Хронический кашель (ХК), по данным эпидемиологических исследований, отмечают приблизительно у 10–20% взрослого населения. ХК представляет собой мультидисциплинарную проблему медицины, что объясняется широкой палитрой причин развития кашлевого синдрома, самыми различными осложнениями, трудностями диагностики, недостаточной эффективностью лечебных программ [1, 2]. Больные с жалобами на кашель – одни из наиболее частых посетителей врачей первичного звена, терапевтов, пульмонологов, аллергологов, оториноларингологов, педиатров и врачей других специальностей. ХК является изнуряющим симптомом, который может существенно ухудшать качество жизни [3].

Кашель наиболее часто встречается при респираторных вирусных инфекциях, острых и хронических заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей (ДП), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), может развиться при патологии сердечно-сосудистой системы, побочном действии лекарственных средств (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), метаболических расстройствах, из-за более редких причин [4]. В тех случаях, когда причину ХК установить не удается, используется категория «непонятного», или идиопатического, кашля [5].

КЛАССИФИКАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОГО КАШЛЯ

Классификация кашля основывается в первую очередь на его продолжительности. Острый кашель длится менее 3 нед, обычно является следствием вирусной инфекции верхних ДП и может редуцироваться самостоятельно. Кашель продолжительностью более 8 нед классифицируют как хронический.

Патофизиология. Кашель – это защитный рефлекс, который способствует выведению избыточного секрета и инородных частиц из верхних и нижних отделов ДП. Кашель является наиболее частым и наиболее стойким симптомом заболеваний верхних и нижних ДП.

Кашель можно охарактеризовать как внезапный взрывной толчок воздуха через голосовую щель, возникающий спонтанно при открытии ранее закрытой голосовой щели, вызванный механическим или химическим раздражением трахеи или бронхов или при сдавлении прилегающими структурами [6]. Быстрый воздушный поток приводит к вибрации (флаттеру) вокальных хорд, стенок гортани, трахеи, что создает характерные кашлевые звуки («лающий», резонирующий, битональный, глухой и др.).

Различают три типа кашля: 1) рефлекторный кашель, вызванный попаданием пищи или жидкости в ДП; этот тип кашля не находится под сознательным контролем; 2) произвольный кашель, который контролируется сознанием; 3) кашель в ответ на ощущение раздражения ДП; этот тип кашля связан с потребностью кашлять. В англоязычной литературе тип кашля, обусловленный потребностью кашлять, характеризуется как «urge-to-cough» [7].

Кашель возникает при раздражении афферентных сенсорных интраэпителиальных рецепторов блуждающего нерва. Субтипы афферентных нейронов различаются по расположению, физико-химической чувствительности, адаптации к гиперинфляции, миелинизации, скорости проведения импульсов (Aδ-волокна >3 м/с; C-волокна < 2 м/с). Выделяют следующие группы кашлевых рецепторов: быстро адаптирующиеся, или ирритантные (Aδ-рецепторы), и рецепторы немиелинизированных бронхиальных С-волокон (С-рецепторы). Афферентные веточки блуждающего нерва находятся в глотке, гортани, трахее, бронхах, легких и обуславливают респираторные причины кашля. Другие причины кашля могут быть связаны с раздражением рецепторов блуждающего нерва, которые располагаются в ушном проходе, пищеводе и желудке, плевре, перикарде или в других органах. Медленно адаптирующиеся рецепторы локализованы в эпителии воздухоносных путей, являются окончаниями нервов гладких мышц бронхов и cтимулируются при бронхоспазме, застое в легких, легочной эмболии [8]. Афферентные импульсы с чувствительных окончаний при участии сенсорных нейропептидов передаются в кашлевой центр, локализованный в ядре солитарного тракта (nucleus tractus solitarius) продолговатого мозга, который сообщается с центральным генератором дыхания. Интеграция этой информации инициирует моторные команды, которые составляют эфферентные пути кашля [9].

Выделяют три фазы кашля: инспираторную, компрессионную и экспираторную. В экспираторную фазу, приблизительно через 0,2 с после завершения компрессии, голосовая щель рефлекторно открывается, создается перепад давления, и турбулентный поток воздуха резко выбрасывается из ДП, увлекая за собой содержимое бронхов. Объемная скорость воздушного потока достигает 12 л/с, а внутригрудное давление может достигать 300 мм рт. ст., что может приводить к самым разным осложнениям [10].

К основным раздражителям кашлевых рецепторов относят:

• изменения во вдыхаемом воздухе (колебания температуры и влажности – холодный или сухой воздух), гипероксия, гипервентиляция;
• изменение количества и качества бронхиального секрета (бронхиты, синуситы);
• поллютанты, инспирация ирритантов (ГЭРБ);
• повышение чувствительности кашлевых рецепторов (вирусы, бронхиальная астма (БА) и эозинофилии);
• прямая стимуляция кашлевых рецепторов (опухоли, инородные тела ДП);
• непрямая стимуляция кашлевых рецепторов (воспалительные заболевания органов дыхания, сердечно-сосудистой системы).

Осложнения кашля подразделяются на физические (обмороки, пневмоторакс, рвота, боль в груди, недержание мочи, грыжи, головная боль), психологические (депрессия, тревога, страх серьезной болезни, бессонница), социальные (избегание общественных мероприятий, публичных мест, проблемы с работой) [11].

В многочисленных исследованиях показано, что в число наиболее распространенных причин ХК, приблизительно у 86% взрослых пациентов, входит так называемая триада кашля: заболевания верхних ДП, БА и ГЭРБ [12–14]. В ряде случаев причину кашля установить не удается, что и привело к внедрению понятия идиопатический («непонятный») кашель [15].

Кашлевой синдром верхних ДП. Заболевания верхних ДП являются одними из наиболее частых причин ХК; их отмечают у 20–40% пациентов, обратившихся в клиники с кашлем [15] Аллергический и инфекционные риниты, хронический синусит формируют так называемый кашлевой синдром верхних ДП (upper airway cough syndrome). Наиболее частые причины – синуситы и различные формы ринитов (аллергический, инфекционный). Ранее для характеристики кашля при этих заболеваниях использовался термин «синдром постназального затека». Основной механизм возникновения кашля при постназальном затеке – раздражение кашлевых рецепторов задней стенки глотки воспалительным процессом либо патологическим секретом, образующимся в носоглотке или придаточных пазухах. Кашель при этом сочетается с заложенностью носа, насморком, чиханием. Больные отмечают субъективное ощущение стекания секрета по задней стенке глотки. При задней риноскопии и фарингоскопии визуализируются патологическое отделяемое в просвете носовых ходов и на задней стенке глотки, воспалительные изменения слизистой оболочки, при рентгенографии или компьютерной томографии – явления синусита. Использование термина «кашлевой синдром верхних ДП» вместо термина «синдром постназального затека» предложено в 2006 г. [16]. Было установлено, что не все больные с заболеваниями верхних ДП и постназальным затеком отмечают кашель. Поэтому стали считать, что кашель у таких пациентов связан не только с затеком слизи, но и с раздражением или воспалением различных структур верхних ДП, что непосредственно стимулирует кашлевые рецепторы самостоятельно или в дополнение к постназальному затеку [17].

У больных БА кашель ассоциируется с обструктивными нарушениями дыхания, свистящими хрипами и диспноэ. Однако ХК может быть основным, а иногда и единственным симптомом БА, может и предшествовать развитию заболевания. При кашлевом варианте БА приступообразный кашель чаще отмечается в ночное время, в связи с чем больные просыпаются. Характер кашля при этом схож с «капотеновым» кашлем и кашлем, обусловленным ГЭРБ. Патофизиологические механизмы, лежащие в его основе, могут быть связаны с повышенной чувствительностью нервных окончаний в слизистой оболочке ДП, сенсибилизацией кашлевых рецепторов при увеличении уровня воспалительных медиаторов (брадикинин, тахикинин, простагландины) и стимуляцией кашлевых рецепторов вследствие бронхоспазма [18]. Неастматический эозинофильный бронхит как причина ХК впервые был представлен в 1989 г. [19]. Японские ученые описали синдром, который обозначили как «атопический кашель» [20]. Это пациенты с устойчивым ХК, эозинофилией мокроты, атопическим фоном, отсутствием гиперреактивности ДП и нормальной легочной функцией [21].

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Считается, что в структуре причин ХК во всех возрастных группах ГЭРБ составляет 10–21% [22]. Клинические проявления ГЭРБ могут быть классическими. Кашель чаще непродуктивный, усиливается в положении лежа на спине. Однако рефлюкс-индуцированный кашель может возникать, когда нет явных симптомов изжоги и регургитации [23].

Существуют две основные теории, объясняющие развитие кашля при ГЭРБ [24, 25]:

1. индукция вагусно-пищеводного трахеобронхиального кашлевого рефлекса. Согласно этой так называемой рефлекторной теории, раздражение рецепторов слизистой оболочки дистальной части пищевода кислым желудочным содержимым стимулирует опосредуемый парасимпатическим отделом кашель (ваго-вагальное рефлекторное влияние на бронхи);
2. стимуляция кашлевого рефлекса с рецепторов гортани и трахеобронхиального дерева при микроаспирации содержимого пищевода.

С целью диагностики кашля как возможного внепищеводного проявления ГЭРБ, помимо стандартных методов диагностики (суточная рН-метрия), необходимо использовать и специальные методики. Последние включают: анкетирование (анкета для пациентов, дающая возможность выявить связь между ГЭРБ и ее внепищеводными проявлениями), рентгенографию грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания (бодиплетизмография, пневмотахометрия, компьютерная спирометрия, пикфлоуметрия), а также сцинтиграфию легких, позволяющую зафиксировать рефлюкс-индуцированную микроаспирацию с высокой степенью чувствительности и специфичности [24].

К одной из сложных, дискуссионных проблем относят так называемый непонятный (unexplained) ХК. Существуют и другие определения: необъяснимый, неразрешимый, рефрактерный, криптогенный, резистентный к терапии ХК [27–29]. Ранее наиболее широко использовался термин «идиопатический» (idiopathic) кашель. Однако в практическом руководстве по диагностике и менеджменту кашля было рекомендовано вместо термина «идиопатический» использовать термин «непонятный» кашель. Группа экспертов в рекомендациях по лечению непонятного кашля (Treatment of Unexplained Chronic Cough: CHEST Guideline and Expert Panel Report, 2015) дает следующее определение необъяснимого (непонятного) кашля: «у взрослых пациентов с ХК мы предполагаем, что необъяснимый ХК определяется как кашель, который сохраняется дольше 8 нед и остается необъяснимым после обследований и контролируемого терапевтического лечения, проведенного в соответствии с лучшими опубликованными практическими рекомендациями» [31]. Приблизительно у 10% больных, направленных к пульмонологу, фигурирует кашель неизвестной причины. Диагноз необъяснимого кашля является диагнозом исключения. Учитывая изнурительный характер кашля, отрицательное влияние его на качество жизни, таким пациентам нужно проведение более глубокой диагностической программы и активной противокашлевой терапии. При синдроме упорного кашля необходимо осуществлять весь комплекс возможных дифференциально-диагностических исследований для установления его истинной причины. Возможны ситуации, когда не может быть найдено достоверного объяснения причины хронического, упорного кашля [32, 33]. Среди пациентов с непонятным кашлем преобладают женщины, что объясняют гендерными различиями чувствительности порога кашлевого рефлекса и сенсорных рецепторов [34].

Гиперчувствительный кашлевой синдром (ГЧКС). Известно, что ХК наиболее часто встречается у лиц с риносинуситами, при эозинофильном воспалении ДП, ГЭРБ. Известно также, что у большинства пациентов после перенесенной вирусной инфекции острый кашель обычно разрешается спонтанно, в течение нескольких дней или недель, и лишь у небольшого процента больных остается длительный, упорный, «мучительный» кашлевой синдром. Это так называемый постинфекционный кашель (postinfectious, postviral cough), который может сохраняться в течение 3–8 нед от начала заболевания [35]. Основное значение в механизмах развития такого кашля стали придавать повышенной чувствительности афферентных сенсорных кашлевых рецепторов [36]. A.H. Morice (2010), рассматривая возможные причины «непонятного» кашля, впервые предложил концепцию ГЧКС (cough hypersensitivity syndrome) [37]. С тех пор понимание ХК теснейшим образом ассоциируется с парадигмой ГЧКС [38, 39]. ГЧКС связывают также с представлениями о нейральной (вагусной) нейропатии. Приходит и понимание возможности развития ларингеальной нейропатии, которая объясняет различные сенсорные симптомы со стороны верхних ДП (парастезии, чувство раздражения, охриплый голос, дисфония или дисфункция вокальных хорд) [40]. В 2014 г. экспертная группа Европейского респираторного общества представила следующее определение ГЧКС: «клинический синдром характеризуется мучительным (вызывающим беспокойство) кашлем, часто вызванным низким уровнем теплового, механического или химического воздействия» [41]. Четкий патофизиологический механизм ГЧКС не до конца понятен. В последние годы в развитии ХК особенное внимание уделяется роли ионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (Transient Receptor Potential, TRP), которые представляют семью полимодальных белковых рецепторов, реагирующих на разнообразные стимулы, включая физические и химические вещества, температуру, осмотический стресс и механическое воздействие [42].

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО КАШЛЯ

Рациональная терапия хронического кашлевого синдрома определяется в первую очередь решением диагностических задач – установлением респираторных или нереспираторных причин кашля. Только правильная диагностика заболевания, устранение причин, вызвавших ХК, определяют эффективность лечебных мероприятий.

Лечение, или правильнее – менеджмент (англ. management – управление), ХК складывается из двух главных направлений: а) терапия, которая повышает эффективность кашля (protussive); б) терапия, которая контролирует, предупреждает или устраняет кашель (antitussive) [43].

Мобилизация и удаление мокроты из просвета бронхов – протуссивная терапия – является важной составляющей оптимизации легочного клиренса, необходима у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания, в первую очередь при хронической обструктивной болезни легких и бронхоэктатической болезни. Необходим дифференцированный подход к использованию мукоактивных лекарственных препаратов, методов физио- и кинезитерапии [44]. Большая когорта мукоактивных агентов в настоящее время включает: экспекторанты (гипертонические растворы, маннитол, гвайфенезин), классические муколитики (N-ацетилцистеин, амброксол), пептидные муколитики (дорназа альфа), мукорегуляторные (антихолинергические препараты, глюкокортикоиды, макролидные антибиотики, индометацин), улучшающие легочный клиренс (бронходилятаторы, сурфактант) [45].

Мукоактивные препараты

Основная цель применения мукоактивных препаратов – облегчение выведения мокроты из просвета бронхиального дерева, что способствует уменьшению кашля и улучшению субъективного состояния больных. К одним из наиболее популярных препаратов этой группы относят производные алкалоида вазицина. Свойства индийского кустарника (Adhatoda vasica) разжижать и способствовать выделению мокроты были известны давно. Из растения был выделен алкалоид вазицин, а затем были синтезированы его производные: бромгексин и второй представитель – амброксола гидрохлорид. Клиническая эффективность амброксола при заболеваниях верхних и нижних ДП подтверждена многочисленными исследованиями. Было установлено, что это не просто эффективный муколитик, действие которого может развиваться незамедлительно, благодаря ингаляционной форме (раствор), но и мукорегулятор, способный влиять на количество и качество отделяемой мокроты, улучшающий реологические свойства мокроты (уменьшаются ее вязкость и адгезивные свойства за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов). Амброксол обладает мукокинетическими свойствами, увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует активность реснитчатого эпителия (увеличивает частоту биений), что приводит к улучшению мукоцилиарного транспорта; увеличивает синтез сурфактанта и тормозит его распад [46]. При совместном применении с антибиотиками амброксол увеличивает их концентрацию в бронхиальном секрете, слизистой оболочке и альвеолах. Преимуществом амброксола является возможность использования его в различных лекарственных формах (таблетки, сироп, раствор для приема внутрь, внутривенных инъекций или ингаляций).

Антитуссивная терапия

Симптоматические противокашлевые лекарственные средства назначают в тех ситуациях, когда воздействие на потенциальные этиологические факторы при ХК не способствует облегчению. Следует, однако, отметить, что многими признается недостаточная эффективность существующих противокашлевых фармакологических препаратов [47]. Лекарственные средства, оказывающие прямое противокашлевое действие, разделяются на препараты центрального (наркотические и ненаркотические) и периферического действия.

Лекарственные препараты центрального действия. К наркотическим противокашлевым препаратам центрального действия относят морфиноподобные соединения (алкалоиды опиума фенантренового ряда), действующие на кашлевой центр. Кодеин и другие близкие к морфину соединения (гидрокодона фосфат и др.), обладая сильно выраженной способностью уменьшать возбудимость кашлевого центра, являются наиболее известными противокашлевыми препаратами. Их противокашлевое действие не избирательно, препараты одновременно угнетают дыхательный центр, что ведет к уменьшению вентиляции. При применении этих препаратов могут также наблюдаться сонливость, запоры. Возможность развития пристрастия и привыкания к ним при длительном применении («кодеинизм») существенно ограничивает их широкое применение. Метилморфин (кодеин) – алкалоид, содержащийся в опии, получают синтетическим путем. По характеру действия кодеин близок к морфину, однако противоболевые свойства выражены значительно слабее.

Ненаркотические противокашлевые препараты центрального действия. Бутамирата цитрат – противокашлевой препарат центрального действия. Он избирательно воздействует на кашлевой центр продолговатого мозга, способствуя подав­лению кашлевого рефлекса, провоцирующего сухой мучительный кашель, при этом не угнетает дыхание. Препарат оказывает неспецифическое антихолинергическое и бронхоспазмолитическое действие, которое облегчает дыхательную функцию. Эффективно подавляет даже тяжелый навязчивый кашель, обладает быстрым и длительным действием. Противокашлевое действие бутамирата начинается через 30 мин после приема и продолжается в течение 6 ч. Отмечена хорошая переносимость и высокая безопасность препарата. Важно, что он не влияет на моторику желудочно-кишечного тракта, может применяться у пациентов с заболеваниями пищеварительной системы. Не обладает седативным эффектом.

С целью контроля кашлевого синдрома используются и различные комбинации: гвайфенезин + декстрометорфан, гвайфенезин + бутамирата дигидроцитрат, парацетамол + прометазина гидрохлорид + декстрометорфана гидробромид.

В настоящее время создан отечественный инновационный комбинированный препарат – Ренгалин, сочетающий противокашлевое, противовоспалительное и бронхолитическое действия с возможностью применения для эффективной терапии любого вида кашля при острых и хронических инфекционно-воспалительных и аллергических заболеваниях ДП. Благодаря регулирующему влиянию на брадикининовые, гистаминовые и опиатные рецепторы, Ренгалин обладает регулирующим действием и на центральные и периферические звенья кашлевого рефлекса, и на процессы воспаления в респираторном тракте. Избирательное снижение активности кашлевого центра, понижение порога возбуждения ирритантных рецепторов при применении Ренгалина приводит к противокашлевому действию, дополняемому противовоспалительным и бронхолитическим эффектами за счет подавления синтеза и высвобождения брадикинина, простагландинов, фактора некроза опухоли-α, ряда лейкотриенов и гистамина, снижения диапедеза лейкоцитов, а также модулирующего действия на рецепторы к гистамину с уменьшением сосудистой проницаемости и гиперпродукции слизи. Регулирующее влияние на уровне рецепторов обеспечивает эффективность Ренгалина в лечении непродуктивного и продуктивного кашля при острых и хронических инфекционно-воспалительных (острые фарингит, ларингит, трахеит, бронхит) и аллергических заболеваниях верхних и нижних ДП. В многоцентровых рандомизированных исследованиях у детей и взрослых клинически доказано, что Ренгалин оказывает анти- и протуссивное действия, «оптимизируя» кашель – уменьшает его выраженность и продолжительность, ускоряет переход сухого кашля во влажный, способствуя его быстрому купированию, снижает риск бактериальных осложнений [48, 49].

Макролидные антибиотики

Макролиды, такие как азитромицин и кларитромицин, обладают противомикробными, иммуномодулирующими и потенциальными противовирусными свойствами. В настоящее время эти препараты широко используются для лечения хронических воспалительных заболеваний ДП, характеризующихся гиперреактивностью бронхов, что сочетается с кашлем, эпизодами свистящего дыхания и одышки. Последние данные свидетельствуют о большей эффективности макролидов у больных с нейтрофильной БА и при ее обострении. Известны мультифакторные, неантибактериальные (противовоспалительные) эффекты 14- и 15-членных макролидов: уменьшение выработки провоспалительных цитокинов/хемокинов при вирусных инфекциях; уменьшение трансэндотелиальной миграции нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов; усиление апоптоза [50]. Важной особенностью макролидов является их влияние на мукоцилиарный клиренс, снижение гиперсекреции слизи бокаловидными клетками, уменьшение бактериальной колонизации ДП [51]. Было высказано предположение, что противокашлевые эффекты макролидов могут быть связаны с их мотилиум-подобными (антирефлюксными) свойствами [52].

Ведущие эксперты по проблеме кашля подчеркивают, что в настоящее время необходимы разработка и внедрение новых эффективных противокашлевых препаратов, которые могли бы быть использованы либо по требованию, либо при курсовой терапии. Появление концепции нейропатии как одного из важных механизмов ХК, связанного с воспалительными, инфекционными и аллергическими факторами, приводящими к поражению афферентных чувствительных рецепторов, инициировало исследование препаратов, применяемых для лечения нейропатической боли (габапептин, баклофен, амитриптилин) [53]. К перспективным антитуссивным агентам для контроля гиперчувствительного кашлевого синдрома относят антагонистов ионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (Transient Receptor Potential, TRP) [54].