Среди современных сердечно-сосудистых средств в последние годы особое место заняли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Они хорошо переносятся, имеют множество показаний, среди которых артериальная гипертензия (АГ) является первым и самым известным. Как и для некоторых других чрезвычайно эффективных препаратов, таких как статины и нитраты, было показано, что ингибиторы АПФ не только оказывают исключительно антигипертензивный эффект, но и обладают дополнительными так называемыми плейотропными свойствами (рис. 1). В ходе клинических исследований у данной группы препаратов были выявлены большое количество сосудопротективных эффектов и дополнительные показания к применению, такие как умеренная
дисфункция левого желудочка с/без признаков сердечной недостаточности, ишемические и неишемические кардиомиопатиии с/без инфаркта миокарда, поражение периферических артерий, а также предотвращение ремоделирования левого желудочка [1] (рис. 2).
Из всех ингибиторов АПФ в Европе самым широко используемым является рамиприл, прежде всего в связи с его обширной доказательной базой и большим количеством зарегистрированных показаний при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ). В настоящее время в большинстве стран мира рамиприл — один из самых часто назначаемых в Европе ингибитор АПФ — показан пациентам с высоким риском развития ССЗ. В данной статье предпринята попытка рассмотреть некоторые плейотропные эффекты ингибиторов АПФ на примере рамиприла.
Ингибиторы АПФ
История применения ингибиторов АПФ началась в 1971 г., когда из яда змеи Bothrops Jararaca был создан первый ингибитор АПФ тепротид, оказывавший не только выраженное антигипертензивное, то и сильное токсическое действие. В 1975 г. после создания революционного для того времени препарата каптоприла началась эра ингибиторов АПФ в кардиологии.
Данные препараты конкурентно ингибируют АПФ — неспецифический фермент, участвующий в метаболизме ряда коротких пептидов, включая конвертацию неактивного октапептида ангиотензина (АТ) I в активный АТI [2, 3]. Значительное снижение концентрации последнего как в крови, так и в тканях (в сосудах, почках, сердце и др.) приводит к реализации таких эффектов, как снижение секреции альдостерона и вазопрессина, уменьшение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, положительное трофическое действие, несмотря на то что ингибиторы АПФ не блокируют рецепторы АТI и АТII, а также не действуют на другие звенья ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Кроме того, ингибиторы АПФ ингибируют кининазу II, катализирующую деградацию брадикинина и других вазоактивных пептидов, что приводит к стимуляции β2-рецепторов и, как следствие, высвобождению оксида азота и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е2) [4, 5]. По способности связывания с атомом цинка в молекуле АПФ ингибиторы АПФ классифицируются на серо-, углерод- и фосфор- содержащие [6]. Несмотря на еди- ные в целом класс-эффекты, различные ингибиторы АПФ имеют определенные различия по сродству к АПФ и особенностям фармакокинетики. Например, рамиприлат — активный метаболит рамиприла — выгодно отличается тем, что среди всех ингибиторов АПФ он наряду с трандолаприлом имеет самую низкую скорость выведения.
Рисунок 1. Антигипертензивные и плейотропные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).
Рисунок 2. Показания к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента.
Ингибитор АПФ как антигипертензивное средство
Изначально ингибиторы АПФ создавались как антигипертензивные препараты и для данных заболеваний была показана их высокая эффективность. Как и другие антигипертензивные препараты, ингибиторы АПФ в виде монотерапии способны снизить артериальное давление (АД) в среднем на 60—70%. Продолжительность антигипертензивного эффекта варьирует от 4—6 ч у каптоприла до 24—48 ч у квадроприла.
Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл оказывает значительное антигипертензивное действие, снижая АД в среднем на 5—44/5—30 мм рт.ст. в зависимости от дозы препарата и степени АГ. Средняя доза препарата составляет 5—10 мг, однако показано значительное усиление антигипертензивного эффекта при увеличении ее до 20 мг/сут, что необходимо, например, при лечении резистентной АГ. Антигипертензивная эффективность рамиприла продемонстрирована в крупном исследовании CARE (Clinical Altace Real-world Efficacy), в котором принимали участие 11 100 больных с мягкой и умеренной
АГ. На фоне терапии рамиприлом удалось достичь снижения систолического АД не менее чем на 20 мм рт. ст. или до 140 мм рт. ст. у 70% больных, а диастолического АД на 10 мм рт. ст. или до 90 мм рт. ст. — у 86% пациентов. В РКИ PRISMA I (The Prospective, Randomized Investigation of the Safety and efficacy of telMisartan versus rAmipril) была показана эффективность снижения АД при однократном приеме препарата у пациентов с мягкой и умеренной АГ в том числе в утреннее время суток, когда частота развития инсультов и инфарктов миокарда (ИМ) максимальна [7].
Ингибиторы АПФ, дисфункция эндотелия и нефропротекция
В последнее время было показано, что эндотелиальные клетки не просто сокращаются/расслабляются при эффекторном воздействии симпатических/парасимпатических импульсов, но в ответ на химические, физические сигналы вырабатывают большое количество медиаторов, участвующих в регуляции тока крови по сосудам, гемостазе, регуляции воспалительных реакций, функционировании антиоксидантной системы, а также осуществляют барьерную функцию. Дисфункция эндотелия (ДЭ) развивается при целом ряде патологических процессов: сахарном диабете, курении, АГ, гиперхолестеринемии и способствует повышению частоты развития ССЗ. Термин «системная (распространенная) дисфункция эндотелия» был принят для объяснения ассоциации ДЭ и риска развития ССЗ и их осложнений, а микроальбуминурию (МАУ) — выделение альбумина с мочой в концентрации от 20 до 200 мг/мин (30—300 мг/сут) принято считать достоверным маркером ДЭ [8]. Экспериментальные исследования показывают, что в патогенезе МАУ имеет большое значение АТII, который увеличивает внутрикапиллярное давление и нарушает размер-селективную функцию
клубочкового барьера [9]. Это приводит к увеличенной ультрафильтрации белка и его движению в просвет сосуда, что в долгосрочной перспективе способствует усугублению поражения почек, независимо от основного заболевания [10].
Одним из самых замечательных свойств ингибиторов АПФ является влияние на сосудистую стенку, доказанное на различных моделях АГ [11, 12]. Сосудопротективными эффектами ингибиторов АПФ [13] являются прямое антиатерогенное, антипролиферативное и антимиграционное влияния на гладкую мускулатуру сосудов, нейтрофилы и мононуклеары; улучшение и/или восстановление функции эндотелия; защита от разрыва бляшек; антитромботический эффект; усиление эндогенного фибринолизиса; антигипертензивный эффект. В клинических исследованиях была однозначно показана необходимость блокады РААС у больных с МАУ, а значит и ДЭ, примерно также как, и назначение β-адреноблокаторов при ишемической болезни сердца (ИБС) [14, 15]. Ингибиторы АПФ
задерживают прогрессирование МАУ у больных сахарным диабетом (СД) 1-го [16] и 2-го [17] типа и уменьшают частоту развития уремии и сердечно-сосудистую смертность у больных СД 1-го типа с диабетической нефропатией [18]. В исследовании EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) были показаны улучшение эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии у пациентов со стабильной ИБС в группе периндоприла по сравнению с таковой в группе плацебо и влияние препарата на эндотелиальную NO-синтазу [19, 20]. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) терапия ингибитором АПФ рамиприлом способствовала снижению частоты развития МАУ на 20%, что привело к уменьшению частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульт или смерть от ССЗ) на 21% [21]. В Российском исследовании О.К. Викуловой и соавт. (2003) у 30 больных АГ и СД 2-го типа терапия ингибитором АПФ рамиприлом (амприлан, KRKA) в течение 3 мес обеспечивала не только достижение оптимального АД,
но и улучшение функции эндотелия. На фоне терапии рамиприлом выявлено статистически значимое снижение показателей, характеризующих жесткость артериальной стенки — времени изгнания и индекса аугментации, что свидетельствует о повышении эластичности сосудов.
Ингибиторы АПФ и атеросклероз
Относительно недавно была установлена важная роль РААС в патогенезе и прогрессировании атеросклероза [13]. Считается, что атеросклероз является результатом комбинации ДЭ и воспаления в стенке сосудов [22, 23] — см. рис. 2. Активация эндотелия и его дисфункция могут наблюдаться при определенных гемодинамических условиях, таких как продолжительное напряжение сосудистой
стенки. Эти же условия ответственны за формирование бляшки и нарушение ее стабильности в экспериментальных моделях на мышах. Напряжение сосудистой стенки увеличивает экспрессию эндотелина-1 и уменьшает активность эндотелиальной NO-синтазы [24]. Увеличение экспрессии эндотелина-1 может привести к сосудистому воспалению, которое является ведущим звеном на всех
стадиях атеросклероза. Эндотелин-1 вызывает экспрессию молекул адгезии в изолированных эндотелиальных клетках, индуцируя сосудистое воспаление и повышение оксидантного стресса. В ряде экспериментальных моделей атеросклероза у животных признаки воспаления встречаются в совокупности с начинающимся накоплением липидов в стенке артерий.
В то же время ингибиторы АПФ способны задерживать развитие атеросклероза. Их антиатерогенные свойства могут быть связаны, прежде всего, с ингибированием АТII и деградацией брадикинина, что обеспечивает вазодилатацию, стимулируя в сосудистом эндотелии выработку арахидоновой кислоты и оксида азота.
К настоящему времени проведено несколько клинических исследований с целью оценки потенциальной роли ингибиторов АПФ в развитии и прогрессировании атеросклероза. В проспективном двойном слепом исследовании SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in
Patients Treated with Ramipril and Vitamin E) у 332 пациентов оценивалось влияние длительной терапии ингибитором АПФ рамиприлом и витамином Е на прогрессирование атеросклероза у пациентов из группы высокого риска [25]. Была показана эффективность рамиприла в дозе 10 мг, который уменьшал толщину комплекса интима—медиа сонных артерий против плацебо (p<0,033), а также степень
прогрессирования атеросклероза (p<0,019). Кроме того, по результатам анализа данных 637 пациентов, которым проводилось допплеровское исследование сонных артерий, рамиприл в дозе 10 мг/сут давал высоко достоверный эффект уменьшения толщины комплекса интима—медиа (p<0,008). Это исследование показало, что у пациентов с высоким риском развития ССЗ, которые уже принимали
эффективную терапию, длительная терапия рамиприлом уменьшает прогрессирование атеросклероза. Следует отметить, что относительное увеличение соотношения интима—медиа при длительной терапии рамиприлом в дозе 10 мг/сут против плацебо составило 37%; это сопоставимо с 32% снижением риска развития инсульта с тем же препаратом в исследовании HOPE [21].
Ингибиторы АПФ и поражение периферических артерий
Поражение периферических артерий (ППА) определяется совокупностью некоронарогенных артериальных синдромов, вызванных нарушениями морфологии, структуры и функции сосудов с уменьшением поступления крови в головной мозг, сердце и конечности. Данный синдром занимает 3-е место по значимости среди атеросклеротических поражений сосудов после ИБС и цереброваскулярных заболеваний. Для пациентов с ППА нижних конечностей характерны прогрессирующее снижение качества жизни, нарушение трофики тканей ниже места поражения вплоть до гангрены. Данный
синдром широко распространен во всем мире [26, 27]. Во Фрамингемском исследовании было показано, что ППА нижних конечностей увеличивается с увеличением возраста и при наличии факторов риска [28].
Как известно, ППА возникает в результате атеросклеротического стеноза сосудов конечностей и их неадекватной вазодилатации и/или вазоконстрикции с соответствующим нарушением кровообращения в нижележащих тканях [29, 30]. При этом ДЭ представляет собой один из механизмов изменения функционального состояния артерий, а ингибиторы АПФ — препараты выбора при данном состоянии.
В частности, в рандомизированном клиническом исследовании, выполненном А. Ahimastos и соавт.
(2006), была подтверждена гипотеза о том, что положительное влияние ингибитора АПФ, а точнее рамиприла, на увеличение времени ходьбы без боли, наблюдаемое у пациентов с ППА, является во многом следствием увеличения эластичности артериальной стенки. В этом двойном слепом исследовании в течение 24 нед 40 пациентов с ППА были рандомизированы в группу приема рамиприла 10 мг/сут и группу плацебо. При этом определялись время до появления боли в конечностях во ходе тредмил-теста, эластичность артериальной стенки и изменчивость скорости пульсовой волны.
Было показано, что рамиприл на 243% увеличивал максимальное время ходьбы и от 17 до 64% (p<0,001) улучшал эластичность артериальной стенки.
Ингибиторы АПФ и антипролиферативные действие: влияние на ремоделирование миокарда
В нескольких исследованиях было показано, что ингибиторы АПФ оказывают выраженный антипро-
лиферативный эффект (предотвращение сосудистой и гипертрофии левого желудочка — ГЛЖ, и ремоделирование желудочков после ИМ) [31–33]. При ГЛЖ ингибиторы АПФ уменьшают степень ГЛЖ и улучшают диастолическую функцию. В исследовании RACE (RAmipril Cardioprotective Evaluation) [34] терапия рамиприлом по своему антигипертензивному эффекту была сопоставима с терапией атенололом, однако прием рамиприла сопровождался достоверным уменьшением массы миокарда левого желудочка. В РКИ HYCAR (HYpertrophie CArdiaque et Ramipril) была продемонстрирована наибольшая эффективность терапии рамиприлом в дозе 5 мг/сут в отношении регресса ГЛЖ
у пациентов с АГ [35].
Ингибиторы АПФ и гемостаз
На поверхности тромбоцитов у человека в достаточной степени экспрессированы рецепторы к АТII и действие ингибиторов АПФ на тромбоциты связано с блокадой соединения АТII с ними. Ингибиторы АПФ модулируют сосудистый фибринолитический баланс, уменьшая синтез АТII — мощного ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа [36]. Увеличенный уровень последнего играет большую роль в патогенезе тромбоэмболий [37]. Кроме того, агрегация тромбоцитов при приеме ингибиторов АПФ может ингибироваться за счет снижения уровня брадикинина — потенциального активатора тканевого плазминогена. Ингибиторы АПФ также предотвращают агрегацию тромбоцитов,
индуцированную АТII путем увеличения продукции оксида азота и простациклина.
Ингибиторы АПФ и антиаритмическая активность
Накоплена доказательная база об эффективности ингибиторов АПФ при фибрилляции предсердий (ФП), желудочковых нарушениях ритма и внезапной аритмической смерти. При ФП ингибиторы АПФ способны как предупреждать ее развитие, так и уменьшать частоту пароксизмов у лиц с хронической сердечной недостаточностью, АГ и ГЛЖ. Ингибиторы АПФ способны уменьшать частоту желудочковых нарушений ритма и внезапной аритмогенной смерти.
Интересными представляются данные о влиянии рамиприла на частоту пароксизмов ФП у пациентов
с ее идиопатической формой [38], выявленных впервые. Больным восстанавливали синусовый ритм и назначали рамиприл в дозе 5 мг/сут. Через 3 года пароксизмы ФП определялись достоверно чаще в группе плацебо, чем в группе ингибитора АПФ (р=0,03). В исследовании K. Koon et al. (2004) [39] рамиприл снижал риск развития желудочковых аритмий у пациентов из группы высокого риска без явлений сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции.
Мета-анализ рандомизированных исследований у больных, перенесших ИМ показал, что терапия ингибитором АПФ связана со значительным снижением риска сердечно-сосудистой смерти и внезапной сердечной смерти. В исследовании HOPE лечение пациентов из группы высокого риска ингибитором АПФ рамиприлом было связано с достоверным уменьшением относительного риска внезапной сердечной смерти [40]. С рамиприлом связано и еще одно российское исследование. Назначение ингибитора АПФ рамиприла в дозе 5 мг/сут привело к снижению частоты желудочковых нарушений ритма у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом и хронической сердечной недостаточностью [41].
Выводы
Изначально ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента создавались как антигипертензивные препараты, и они действительно показали свою высокую эффективность при данном заболевании. В то же время позитивный эффект препаратов этой группы при других состояниях, таких как хроническая сердечная недостаточность и т.п. побудил исследовать их дополнительные или плейотропные эффекты. В экспериментальных и клинических исследованиях были выявлены антиаритмический, антигипертензивный, антиатеросклеротический, антипролиферативный и другие эффекты, что делает эти препараты весьма востребованными при многих сердечно-сосудистых заболеваниях. Среди всех ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выделяется рамиприл, обладающий самой большой доказательной базой и спектром показаний.
В повседневной клинической практике появилась возможность использовать качественный дженерический рамиприл компании КРКА, амприлан, эффективность которого в снижении артериального давления, а также хорошая переносимость при лечении пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующими заболеваниями доказаны.
