В настоящее время липопротеид (а) [Лп(а)] рассматривается как один из новых факторов риска развития атеросклероза. В частице Лп(а) посредством дисульфидной связи соединены липопротеиды низкой плотности (ЛНП) и апобелок апо(а), обладающий структурной гомологией с молекулой плазми- ногена [1]. Особенности строения Лп(а) позволяют полагать, что он может принимать участие в процессах как атерогенеза, так и тромбообразования. Крупные исследования, выполненные в последние годы (проспективные с оценкой фенотипов апобелка апо(а), геномные, мета-анализы), продемонстрировали причинную связь Лп(а) с ишемической болезнью сердца (ИБС) [2—4]. Показано, что повышенный уровень Лп(а) сопряжен с увеличением риска развития коронарных осложнений в 1,5—2 раза. По данным Американского института сердца, легких и крови, у 37% пациентов с высоким риском развития ИБС повышен (более 20—40 мг/дл, в среднем 30 мг/дл) уровень Лп(а) [5]. К группе очень высокого риска развития повторных кардиальных осложнений относятся все пациенты, перенесшие операции реваскуляризации. Так, в исследовании TNT (Treating to New Targets) при 5-летнем наблюдении за 10 001 пациентом с хронической формой ИБС частота тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (ССО) была выше среди перенесших коронарное шунтирование (КШ): 11,4% против 8,5% в контрольной группе (р<0,001) [6]. По данным литературы, в течение 1 года после операции поражаются 15—30% венозных шунтов, спустя 10 лет — 50% [7]. В ходе наблюдения за 610 больными, перенесшими КШ, не установлено связи между предоперационной концентрацией Лп(а) и частотой годичных окклюзий как артериальных, так и венозных шунтов [8]. При 5-летнем наблюдении за 176 больными после КШ выявлено, что с окклюзирующим поражением венозных шунтов был связан уровень Лп(а), липиды крови или классические факторы риска (ФР) развития атеросклероза [9]. Нами была обнаружена связь между повышенным уровнем Лп(а) и окклюзией венозных шунтов у 102 больных с возобновлением болей в грудной клетке в течение первого года после КШ [10].
Проспективные исследования роли Лп(а) в прогнозе у больных ИБС единичны; в них было установлено, что концентрация Лп(а) ассоциируется с увеличением риска неблагоприятных событий примерно в 1,5 раза [11—13]. В противоречии с этими данными находятся результаты длительного наблюдения за больными после КШ и оценки уровня Лп(а) в развитии у них неблагоприятных событий. Так, в Англии 353 пациента (297 мужчин, 56 женщин, средний возраст 57 лет) наблюдались в течение 5 лет после КШ. Уровень Лп(а) не был связан с развитием смерти от кардиальных причин, нефатального ИМ, стенокардии или окклюзии венозных шунтов, в том числе среди пациентов моложе 55 лет и уровнем холестерина (ХС) ЛНП более 4,1 ммоль/л [14]. При 2-летнем наблюдении за 121 больным с суммарной частотой смертельных исходов, нефатального ИМ, поражения шунтов была связана лишь концентрация гомоцистеина, но не ХС ЛНП, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), Лп(а) [15]. Однако недостатком этой работы было малое число обследованных пациентов.
Итак, вероятно, имеется связь между повышенным уровнем Лп(а) и поражением венозных шунтов в ранние и отдаленные сроки после операции КШ. При этом прогностическое значение уровня Лп(а) у больных, направляемых на хирургическое лечение ИБС, не доказано. Целью нашего исследования была оценка роли высокого уровня Лп(а) в развитии ССО после операции КШ.
Материал и методы
Среди больных ИБС (n=1621), прошедших стационарное обследование в отделе проблем атеросклероза с 1993 по 2008 г. с известным уровнем Лп(а), 361 (22%) перенес операцию КШ без осложнений, из них 316 (88%) мужчин (средний возраст 55±9 лет).
В исследование не включали больных со следующей патологией: острый ИМ и нестабильная стенокардия; поражение печени (цирроз, активный гепатит, хронический алкоголизм); выраженная дисфункция щитовидной железы (превышение уровня тиреотропного гормона более чем в 2 раза верхней границы нормы); хроническая почечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA.
У всех больных проводили сбор анамнестических данных и физикальное обследование с целью выяснения характера течения заболевания и наличия ФР развития атеросклероза: артериальная гипертония (АГ), курение, отягощенный семейный анамнез по атеросклерозу, сахарный диабет (СД) 2-го типа, ожирение, гиперлипидемия. С помощью эхокардиографии оценивали фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).
Концентрацию общего ХС (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) в сыворотке крови определяли ферментативным колориметрическим методом на анализаторах Hitachi 912 (Roche Diagnostics, Швейцария) и Architect C-8000 (Abbott, США). Содержание ХС ЛНП вычисляли по формуле Фридвальда [16]: ХС ЛНП = ОХС - ХС ЛВП - ТГ/2,2 (ммоль/л).
Уровень вч-СРБ в сыворотке крови измеряли иммуноферментным методом с использованием набора фирмы Cytimmune Sciences (США), концентрацию фибриногена — фотометрическим методом, концентрацию Лп(а) в сыворотке крови — методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноспецифических поликлональных антител барана против Лп(а) человека [17]. Метод не чувствителен к размеру изоформы апо(а) и был оценен относительно 2 коммерческих наборов для количественного определения Лп(а): Immunozym Lp(a) (Progen Biotechnik Gmbh, Германия) и Tint ELISA Lp(a) (Biopool, Германия).
Операции КШ проводили в отделе сердечно-сосудистой хирургии ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ. Исходно поражение одной магистральной артерии было у 7 больных, 2 артерий — у 63, 3 артерий — у 291.
При выписке пациентов информировали о необходимости обращения в клинику в случае ухудшения состояния (возврат симптомов или учащение приступов стенокардии, появление клинических признаков недостаточности кровообращения и др.). Для оценки течения заболевания проводили письменное и телефонное анкетирование пациентов, приглашали пациентов на плановые визиты в клинику, а также анализировали истории болезни в случае повторной госпитализации. При этом регистрировали следующие ССО: смерть, нефатальный ИМ, нестабильная стенокардия, инсульт, операции реваскуляризации миокарда и госпитализации, связанные с прогрессированием стенокардии. Учитывали прием статинов, нитратов, β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотен- зинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов кальция и антиагрегантов на протяжении всего периода наблюдения.
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета прикладных статистических программ STATISTICA (v.6.0). При описании количественных показателей с нормальным распределением приводили среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD). Уровень Лп(а) ввиду ненормальности распределения представляли в виде медианы (25—75% квартили). При сравнении показателей двух групп использовали критерий tСтьюдента или Вилкоксона. Для сравнения частотных данных в группах применяли критерий χ2 и точный критерий Фишера. Корреляционный анализ по Спирмену и метод множественной логистической регрессии использовали при изучении связи ФР с наличием ИБС и количеством пораженных коронарных артерий. При анализе выживаемости применяли метод Каплана—Майера; лог-ранговый тест использовали при сравнении кривых. Классическую модель пропорциональных рисков Кокса создавали для определения предикторов ССО в целом и каждого из их компонентов в отдельности. При этом вычисляли относительный риск развития серьезных событий. Уровень достоверности был принят р<0,05. В многомерную регрессионную модель вводили пол, возраст, а также все факторы, которые при одномерном анализе имели р<0,1.
Результаты
Максимальный период наблюдения за больными, перенесшими КШ, составил 140 мес, в среднем 69±34 мес. Информация по прогнозу была получена от 263 больных. У 109 из 263 больных зарегистрировано 142 (100%) серьезных события:
1) смертельные исходы — 34 (24%), из них сердечно-сосудистые — 20 (14%): а) внезапная коронарная смерть — 10; б) сердечная смерть — 5; в) фатальный ИМ — 4, г) инсульт — 1; и несердечные — 14 (10%) по причине онкологических, инфекционных заболеваний, тромбоэмболии легочной артерии и несчастных случаев;
2) нефатальный ИМ — 14 (10%);
3) чрескожное коронарное вмешательство — 29 (20%);
4) повторная операция КШ — 6 (4%);
5) стенокардия, при которой требовалась госпитализация — 53 (37%);
6) нефатальный инсульт — 4 (3%);
7) нефатальный рак — 2 (1%).
Обобщенная структура неблагоприятных событий и уровень Лп(а) в каждой из подгрупп основных осложнений представлены на рис. 1, А. В целом уровень Лп(а) был существенно выше у больных, перенесших какие-либо осложнения (рис. 1, Б).
Рисунок 1.Лп(а) у больных после операции КШ.
А — внутри диаграммы частота отдаленных исходов в %, справа от диаграммы — уровень Лп(а) (медиана; 25 — 75%) при различных осложнениях; Б — уровень Лп(а) (медиана; 25 — 75%) в зависимости от наличия осложнений (р<0,01).
Госпитализация в стационар в плановом порядке не считалась неблагоприятным событием. В ТАБЛ. 1 представлены данные по ФР в зависимости от наличия ССО. Больных с осложнениями от пациентов со стабильным течением ИБС, помимо уровня Лп(а), отличали более высокая частота СД 2-го типа (20 и 9%; p<0,01) и сниженная ФВ ЛЖ (54±11 и 58±10%; p<0,01). У больных с клиническими событиями частота ГЛп(а) достигала 60%. Не выявлено корреляции между ССО после операции КШ и такими ФР, как возраст, пол, наличие АГ, семейного анамнеза ИБС, курения, повышенной концентрации липидов, вч-СРБ, фибриногена крови.
Таблица 1. Характеристика больных, подвергнутых операции КШ.
При построении кривых Каплана—Майера установлено, что у лиц с ГЛп(а) выживаемость после КШ ниже (p<0,001, лог-ранговый тест) (рис. 2): количество смертельных исходов за весь период наблюдения составило 11,3% (умерли 11 из 93 больных) в группе с ГЛп(а) и 5,2% (9 из 170) при уровне Лп(а) <30 мг/дл. ОР всех коронарных осложнений при ГЛп(а) составил 3,24 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 2,18 до 4,83, р<0,001), в том числе для смертельных исходов 2,89 (при 95% ДИ от 1,31 до 6,35; р<0,01), для ИМ — 1,01 (при 95% ДИ от 1,00 до 1,02; р=0,02) (табл. 2), для возобновления стенокардии — 1,02 (при 95% ДИ от 1,01 до 1,02; р<0,01). Суммарный риск развития ИМ и смертельных исходов при ГЛп(а) за 5 лет наблюдения был равен 2,61 (при 95% ДИ от 1,11 до 5,74; р=0,02), за 10 лет наблюдения ОР достиг 2,95 (при 95% ДИ от 1,50 до 5,79; р<0,001).
Рисунок 2. Кривые выживаемости больных после КШ и уровень Лп(а).
Таблица 2. Значимые предикторы ССО после операции КШ (модель пропорциональных рисков Кокса с учетом пола и возраста).
При построении модели пропорционального риска Кокса с учетом пола и возраста независимым предиктором всех ССО, кроме ГЛп(а), оказались СД 2-го типа (ОР 2,89 при 95% ДИ от 1,69 до 4,92; р<0,001) и концентрация ТГ (ОР 1,16 при 95% ДИ от 1,02 до 1,32; p=0,02). Другие факторы риска не ассоциировались с увеличением риска развития осложнений после операции КШ либо явились предикторами отдельных неблагоприятных событий. Так, прием статинов ассоциировался со снижением риска сердечной смерти на 67% (см. табл. 2).
Пациенты с суммарным количеством развившихся осложнений принимали статины реже, чем больные со стабильным течением ИБС: 55 и 68% соответственно; χ2=3,6; р=0,06 (табл. 3). В группе с ССО чаще применялись нитраты и антагонисты кальция, что объясняется наиболее частым видом осложнений — возобновлением или прогрессированием стенокардии в 37% случаев.
Таблица 3. Медикаментозное лечение больных после операции КШ.
Обсуждение
В России сохраняется высокий уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, при этом более 50% смертельных исходов обусловлены ИБС. Главной задачей, которую приходится решать кардиологам у больных с хронической формой ИБС, является вторичная профилактика коронарных осложнений. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца (2006) основными компонентами вторичной профилактики атеросклеротического поражения сосудов являются прекращение курения, контроль артериального давления, достижение целевых уровней липидов, регулярная умеренная физическая активность, контроль массы тела и гликемии, применение антиагрегантов и антикоагулянтов, блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероной системы, β-адреноблокаторов, вакцинация против гриппа [18]. Важно отметить, что планомерное проведение комплекса медикаментозного лечения и немедикаментозной коррекции ФР приводит к реальному снижению риска развития коронарных осложнений. Тем не менее нередко врачам приходится решать вопросы целесообразности применения методов реваскуляризации миокарда с помощью чрескожного коронарного вмешательства и КШ.
Впервые в мире в проспективном исследовании нами установлено, что высокий уровень Лп(а) ассоциируется с более неблагоприятным прогнозом после КШ. Высокий уровень ГЛп(а), по нашим данным, является независимым предиктором всех ССО, в частности смертельных исходов от кардиальных причин и нефатального ИМ через 5 и 10 лет наблюдения. Ухудшают прогноз у больных данной категории также наличие СД 2-го типа и сниженная ФВ ЛЖ.
Сложность наблюдения за больными после операции КШ заключается в том, что многие из пациентов не обращаются повторно к врачу ввиду хорошего самочувствия. Несмотря на рекомендации о повторном обращении, мы смогли получить информацию только у 73% пациентов. Тем не менее общее количество неблагоприятных событий за длительный период наблюдения позволило продемонстрировать значимость высокого уровня Лп(а) у больных данной категории.
Нами было показано, что прием статинов может ассоциироваться со снижением риска смертельных исходов от кардиальных причин. Внедрение в клиническую практику статинов позволило уменьшить частоту развития клинических осложнений, в том числе после хирургических вмешательств. В рандомизированном исследовании Post-CABG 1192 больных спустя 1—11 лет после хирургического вмешательства получали агрессивное или стандартное лечение ловастатином. В первой группе были ниже частота окклюзий, прогрессирование старых и количество новых сужений венозных шунтов. Несмотря на то что первичной точкой в исследовании были ангиографические исходы, в этой же группе отмечено достоверное снижение потребности в повторной реваскуляризации миокарда [19].
При ретроспективном анализе исследования TNT установлено, что в группе больных после КШ достижение среднего уровня ХС ЛНП 79 мг/дл на фоне приема аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению со 101 мг/дл на фоне 10 мг аторвастатина приводило к снижению риска развития ССО на 27% и необходимости в повторной реваскуляризации на 30% [6].
Больные ИБС, перенесшие операцию КШ, относятся к категории очень высокого риска развития повторных коронарных осложнений и нуждаются в более активной тактике ведения: коррекции всех ФР развития атеросклероза, применение статинов в высоких дозах. Однако статины не влияют на концентрацию Лп(а), и данный показатель сохраняет свое неблагоприятное влияние на состояние нативных артерий и венозных шунтов. В настоящее время в повседневной практике у больных ИБС с ГЛп(а) оправдана комбинация статина с никотиновой кислотой, а в отдельных случаях возможно применение таких процедур экстракорпорального очищения крови, как Лп(а)-аферез и каскадная плазмофильтрация. Данные процедуры позволяют снизить уровень Лп(а) на 80 и 60% соответственно. Обсуждается целесообразность применения данного подхода в ранние сроки послеоперационного вмешательства с целью профилактики окклюзирующего поражения шунтов.
Таким образом, нами продемонстрировано, что у больных с хронической формой ИБС в сроки до 10 лет после операции КШ высокий уровень Лп(а) является независимым предиктором развития неблагоприятных событий, включая смертельные исходы от кардиальных причин и нефатальный ИМ.
