Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) осложняет течение различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, что сопровождается ростом числа больных с недостаточностью кровообращения, высокой летальностью, социальной дезадаптацией пациентов. В настоящее время около 15 млн человек с ХСН насчитывается в европейских странах, 6 млн – в США, около 8 млн – в Российской Федерации [1–3]. На сегодняшний день 17–45% госпитализированных пациентов с ХСН умирают в течение 1 года наблюдения и 45–55% – в течение 5 лет, хотя имеется определенная тенденция к снижению летальности [4, 5]. Важной проблемой кардиологии остается развитие острой декомпенсации ХСН, требующей экстренной госпитализации пациентов, при этом больничная летальность достигает 8–10% [6, 7]. В течение года до 30% пациентов вновь направляются в стационар в связи с увеличением функционального класса ХСН. Лечение таких больных требует значительных финансовых затрат (26–39 млн евро на 100 млн населения в Европе), составляя 1–3% от общих расходов на здравоохранение в Северной Америке, Западной Европе и Латинской Америке [8–10].
В настоящее время разработаны принципы лечения ХСН с низкой фракцией выброса (ФВ), в меньшей степени – при сохраненной ФВ. При этом продолжается поиск новых лекарственных препаратов, повышающих качество жизни пациентов, способных уменьшить частоту повторных госпитализаций и улучшить прогноз заболевания. Одним из таких направлений является использование препаратов, способных восстанавливать нормальный метаболизм кардиомиоцитов [11]. Одним из них является таурин, клиническая эффективность которого была показана у пациентов с тяжелой ХСН, интоксикацией сердечными гликозидами, различными нарушениями сердечного ритма [12, 13]. Имеются единичные работы о влиянии таурина на диастолическую функцию миокарда левого желудочка (ЛЖ) и уровень биомаркеров, отражающих эффективность лечения и прогноз заболевания.
Цель исследования: оценить эффективность таурина в лечении ХСН у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), динамику диастолической функции ЛЖ, возможность предупреждения прогресcирования ремоделирования миокарда.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследованы 117 больных ИБС, осложненной ХСН II–III функционального класса (ФК) по классификации NYHA, в возрасте от 54 до 76 лет, в том числе 50 мужчин и 67 женщин. Из них у 62 пациентов был выявлен II ФК ХСН, у 55 – III ФК ХСН. Длительность ХСН составляла от 2,5 года до 8 лет. Причиной развития застойной сердечной недостаточности послужили постинфарктный кардиосклероз (59 больных) и другие формы ИБС (58 больных). Продолжительность ИБС колебалась от 3 до 12 лет. Диагноз был установлен на основании клинической картины заболевания, анамнеза, ЭКГ, ЭХОКГ, коронароангиографии, данных определения дистанции шестиминутной ходьбы. Артериальная гипертензия была диагностирована у 78 пациентов.
Больные наблюдались в амбулаторных условиях и получали стандартную терапию ХСН, включавшую ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (блокаторы АТ1), блокаторы β-адренорецепторов, диуретики, аспирин. Нитраты принимали 22 пациента (19,7%), блокаторы кальциевых каналов – 14 (11,9%), статины – 94 больных (80,3%). В период наблюдения дозы лекарственных препаратов не меняли. После получения информированного согласия больные были распределены при помощи жеребьевки в две группы: 1-я группа (основная) – 73 пациента, получавшие дополнительно к рекомендуемой терапии ХСН курсовое лечение таурином 750 мг/сут: 500 мг утром + 250 мг вечером в течение 12 мес; 2-я группа (контрольная) – 44 пациента, не получавшие лечение таурином. За период наблюдения прекратили прием препарата 6 больных и умерли 3 пациента из 1-й группы; не закончили исследование 5 больных и умерли 2 пациента из 2-й, поэтому основную группу составили 64, а контрольную – 37 больных с ХСН II–III ФК.
Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и принимаемой лекарственной терапии (табл. 1, 2).
Критериями исключения в нашем исследовании являлись:
- наличие злокачественных новообразований в течение последних 5 лет;
- хронические нарушения ритма и проводимости сердца (постоянная форма фибрилляции предсердий, атриовентрикулярная блокада II– III степени, устойчивая желудочковая тахикардия, полная блокада ножек пучка Гиса);
- ФВ <50%;
- детородный возраст женщин, не использующих адекватные методы контрацепции, беременность;
- гемодинамически значимое поражение клапанного аппарата сердца;
- нормальный уровень NT-proBNP (N-термальный мозговой натрийуретический пропептид);
- отсутствие согласия пациента на участие в исследовании.
Использовались следующие методы исследования (исходно и через 12 мес наблюдения):
- оценка клинического состояния: ФК ХСН определялся с помощью шкалы оценки клинического состояния (ШОКС в модификации В.Ю. Мареева, 2000) и посредством теста 6-минутной ходьбы;
- трансторакальная эхокардиография на первом и последнем визитах;
- допплер-эхокардиография на первом и последнем визитах;
- определение содержания в крови уровней NT-proBNP и галектина-3 иммуноферментным анализом на первом и последнем визитах.
Статистическая обработка и графическое представление полученных данных осуществлялись при помощи пакета программного обеспечения SPSS Statistics/Statistical Package for the Social Sciences 2015 (IBM, США).
Выявление статистически значимых межгрупповых различий средних величин клинических, лабораторных, инструментальных, гемодинамических показателей производилось с применением критерия Стьюдента (для групп с нормальным распределением).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Для решения поставленной задачи все больные на основании клинической картины заболевания, инструментальных методов обследования были распределены на две группы.
Первую (основную) группу составили 64 пациента с ИБС, имевшие клинические симптомы ХСН II–III ФК по классификации NYHA, с фракцией выброса более 50%, которым к стандартной терапии ХСН и ИБС был добавлен таурин. Вторую (контрольную) группу составили 37 пациентов с аналогичной клинической картиной, которым проводилась стандартная терапия.
Основными жалобами исследованных пациентов были одышка и сердцебиение при физической нагрузке, повышенная утомляемость, перебои в работе сердца, отеки лодыжек. Динамика функционального класса ХСН у пациентов оценивались по результатам теста 6-минутной ходьбы.
В обеих группах отмечено улучшение клинического состояния у большинства пациентов, что проявлялось в уменьшении одышки, утомляемости и сердцебиения при физической нагрузке у 41 пациента (64%) основной группы и у 13 пациентов (35%) – контрольной. Суммарно это выразилось в достоверном снижении суммы баллов по ШОКС в основной группе с 5,9±0,19 до 5,2±0,16 (р<0,05) и аналогичной тенденции в контрольной группе (с 6,1±0,21 до 5,6±0,16 балла; р=0,061). Также в обеих группах, по данным теста 6-минутной ходьбы, имело место снижение функционального класса ХСН. В группе пациентов, принимавших таурин, к концу периода наблюдения уменьшение ФК ХСН отмечено у 36 из 64 пациентов (56%), в контрольной группе – у 14 из 37 (38%). Необходимо отметить, что у 8 пациентов (13%) основной группы и у 7 (19%) контрольной группы наблюдалось утяжеление ФК ХСН.
За 12 мес наблюдения были госпитализированы 6 пациентов (9%) из основной группы и 7 (19%) – из контрольной. Причинами госпитализации пациентов, принимавших таурин, явились декомпенсация ХСН в трех случаях, развитие гипертонического криза – в двух, острая внебольничная пневмония – в одном. В контрольной группе госпитализация была вызвана у одного пациента острым коронарным синдромом и декомпенсацией ХСН у 6 больных.
За время наблюдения умерли 3 пациента (4,7%) основной группы и 2 (5,4%) – контрольной, которые не были включены в анализ полученных результатов. Причинами летальных исходов у пациентов, получавших таурин, были острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и острая декомпенсация ХСН. В контрольной группе у одного пациента развился острый инфаркт миокарда, у другого – отек легких.
Как следует из приведенных данных, при включении в исследование размеры левого предсердия, диастолический и систолический объемы ЛЖ, значения ФВ в группах достоверно не различались. К окончанию периода наблюдения в основной группе отмечено уменьшение левых отделов сердца в пределах 3–5%, увеличение ФВ на 2%, что не являлось статистически значимым (р>0,05). В контрольной группе выявлено увеличение левого предсердия и ЛЖ на 3–7% при уменьшении ФВ на 1%, что также статистически недостоверно (р>0,05). Таким образом, курсовое лечение таурином не влияет на основные показатели внутрисердечной гемодинамики у больных ИБС, осложненной ХСН с сохраненной ФВ.
На момент включения в исследования все пациенты обеих групп имели нарушение диастолической функции ЛЖ (табл. 3).
В период наблюдения зарегистрировано уменьшение диастолической дисфункции ЛЖ (ДДЛЖ) у 32 пациентов основной группы, ухудшение – в 7 случаях. Улучшение диастолической функции выразилось в уменьшении числа пациентов с II и III типом ДДЛЖ, полном восстановлении диастолической функции у 8 больных (табл. 4). В целом снижение степени ДДЛЖ составило в основной группе 39%. В контрольной группе уменьшение ДДЛЖ выявлено у 12 пациентов, утяжеление – у 8. В целом снижение степени тяжести ДДЛЖ составило в этой группе 11%.
Динамика изменений обоих биомаркеров за период наблюдения представлена в таблице 5. В группе пациентов, получавших таурин, среднее содержание NT-proBNP в плазме составило 504,1±34,8 пг/мл (416–2189 пг/мл), в контрольной – 521,2±37,6 пг/мл (422–3210 пг/мл). В основной группе снижение уровня NT-proBNP на 32–870 пг/мл зарегистрировано у 42 пациентов (66%), повышение на 30–1042 пг/мл – у 14 (22%). В среднем по группе снижение уровня NT-proBNP cоставило 40,4%, что является высоко достоверным изменением (р<0,001). В контрольной группе к концу лечения уменьшение уровня NT-proBNP на 38–986 пг/мл зарегистрировано у 18 пациентов (49%), повышение на 58–2566 пг/мл – у 10 (27%). В среднем по группе содержание NT-proBNP уменьшилось на 16%, но подобная динамика была недостоверной (р=0,064).
Повышенная концентрация галектина-3 в крови пациентов основной группы до начала лечения выявлена в 49 случаях (76%), нормальная – в 15 (24%), составив в среднем по группе 13,9±0,9 нг/ мл (4,9–29,8 нг/мл). К концу периода наблюдения выявлено достоверное снижение уровня галектина-3 до 11,4±0,8 нг/мл (р<0,05: табл. 5). Повышение концентрации галектина-3 на 0,5–2,3 нг/мл выявлено у 8 человек.
Эффективность использования таурина для лечения ХСН не вызывает сомнений, что обусловлено способностью препарата уменьшать ишемию и гипоксию тканей, расстройства микроциркуляции, снижать уровень артериального давления положительным инотропным действием [14]. В исследованиях отмечено уменьшение акроцианоза, одышки, влажных хрипов в легких, периферических отеков при лечении таурином на фоне стандартной медикаментозной терапии больных с недостаточностью кровообращения [15, 16].
В нашем исследовании в группе больных, получавших таурин, наблюдалось улучшение клинического состояния у большинства пациентов, что проявлялось уменьшением одышки, утомляемости и сердцебиения при физической нагрузке у 64% пациентов и достоверным снижением суммы баллов по ШОКС. В контрольной группе подобные клинические изменения зарегистрированы у 35% пациентов, а уменьшение суммы баллов по ШОКС в среднем по группе было недостоверным на 8,2% (р>0,05). Близкие результаты были получены в работе И.Г. Гордеева и соавт. (2012) у больных постинфарктным кардиосклерозом с ХСН II–II ФК и ФВ <45% после трехмесячного приема таурина в дозе 750 мг/сут [17].
За период наблюдения были госпитализированы 6 пациентов (9%) из основной группы и 7 (19%) – из контрольной. Декомпенсация ХСН в качестве причины госпитализации в группе пациентов, получающих таурин, отмечена у трех пациентов (4,7%), а в контрольной группе – у 6 (16,2%). Мы оценили летальность в обеих группах и не отметили достоверного различия по этому показателю. Смертность от всех причин в основной группе составила 4,7%, в контрольной – 5,4%.
Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии таурина на клиническое течение ХСН II–III ФК с уменьшением частоты повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности при отсутствии улучшения среднеотдаленного прогноза.
Динамика размеров камер сердца и систолической функции ЛЖ у больных ХСН на фоне приема таурина изучалась во многих работах. При эхокардиографическом исследовании отмечали уменьшение КДО и КСО ЛЖ, увеличение ФВ у пациентов с ее исходной величиной <45%. В исследовании Э.М. Седовой и О.В. Магницкой (2010) таурин 1 г/ сут в течение месяца получали женщины в перименопаузе с ХСН II–III ФК. Было зарегистрировано статистическое значимое увеличение ФВ на 6,6% [18].
Известно, что значительная роль в патогенезе ХСН принадлежит нарушению диастолической функции миокарда ЛЖ, которая наблюдается у больных с сохраненной и сниженной ФВ [20].
В нашей работе у всех пациентов основной и контрольной групп регистрировалась ДДЛЖ I– III типа как критерий включения в исследование. На фоне приема таурина отмечена полная нормализация диастолической функции у 8 из 18 пациентов с I типом ДДЛЖ. При этом на 39% снизилось число пациентов со II типом ДДЛЖ с увеличением на 44% количества больных с ее I типом. Также зарегистрировано снижение числа пациентов с III типом ДДЛЖ (см. табл. 4).
Возможное влияние таурина на диастолическую функцию миокарда подробно изучалась в эксперименте. В исследованиях на животных изучали эффективность курсового применения таурина при различных моделях сердечной недостаточности. Анализ эхокардиографических показателей позволил сделать вывод об улучшении диастолической функции миокарда (уменьшение IVRT – времени изоволюметрического расслабления ЛЖ) на фоне положительного инотропного влияния препарата [21]. Механизм подобных эффектов таурина сложен и складывается из его способности нормализовывать содержание электролитов в кардиомиоцитах, антиоксидантного и мембраностабилизирующего действия, антиишемического эффекта, улучшения эндотелиальной функции сосудов за счет увеличения продукции оксида азота и простагландинов с вазодилатирующим эффектом, снижения содержания и ослабления нежелательных эффектов провоспалительных цитокинов [22, 23]. Кроме того, таурин может нивелировать эффекты ангиотензина II, что уменьшает постнагрузку на миокард и патологическое ремоделирование сердца, ослабляет ДДЛЖ и препятствует падению систолической функции миокарда ЛЖ [24]. Мы не нашли в доступной зарубежной литературе исследований влияния таурина на диастолическую функцию сердца у больных ХСН. В России в работе Г.И. Нечаевой и соавт. (2011) диастолическую функцию сердца и влияние на нее 4-месячного приема таурина в дозе 1 г/сут изучали у 40 больных сахарным диабетом, имеющих симптомы ХСН I– II ФК и ДДЛЖ I типа. В группе, получавшей препарат, отмечено достоверное повышение в среднем по группе отношения Е/А на фоне снижения IVRT, что свидетельствовало об уменьшении нарушений диастолической функции сердца. Было зарегистрировано достоверное снижение частоты регистрации ДДЛЖ в основной группе [25]. В работе М.Е. Стаценко и соавт. (2015) также выявлено позитивное влияние таурина на состояние диастолической функции сердца [26].
В нашей работе оценивались возможные изменения концентрации NT-proBNP, общепризнанного биомаркера, используемого для диагностики ХСН и контроля эффективности проводимой терапии [27]. Отмечена сходная динамика уровня NT-proBNP в обеих группах, которая выражалась в его снижении к концу периода наблюдения. В основной группе снижение NT-proBNP наблюдалось у 42 пациентов, повышение – у 14, что привело к достоверному уменьшению его уровня в среднем на 40%. При сопоставлении динамики клинических проявлений и ФК ХСН с концентрацией NT-proBNP в основной группе были получены следующие результаты. Уменьшение или полное исчезновение симптомов (одышка, сердцебиение при физической нагрузке и др.) зарегистрировано у 64% пациентов, уменьшение ФК ХСН – у 56%, снижение уровня NT-proBNP – у 66%, что подтверждает благоприятный эффект добавления таурина к стандартной терапии ХСН у больных ИБС (см. табл. 5).
В нашей работе также изучалось содержание в крови галектина-3 – биомаркера, который, по данным большинства исследований, позволяет оценить прогноз у больных ХСН, но в силу своей стабильности не используется для контроля проводимого лечения [28]. В то же время появились работы, показавшие снижение концентрации галектина-3 при эффективной терапии ХСН ингибиторами АПФ [29].
До начала лечения мы зарегистрировали повышенные показатели галектина-3 у 49 больных основной группы (см. табл. 5). Прием таурина в течение 12 мес сопровождался достоверным снижением уровня биомаркера в среднем по группе на 18%. Подобная положительная динамика концентрации галектина-3 в крови не ассоциировалась с уменьшением летальности пациентов в течение года наблюдения, но сопровождалась снижением частоты госпитализаций в связи с острой декомпенсацией ХСН по сравнению с контрольной группой.
Таким образом, полученные результаты доказывают эффективность и безопасность использования таурина в комплексном лечении больных ХСН с сохраненной ФВ на фоне ИБС. Дополнительное назначение препарата уменьшает клинические проявления сердечной недостаточности, повышает толерантность к физической нагрузке, снижает частоту повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН, но не влияет на общую летальность пациентов. Таурин достоверно уменьшает степень ДДЛЖ и снижает концентрацию в крови галектина-3, что может свидетельствовать о замедлении патологического ремоделирования сердца.