата (3,9 ± 1,7 против 2,1 ± 1,0 мг/дл в группе аллопуринола), при этом не было зафиксировано значимой разницы в прогрессировании ХБП [45]. Yang H. et al. на примере 92 больных, распределенных в группу фебуксостата и контрольную выборку и наблюдавшихся в течение 12 мес., показали, что фебуксостат эффективно замедлял снижение рСКФ у пациентов с ХБП 3-й и 4-й стадии и бессимптомной ГУ [46].
По данным сетевого метаанализа, посвященного сравнению нефропротекторных эффектов уратснижающих препаратов у больных с ХБП (n = 1480), фебуксостат значительно улучшал функцию почек (рСКФ) в подгруппе с ее дисфункцией и ГУ (ОР 0,85; 95% ДИ 0,02–1,67, р = 0,045). Аллопуринол при этом не продемонстрировал аналогичного положительного эффекта [47].
В 2019 г. в метаанализе 11 клинических исследований (n = 1317) было установлено, что фебуксостат не только значительно снижает уровень МК в сыворотке крови, но также связан с более высокой рСКФ (MD 2,36 мл/мин./1,73 м2; 95% ДИ: 1,62–6,33) у больных ХБП 3-й и 4-й стадии по сравнению с плацебо [48].
Chung T.Т. et al. опубликовали исследование о влиянии уратснижающей терапии на прогрессирование ХБП, изучив данные 5860 больных с подагрой. Было обнаружено, что у лиц, получавших фебуксостат, прогрессирование ХБП встречалось реже, чем у пациентов, применявших аллопуринол, даже несмотря на то, что больные в группе фебуксостата были старше и с бóльшим количеством сопутствующих заболеваний [49].
Для оценки эффективности и почечной безопасности фебуксостата у пациентов с ХБП 4–5-й стадии, которые еще не находятся на диализе, был проведен метаанализ 5 обсервационных исследований (Jeong H.J. et al.; n = 327). В соответствии с полученными результатами уровень уратов в сыворотке крови снижался в ответ на прием фебуксостата (средневзвешенная разница, -1,85 мг/дл; 95% ДИ: -2,04–1,67 мг/дл). Функция почек, оцененная с помощью рСКФ, после применения фебуксостата не изменилась (средневзвешенная разница, 0,11 мл/мин./1,73 м2; 95% ДИ: -0,25–0,47 мл/ мин./1,73 м2). Это позволило сделать вывод о высокой уратснижающей эффективности и почечной безопасности препарата у пациентов с ГУ и ХБП 4–5-й стадии [50].
Hsu Y.O. et al. проанализировали общенациональную базу данных пациентов с ХБП 5-й стадии до диализа, получавших фебуксостат или аллопуринол. В длительном диализе нуждались 69,57% больных, принимавших аллопуринол, и 42,01% – фебуксостат (p < 0,0001). Исследование показало, что больные с ХБП 5-й стадии, еще не получавшие диализ и принимавшие фебуксостат, имели более низкий риск перехода к хроническому диализу или смерти по сравнению с принимавшими аллопуринол [51].
По результатам ретроспективного наблюдательного исследования Choi S.Y. et al. на примере 62 пациентов, находившихся на перитонеальном и гемодиализе и принимавших фебуксостат более 3 мес., было сделано заключение о высокой эффективности и хорошей переносимости препарата в дозе 20–40 мг/сут. С более высокой частотой побочных явлений связывали прием начальной дозы 80 мг/сут. [52]. Оценка выживаемости пациентов, находящихся на гемодиализе, по данным национальной программы оценки качества гемодиализа в Южной Корее, продемонстрировала, что фебуксостат наряду с аллопуринолом улучшает выживаемость таких больных [53].
Имеются данные о ренопротекторном эффекте фебуксостата при чрескожных коронарных вмешательствах у больных с острым коронарным синдромом и ХБП 3-й стадии. Частота острого поражения почек была достоверно ниже у пациентов, применявших фебуксостат за 6–18 ч до и в течение 6–18 ч после коронарного вмешательства (интервал между приемами составил 24 ч) по сравнению с контрольной группой, получавшей только традиционное лечение [54].
Таким образом, можно сделать вывод о безопасности фебуксостата у пациентов с нарушением почечной функции и улучшении на фоне его приема прогноза для этих больных независимо от стадии ХБП.
ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФЕБУКСОСТАТА
Ксантиноксидаза генерирует активные формы кислорода при выработке МК. Следовательно, ингибиторы этого фермента могут подавлять ОС и в связи с этим представляются перспективными средствами лечения многих патологических состояний. Фебуксостат как селективный ингибитор ксантиноксидазы обладает антиоксидантной, противовоспалительной и антиапоптозной активностью. Потенциальные биологические эффекты фебуксостата вызывают интерес у ученых, и в настоящее время проводится целый ряд соответствующих доклинических исследований в разных отраслях медицины.
Например, экспериментально установлено, что у крыс со склонностью к инсульту и спонтанной гипертензии, получавших фебуксостат, активность генов, связанных с ОС, подавлялась, а генов, связанных с антиоксидантными факторами, напротив, повышалась. Также у них отмечалось уменьшение воспаления, фиброза и накопления липидов в печени. На основании этих данных сделан вывод о потенциальной возможности использования фебуксостата в терапии неалкогольного стеатогепатита и атеросклероза [55]. В эксперименте in vivo и in vitro также выявлено гепатопротективное действие фебуксостата при лекарственном повреждении печени парацетамолом у мышей, что в перспективе делает препарат потенциальным кандидатом для лечения токсических гепатитов [56].
В эксперименте на мышах также были продемонстрированы защитные свойства фебуксостата при воздействии на легкие ионизирующим излучением. Препарат уменьшал гистопатологические изменения в тканях этого органа путем ингибирования апоптоза (подавление иммунореактивности каспазы-3), ОС и воспаления (влияние на транскрипционный фактор каппа-би, NF-κB) [57].
Имеются сведения об эффективности фебуксостата против атрофии скелетных мышц, вызванной клетками остеосаркомы у мышей. Введение фебуксостата не только значительно улучшало массу тела и мышечную массу у таких мышей, но также снижало уровень маркеров ОС и провоспалительных цитокинов [58].
Есть также предварительные данные, свидетельствующие о том, что у больных после внутримозгового кровоизлияния фебуксостат оказывает регулирующее влияние на длинные некодирующие РНК, функции которых связаны с поддержанием гематоэнцефалического барьера [59].
В работе Higa Y. et al. фебуксостат уменьшал массу жировой ткани у мышей с ожирением на моделях с высоким содержанием жиров или при овариэктомии путем нарушения дифференцировки адипоцитов in vitro в адипогенной среде. Это открывает перспективы для использования фебуксостата в борьбе с ожирением, вызванным менопаузой или перееданием [60].
К настоящему времени хорошо известно об ассоциации подагры с метаболическими заболеваниями, в том числе с СД 2-го типа. Эта связь обусловлена рядом патофизиологических изменений, возникающих при подагре: хроническим воспалением, локальным воспалительным процессом в местах отложения кристаллов уратов, усилением ОС и эндотелиальной дисфункции [61, 62]. В проспективном исследовании при наблюдении 444 пациентов с подагрой без СД (медиана длительности наблюдения 5,9 года) М.С. Елисеев и О.В. Желябина [63] впервые показали, что прием фебуксостата снижает шансы развития СД 2-го типа в 2,3 раза (ОШ 0,433; 95% ДИ: 0,188– 0,996, р = 0,044). Полученные результаты потенциально могут расширить возможности использования фебуксостата в качестве одного из методов профилактики развития СД 2-го типа у больных с подагрой.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фебуксостат является высокоэффективным и безопасным препаратом для лечения подагры, при этом его эффекты выходят за рамки уратснижающего действия. Он служит препаратом выбора у пациентов со сниженной функцией почек, при неэффективности или плохой переносимости аллопуринола. Кроме этого, в связи с выявленными у фебуксостата различными плейотропными свойствами представляется перспективным его использование в различных областях медицины, что требует дальнейших исследований.
