Беременность оказывает глубокое влияние на щитовидную железу и ее функцию. Размеры этой железы увеличиваются у 10% беременных в странах с избытком йода и у 20–40% в странах с йодным дефицитом. Продукция тиреоидных гормонов, тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) увеличивается почти на 50% параллельно с 50%-ным увеличением ежедневного потребления йода. Эти физиологические изменения неощутимы для здоровых женщин, однако присоединившиеся к ним патологические процессы могут привести к дисфункции щитовидной железы.

По этой причине необходима тщательная оценка функции щитовидной железы у матери (и плода) в течение всей беременности. Однако это остается трудной задачей, так как интерпретация лабораторных результатов отличается у беременных и небеременных пациенток.

ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЙ

Во время нормально протекающей беременности происходит усиление экскреции йода почками, увеличение концентрации тироксинсвязывающих глобулинов, гормонов щитовидной железы и стимуляция функции щитовидной железы плацентарным человеческим хорионическим гонадотропином (ХГЧ), что часто уменьшает концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ) матери, особенно на ранних сроках гестации. Здоровая щитовидная железа адаптируется к этим изменениям посредством перестройки метаболизма тиреоидных гормонов, поглощением большего количества йода и изменениями в регуляции гипоталамо-гипофизарно-щитовидной оси. Следовательно, оценка функции щитовидной железы у здоровых беременной и небеременной женщин отличается, и это создает определенные сложности при установлении границ референсных значений для ТТГ. Более того, референсные значения при определении ТТГ и свободного тироксина (T4св.) могут значительно различаться у разных популяций.

Первоначальные исследования беременных женщин в США и Европе привели к установлению верхней границы для ТТГ до 2,5 мЕд/л в I триместре и до 3,0 мЕд/л – во II и III [1]. Однако недавние исследования более 60 000 субъектов показали существенные различия в верхней границе нормы для ТТГ [2, 3]. Эти различия могут частично объясняться разницей в потреблении йода у разных популяций, а также различными методами определения ТТГ в лабораториях. В то же время эти исследования указывают на огромную роль индекса массы тела (ИМТ), географии и этнической принадлежности при определении «нормы» уровня ТТГ.

Концентрация циркулирующих тироксинсвязывающих глобулинов и общего Т4 увеличивается к 7-й неделе гестации и достигает пика примерно к 16-й неделе. Их концентрация остается высокой вплоть до окончания беременности. В I триместре материнский ХГЧ напрямую стимулирует рецепторы ТТГ, что приводит к увеличению продукции тиреоидных гормонов и последующему снижению концентрации ТТГ в сыворотке крови. У женщин во время беременности определяется более низкий уровень ТТГ, чем до нее.

Необходимо ли женщинам повсеместно оценивать функцию щитовидной железы до и во время беременности?

Рекомендация ATA 2017

Нет достаточных доказательств, чтобы однозначно рекомендовать повсеместное определение концентрации ТТГ в период ранней беременности [4].

Рекомендация ATA 2017

Все женщины, планирующие беременность, или на ранних сроках беременности должны пройти клиническую оценку. Сдать анализ на ТТГ в сыворотке крови рекомендовано, если выявляется какой-либо из следующих факторов риска:

• гипо- или гипертиреоз в анамнезе или текущие признаки дисфункции щитовидной железы;
• положительный титр антител к клеткам щитовидной железы или наличие зоба;
• облучение головы или шеи в анамнезе или предшествующие операции на щитовидной железе;
• возраст старше 30 лет;
• сахарный диабет 1 типа или другие аутоиммунные расстройства;
• выкидыши в анамнезе, преждевременные роды или бесплодие;
• несколько предшествующих беременностей (≥ 2);
• отягощенная наследственность в связи с наличием аутоиммунного заболевания/дисфункции щитовидной железы;
• морбидное ожирение (ИМТ ≥40 кг/м2);
• использование амиодарона, лития или недавнее введение йодированного радиологического контраста;
• проживание в области с известной средней либо высокой йодной недостаточностью.

ГИПОТИРЕОЗ И БЕРЕМЕННОСТЬ

Изначально манифестным материнским гипотиреозом называлось повышение значений ТТГ и снижение Т4св. в сыворотке крови за пределы референсных значений. В крайне редких случаях следует исключать другие причины неправильного функционирования щитовидной железы, такие как ТТГ-секретирующая опухоль гипофиза, синдром резистентности к гормонам щитовидной железы или центральный гипотиреоз с биологически неактивным ТТГ. По результатам нескольких исследований, по крайней мере 2–3% здоровых небеременных женщин детородного возраста имеют повышенный уровень ТТГ [5, 6]. Такая картина чаще наблюдается в странах с йододефицитом. Если поступление йода с пищей находится в пределах нормы, то наиболее частой причиной гипотиреоза становится аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит Хашимото). Поэтому неудивительно, что аутоантитела к клеткам щитовидной железы определяются примерно у 30–60% беременных женщин с повышенной концентрацией ТТГ. Все больше данных свидетельствует о том, что наличие антител неблагоприятно влияет на функцию щитовидной железы матери (увеличивается риск развития гипотиреоза), а это уже оказывает свое влияние на течение беременности и на развитие плода.

Заключения АТА по поводу неблагоприятных эффектов субклинического гипотиреоза в отношении беременных и плода

В настоящее время вопрос о влиянии субклинического гипотиреоза на течение беременности и здоровье плода не решен. Однако имеющиеся на сегодня исследования свидетельствуют, что при этом заболевании повышен риск самопроизвольного прерывания беременности, гестационного диабета, преэклампсии и преждевременных родов [7]. Суммарные данные исследований АТА по влиянию субклинического гипотиреоза на беременность и здоровье плода подтвердили негативное воздействие дефицита тиреоидных гормонов на течение и исход беременности, особенно в группах, где субклинический гипотиреоз сочетался с высоким титром антитиреоидных антител [4]. Взаимосвязь субклинического гипотиреоза и нарушения интеллектуального развития плода противоречива.

Рекомендация ATA 2017

Женщинам с манифестным и субклиническим гипотиреозом (пролеченным или нет) или пациентам с повышенным риском развития гипотиреоза (например, пациентам с положительным титром АТ-ТПО или АТ-ТГ, после гемитиреоидэктомии или лечения радиоактивным йодом) следует контролировать TТГ в сыворотке крови примерно каждые 4 нед до середины беременности и по крайней мере один раз в 30 нед беременности.

Рекомендация ATA 2017

Для лечения материнского гипотиреоза считается оправданным применение препаратов левотироксина (LT4). Другие препараты щитовидной железы, такие как трийодтиронин (Т3) или высушенная щитовидная железа, не должны использоваться во время беременности [8].

ЛЕЧЕНИЕ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Основываясь на результатах 6 исследований, в которых приняли участие в общей сложности 5500 беременных, АТА рекомендует применение специфичных для каждого триместра норм ТТГ: для I триместра – 0,1–2,5 мЕд/л, для II триместра – 0,2–3,0 мЕд/л, для III триместра – 0,3–3,0 мЕд/л.

В своих последних клинических рекомендациях АТА указывает, что к субклиническому гипотиреозу во время беременности следует подходить следующим образом:

1. LТ4-терапия рекомендуется для:

a) женщин с положительным титром АТ к тиреопероксидазе и уровнем ТТГ больше, чем референсные значения, специфичные для каждого триместра при беременности;

b) женщины с отрицательным титром АТ к тирео­пероксидазе с TТГ более 10,0 мЕд /л.

2. LТ4-терапия возможна:

у женщин с положительным титром АТ к ТПО с концентрацией ТТГ >2,5 мЕд /л и ниже верхнего предела референсных значений, специфичных для беременности.

3. LT4 терапия не рекомендуется для:

женщин с отрицательным титром АТ-ТПО с нормальным уровнем ТТГ (ТТГ в пределах референсных значений, определяемых лабораторией или <4,0 мЕ/л, если они недоступны).

Рекомендация ATA 2017

Целью лечения LT4 является нормализация уровня ТТГ у беременных в соответствии с триместр/специфичными референсными интервалами.

Рекомендация ATA 2017

При субклиническом и манифестном гипотирео­зе во время беременности доза LТ4 должна быть подобрана таким образом, чтобы уровень ТТГ был ниже 2,5 мЕд/л.

Рекомендация ATA 2017

После родов дозу LT4 следует снизить до той, которая принималась до беременности. Если гипотиреоз был диагностирован во время беременности и уровень ТТГ при этом был меньше 5 мЕд/л, при отсутствии АТ-ТПО терапию LT4 после родов можно отменить и оценить функцию щитовидной железы через 6 нед.

Рекомендация ATA 2017

У женщин с субклиническим гипотиреозом, диагностированным во время беременности, спустя 6 мес и год после родов необходимо оценить функцию щитовидной железы для решения вопроса о необходимости продолжения заместительной терапии.

ВЛИЯНИЕ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА НА БЕСПЛОДИЕ

В ретроспективном исследовании, проведенном АТА, отмечалась более высокая частота субклинического гипотиреоза у бесплодных женщин по сравнению с фертильными (13,9 против 3,9%) [8]. Среди бесплодных женщин уровень ТТГ был самым высоким у женщин с овуляторной дисфункцией и неизвестными причинами бесплодия. Более низким этот показатель был у женщин с трубным бесплодием и тех, чье бесплодие было обусловлено мужскими факторами. 94 бесплодные женщины с гипотиреозом (ТТГ >4,2 мЕд/ л) получали лечение LT4 (25–150 мкг/сут), 72 из них начали планировать беременность уже в течение первого года. Кроме того, терапия LT4 в низкой дозе (25–50 мкг/сут) несет минимальный риск для здоровья женщины. АТА считает, что женщины с субклиническим гипотиреозом, перенесшие экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) или интрацитоплазматическую инъекцию спермы (ИКСИ), должны лечиться с помощью LT4. Целью лечения является достижение концентрации ТТГ <2,5 мЕд /л.

СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ И ЛАКТАЦИЯ

Рекомендация ATA 2017

Женщины с нарушением лактации без других видимых причин, должны оценить уровень TТГ с целью выявления материнского гипотиреоза.

Рекомендация ATA 2017

Учитывая неблагоприятное воздействие субклинического и манифестного гипотиреоза на лактацию, необходимо начать лечение у кормящих женщин и женщин, которые собираются кормить грудью.

Также многие исследователи разных стран из ассоциаций эндокринологов и гинекологов задавались вопросом, передается ли материнский тиреоидный гормон (тироксин или LT4) новорожденному через грудное молоко или нет. В последних рекомендациях АТА от 2017 г. по этому вопросу четко говорится, что небольшое количество гормона щитовидной железы присутствует в грудном женском молоке; также он обнаружен в коровьем, козьем и овечьем молоке. Объектом исследования были Т4 и Т3 в грудном молоке матерей, которые родили детей с 3–4 степенью недоношенности. Концентрация тироксина в грудном молоке составляла от 0,17 до 1,83 мкг/л (в среднем 0,83 мкг/л). Предполагая, что среднее потребление грудного молока составляет ~750 мл/ сут, это равно приблизительно 0,62 мкг Т4 в день. Соответственно с учетом того, что у большинства детей общее количество Т4 составляет 40–60 мкг/сут, количество тироксина, передаваемое младенцу через молоко, составляет ~1% от общей суточной потребности. Таким образом, передача материнского гормона щитовидной железы не оказывает значимого влияния на гормональный статус ребенка [6].

Рекомендация ATA 2017

Все женщины, кормящие грудью, должны ежедневно принимать около 250 мкг диетического йода.

Рекомендация ATA 2017

Кормящие женщины должны дополнять свой рацион ежедневной пищевой добавкой, содержащей 150 мкг йода. Оптимальное количество йода поставляется в организм в виде йодида калия (присутствует в поливитаминах), так как ламинария и другие формы водорослей не способны обес­печить достаточное поступление этого микроэлемента.

СКРИНИНГ ДИСФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ДО ИЛИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Вопрос о том, проводить ли скрининг заболеваний щитовидной железы у всех беременных или только в группах риска, остается предметом дискуссии. Исходя из исследований АТА, можно точно сказать, что данные о целесообразности скрининга субклинического гипотиреоза во время беременности противоречивы и эффективность тех скринингов, о которых пишут американские исследователи, должна быть изучена в новых высококачественных исследованиях [4, 7].

Рекомендация ATA 2017

Несмотря на позитивное влияние терапии LT4 в плане предотвращения акушерских осложнений и на то, что оценка функции щитовидной железы только по клиническим показаниям приведет к значительной гиподиагностике гипотиреоза, АТА не может рекомендовать всеобщий скрининг на субклинический гипотиреоз в связи с отсутствием доказательности его эффективности 1-го уровня.

Рекомендация ATA 2017

По возможности триместр-специфичные референсные значения для ТТГ в сыворотке крови должны определяться лабораторией или институтом, в котором проводился анализ. Нормы референсных значений должны определяться у здоровых беременных женщин с отрицательным титром АТ-ТПО, оптимальным поступлением йода в организм и без заболеваний щитовидной железы.

ВЫВОДЫ

При разработке клинических рекомендаций специально созданной комиссии постоянно приходилось сталкиваться с недостатком высококачественных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований в области изучения щитовидной железы и беременности. Фактически только 24% от всех 97 рекомендаций оценены по системе доказательности Американской коллегии врачей.

Другой проблемой комиссии является отсутствие двойных слепых плацебо-контролируемых исследований на период I триместра. Таким образом, например, невозможно качественно оценить влияние терапии препаратами LT4 на здоровье матери и плода в I триместре беременности.