ВВЕДЕНИЕ
Проблема улучшения прогноза и снижения смертности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) тесно ассоциирована с необходимостью подбора длительной или пожизненной терапии, направленной на предотвращение развития возможных осложнений. Распространенность низкой приверженности (нонкомплаенса), т.е. несоблюдения режима больными терапии в таких клинических ситуациях, исключительно высока. Так, при ССЗ она составляет 30–60%, а в случае присоединения цереброваскулярных заболеваний достигает 70–80% [1, 2]. Анализ различных моделей нонкомплаенса показывает его связь в большинстве клинических случаев с развивающимися нарушениями когнитивных функций, когда пациент лишен возможности адекватно воспринимать или использовать получаемую от врача информацию, что может негативно сказываться на прогнозе [1].
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ КАК ВЕДУЩИЙ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ ФАКТОР РИСКА КОГНИТИВНЫХ И ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ
Среди всех ССЗ самое серьезное влияние на функционирование центральной нервной системы (ЦНС) оказывает артериальная гипертензия (АГ), которая приводит к нарушению механизмов, участвующих в регуляции мозгового кровообращения [3, 4]. К таковым в первую очередь относятся эндотелий-зависимые механизмы, нейрососудистое взаимодействие и ауторегуляция.
Эндотелий является основным действующим фактором регуляции сосудистого тонуса. Выделяя вазоактивные вещества, в первую очередь такие, как оксид азота и простагландины, эндотелиальные клетки воздействуют на сократительную способность гладкомышечных клеток стенки сосуда и регулируют церебральную перфузию в ответ на нейрохимические, метаболические и механические стимулы. АГ значимо меняет функцию эндотелиальных клеток, что вызывает уменьшение их способности регулировать микрососудистый кровоток и оказывать антитромботическое и антиатерогенное действие. На фоне этого возникает диффузное поражение мелких сосудов, питающих глубинные отделы мозга, и связанное с ним развитие изменений в перивентрикулярном и субкортикальном белом веществе больших полушарий; именно клинические проявления таких изменений рассматриваются в рамках диагноза дисциркуляторной энцефалопатии, или хронической ишемии головного мозга (ХИМ) [5]. Таким образом, дисфункция эндотелия играет решающую роль в снижении перфузии головного мозга и поражении белого вещества, способствуя прогрессированию атеросклеротического поражения церебральных сосудов, а также влияет на накопление бета-амилоида, что напрямую ассоциировано с повышенной угрозой развития не только сосудистых, но и нейродегенеративных когнитивных нарушений (КН) [4].
Согласно полученным в клинических наблюдениях данным, зависимость развития КН у пациентов с АГ носит U-образный характер, т.е. к когнитивному снижению предрасполагает как повышенный уровень артериального давления (АД), так и излишне низкий [5, 6]. Существенное значение имеют возраст развития АГ и получение различных вариантов антигипертензивной терапии [7]. С когнитивной дисфункцией также патогенетически тесно связаны развивающиеся эмоциональные нарушения, образующие связующее звено между АГ и КН. Так, среди пациентов с АГ среднего возраста тревожные или депрессивные расстройства выявляются в 32% случаев. В российском исследовании КОМПАС было показано, что расстройства депрессивного и тревожно-депрессивного спектра имеют место у 52% больных АГ. При этом выраженное депрессивное состояние наблюдалось у 28% пациентов с АГ [8].
Наряду с прочим АГ остается самым частым компонентом коморбидности, присутствуя почти в 90% случаев всех возможных сочетаний заболеваний в общетерапевтической практике [9]. При многих заболеваниях, сопутствующих АГ, когнитивное снижение наблюдается столь часто или же имеет столь важное клиническое значение, что это диктует необходимость скринингового исследования когнитивных функций и психоэмоционального состояния у большинства пациентов (особенно в возрасте старше 50 лет), имеющих АГ в сочетании с любой из следующих патологий: сахарным диабетом (СД), ишемической болезнью сердца (ИБС), фибрилляцией предсердий (ФП), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), заболеваниями артерий нижних конечностей, инсультом, транзиторной ишемической атакой, черепно-мозговой травмой или COVID-19.
РОЛЬ ДРУГИХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В РАЗВИТИИ КОГНИТИВНЫХ И ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ
Вслед за АГ среди всех ССЗ ведущими предпосылками развития КН являются ИБС, ФП и ХСН. Повышение вероятности КН при этих заболеваниях может быть связано не только с сосудистыми повреждениями головного мозга, но и с нейродегенеративными процессами [5, 6]. Например, в клинических наблюдениях за пациентами с ФП было показано, что при равных условиях они хуже выполняют тестирующие задания на оценку состояния памяти, мышления, зрительно-пространственных функций, чем лица без нарушений сердечного ритма. Наличие диагноза ФП также было связано с более чем двукратным увеличением опасности возникновения деменции, чем в среднем в популяции [6]. Патогенез когнитивного снижения у пациентов с ФП может быть обусловлен постепенным снижением сердечного выброса и уменьшением мозгового кровотока, сочетающимися с повышенным риском тромбоэмболических осложнений; это способствует как появлению ишемических изменений в ткани головного мозга, так и развитию нейродегенерации [1].
ИБС также относится к заболеваниям, которые должны вызывать настороженность в отношении возможного развития КН: согласно данным исследований, деменция у пациентов с ИБС регистрируется в 5 раз чаще, чем в среднем в популяции [10]. Установлено, что патологические изменения нейронов в лобной коре и гипоталамусе, связанные с развитием КН, чаще обнаруживаются у пациентов с ИБС [10]. Помимо этого, известно, что атеросклероз, протекающий с поражением коронарных и церебральных артерий, может быть ассоциирован с носительством полиморфизма гена АроЕ4, вовлеченного в том числе и в развитие нейродегенеративных процессов в ЦНС [5, 6].
Отмечено наличие тесной взаимосвязи между ХСН и развитием КН, в том числе после введения поправки на такие значимые факторы риска, как возраст, АГ и цереброваскулярные заболевания. Так, в исследованиях было продемонстрировано, что при проведении скрининга по шкалам, выявляющим когнитивное снижение, у пациентов с ХСН показатели в среднем были на 1 балл ниже, чем у лиц с ССЗ, но без ХСН [5, 6]. Особенно быстро прогрессируют КН у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже 30%. Вместе с тем у пациентов с ХСН, перенесших успешную трансплантацию, отмечается существенный регресс КН [11]. Ключевая роль в патогенезе КН у пациентов с ХСН принадлежит гипоперфузии головного мозга, сопровождающейся снижением реактивности сосудов и сопутствующими нейрогуморальными нарушениями, а также тромбоэмболическим осложнениям [12].
СД 2-го типа значимо влияет на риск развития КН, начиная с момента развития инсулинорезистентности и метаболического синдрома [13]. Принимая во внимание, что ССЗ встречаются у пациентов с СД 2-го типа чаще, чем в популяции, а дополнительно действующие специфические факторы риска, такие как гипо- и гипергликемия, достаточно сложно контролируются, патогенез КН у пациентов с диабетом достаточно сложен и включает как описанные выше сосудистые механизмы, так и метаболические нарушения, связанные с прогрессией заболевания [14].
В контексте проблемы распространенности КГ следует учитывать современную тенденцию в демографической ситуации большинства стран мира, в том числе в России, а именно увеличение доли граждан пожилого и старческого возраста, которая, например, в нашей стране составляет около 20%. Учитывая, что именно возраст выступает значимым и неизменяемым фактором риска как для многих заболеваний, так и развития когнитивного снижения, можно с большей уверенностью предполагать дальнейший рост числа пациентов с КН [15].
Отметим, что при осмотре пациента с ССЗ и/ или СД 2-го типа необходимость в проведении скрининга для выявления когнитивных и эмоциональных нарушений может возникать достаточно часто, особенно при наличии соответствующих жалоб. При этом врач первичного звена должен иметь настороженность в отношении первых, так называемых малых признаков КН, к которым относятся ослабление интереса к окружающему, постоянная рассеянность, быстрая утомляемость, снижение памяти на текущие события, невозможность запомнить новые имена или названия, нарушение ориентировки в малознакомой местности, трудности подбора слов при разговоре, затруднения при счетных операциях, ярко выраженная пассивность, стремление переложить ответственность за основные дела на супруга, дневная сонливость, постоянная раздражительность и появившаяся внезапно плаксивость [16]. В процессе опроса и обследования необходимо уделять повышенное внимание таким симптомам, поскольку пациенты с развивающимися КН при описании своих жалоб предпочитают делать акцент не на забывчивости или рассеянности, а на головной боли, шуме в ушах, головокружении или слабости.
ВОЗМОЖНОСТИ МИЛДРОНАТА В ТЕРАПИИ КОГНИТИВНЫХ И ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У КАРДИОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ
Таким образом, врачу первичного звена следует учитывать многофакторность патогенеза КН на фоне ССЗ и/или СД 2-го типа и выбирать препараты многопланового действия, оказывающие благоприятное действие не только на миокард, сосудистое русло, но и метаболические параметры, а также проявляющие положительный эффект в отношении активации ЦНС и способствующие улучшению когнитивного и психоэмоционального состояния пациента [17]. К препаратам, точно подходящим под данное описание, относится мельдоний (Милдронат, компания «Гриндекс», Латвия), который широко применяется в современной клинической практике врачами-терапевтами, кардиологами и неврологами.
Милдронат принадлежит к классу парциальных блокаторов бета-окисления жирных кислот, будучи по механизму своего действия конкурентным ингибитором гамма-бутиробетаингидроксилазы – фермента, превращающего эндогенный гамма-бутиробетаин в карнитин. Также благодаря воздействию на белок-транспортер OCTN2 в тонкой кишке Милдронат уменьшает поступление карнитина из пищевых продуктов. Таким образом, первым из всего фармакологического спектра эффектов Милдроната является уменьшение содержания свободного карнитина в плазме и клетках: вследствие этого происходит снижение карнитин-зависимого бета-окисления жирных кислот, предотвращается токсическое повреждение миокардиоцитов и развитие кардиального стеатоза, сохраняется возможность внутриклеточного транспорта АТФ и активируется аэробный гликолиз. Все это делает Милдронат универсальным и эффективным регулятором субстратного метаболизма миокарда [18–20].
Дополнительные положительные метаболические эффекты Милдроната включают достоверное улучшение состояния углеводного обмена, снижение уровня инсулинорезистентности и повышение активности рецепторов PPAR-α кардиальной и печеночной локализации [21]. Антиатеросклеротическое действие препарата может быть объяснено его способностью уменьшать в плазме уровень триметиламин-N-оксида, который рассматривается как новый нелипидный фактор риска развития основных кардиоваскулярных событий [22].
Еще одним важным механизмом действия Милдроната является интенсификация образования эндогенного предшественника карнитина – гамма-бутиробетаина, что позволяет организму максимально увеличить производство оксида азота, обладающего мощным антиоксидантным и эндотелиопротекторным эффектом. Благодаря этому происходит улучшение микроциркуляции, уменьшение периферического сосудистого сопротивления и вазоспазма, снижение агрегации тромбоцитов и улучшение эластичности мембран эритроцитов [22]. В клинических исследованиях было установлено, что указанные фармакологические эффекты Милдроната способствуют значительному повышению сократимости миокарда, улучшению переносимости физических нагрузок, снижению функционального класса сердечной недостаточности, урежению частоты приступов стенокардии. Это в конечном счете благоприятно сказывается на качестве жизни пациентов с ССЗ, в том числе с СД 2-го типа [23‒30]. Следует добавить, что во всех соответствующих исследованиях отмечался хороший профиль переносимости и безопасности препарата Милдронат.
Эффективность Милдроната в отношении сердечно-сосудистой системы сочетается с его эффективностью при патологии ЦНС, особенно сосудистого или метаболического характера. Так, хорошо известны активирующие свойства терапии этим препаратом – увеличение работоспособности, уменьшение симптомов психического и физического перенапряжения, тонизирующее действие на ЦНС, устранение функциональных нарушений вегетативной нервной системы [31]. На сегодняшний день получены данные об успешном применении Милдроната у пациентов, перенесших инсульт, черепно-мозговою травму или страдающих ХИМ; особенно ярко его положительные лечебные эффекты проявлялись в плане улучшения когнитивных, психоэмоциональных и двигательных функций, что способствовало более полному восстановлению пациентов [31–35]. Во влиянии Милдроната на ЦНС можно выделить несколько основных механизмов. Во-первых, это положительное действие на функциональную способность церебральных сосудов и перфузию мозга, обусловленное в основном реализацией эффектов оксида азота, о которых говорилось выше. Во-вторых, это уменьшение на фоне приема Милдроната интенсивности перекисного окисления липидов и увеличение активности эндогенных антиоксидантов, а также активация синтеза нейротрофических факторов [31, 32]. Дополнительное благоприятное действие Милдроната может быть обусловлено его потенцирующим действием на эффекты инсулина в ЦНС, поскольку инсулин и инсулиноподобные факторы роста играют важную роль в регуляции жизнедеятельности нейронов и когнитивных функций [20, 21, 23]. Таким образом, наряду с его положительными защитными эффектами по отношению к сердечно-сосудистой системе Милдронат оказывает также благоприятное действие на ЦНС. Согласованные данные многочисленных исследований свидетельствуют о целесообразности его применения в составе комплексной терапии когнитивных и психоэмоциональных нарушений у пациентов с ССЗ и/или СД 2-го типа.
Рекомендованный режим использования Милдроната у пациентов с ССЗ в стадии декомпенсации по 500–1000 мг (5–10 мл) внутривенно ежедневно в течение 10 дней; далее возможен переход на пероральный прием препарата по 500 мг 2 раза/сут в течение 4–6 нед. В рамках профилактики Милдронат вводят по 500 мг (5 мл) внутривенно 1 раз/сут в течение 10 дней, затем по 500–1000 мг внутрь в течение 4 нед, но возможно применение и только таблетированной формы по 500 мг дважды в день в течение не менее 6 нед. Рекомендуется проводить до трех курсов терапии Милдронатом в год.
