Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) (код по МКБ-10 Е21.0) – эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при верхненормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии околощитовидных желез (ОЩЖ). ПГПТ проявляется многосимптомной клинической картиной, вовлекающей в патологический процесс различные органы и системы, что приводит к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти.

Заболевание может развиваться в любом возрасте, но чаще болеют лица старше 55 лет. Большинство пациентов составляют женщины в постменопаузе с развитием заболевания в течение первого десятилетия после наступления менопаузы.

Распространенность ПГПТ составляет примерно 42 на 100 тыс. жителей. В России проблема диагностики стоит особенно остро, так как диагноз ПГПТ в 85–90% случаев ставится на этапе тяжелых систематических нарушений.

ПГПТ в 80–85% случаев обусловлен солитарной аденомой ОЩЖ, в 10–15 % случаев – гиперплазией нескольких/всех ОЩЖ; в 1–5% – раком ОЩЖ. В 90–95% случаев ПГПТ является спорадическим, примерно в 5% случаев ПГПТ является наследственным и возникает либо как изолированная форма, либо в сочетании с другими клиническими проявлениями. Для ПГПТ в рамках наследственных заболеваний характерно множественное поражение ОЩЖ.

В зависимости от степени выраженности клинических симптомов различают две формы ПГПТ:

• мягкая форма ПГПТ – асимптомная форма ПГПТ, характеризуется отсутствием клинических проявлений, наличием только неспецифических жалоб. Выявляется при лабораторных исследованиях, когда случайно обнаруживают умеренное повышение концентраций кальция крови и ПТГ. Малосимптомная форма характеризуется умеренной выраженностью костных нарушений (остеопения, отсутствие низкотравматических переломов) и неспецифических жалоб на фоне умеренно повышенного содержания кальция и ПТГ;
• манифестная форма характеризуется яркой клинической картиной костных и/или висцеральных нарушений, риском развития гиперкальциемического криза. В зависимости от спектра поражения различных систем и органов выделяют костную (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, переломы), висцеральную (с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы) и смешанную (сочетание костной и висцеральных форм) формы.

Гиперкальциемический криз – осложнение тяжелого ПГПТ, возникающее в результате резкого повышения содержания кальция крови (более 3,5 моль/л). Развитие криза может провоцироваться инфекционным заболеванием, возникновением переломов, длительной иммобилизацией, беременностью, приемом антацидных средств.

НОРМОКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЙ ВАРИАНТ ПГПТ

В 2008 г. специалисты впервые ввели термин «нормокальцемическиий ПГПТ» (нПГПТ) и подтвердили его существование наряду с гиперкальциемическим вариантом заболевания. В 2014 г. впервые была опубликована классификация ПГПТ, в которой выделяют 3 его формы заболевания: манифестную (симптоматическую), асимп­томную (мягкую) и нормокальциемическую. Диагностическими критериями нПГПТ служат постоянно нормальные показатели общего и ионизированного кальция (с поправкой на альбумин) за весь период наблюдения при повышенном уровне ПТГ. Для подтверждения диагноза показано минимум двукратное определение общего и ионизированного кальция, ПТГ – минимум дважды в интервале 3–6 мес. Необходимо отметить, что нПГПТ может проявляться как клиническими признаками (манифестная форма), так и протекать в мягкой (асимптомной) форме.

В большинстве случаев манифестный ПГПТ сопровождается нарушениями опорно-двигательного аппарата (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, деформации костей, переломы, нарушения походки), патологией почек (нефролитиаз, нефрокальциноз, снижение фильтрационной и концентрационной функции почек), желудочно-кишечного тракта (рецидивирующие дефекты слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желудка, панкреатиты, кальцинаты поджелудочной железы – панкреокалькулез) и нейрокогнитивными расстройствами. Помимо этого, выявляются изменения состояния сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка и диастолическая дисфункция левого желудочка, нарушения ритма и проводимости сердца) в прямой зависимости от уровня ПТГ, нарушений фосфорно- кальциевого обмена и состояния фильтрационной функции почек.

ДИАГНОСТИКА ПГПТ

При подозрении на гиперпаратиреоз у пациентов обязательно исследуют уровень кальция крови. При этом гиперкальциемия должна быть подтверждена более чем в одном измерении, прежде чем больному будет назначено расширенное обследование. Повышенный уровень общего кальция может быть при гемоконцентрации, например при гиперальбуминемии, при этом уровень ионизированного кальция остается в норме. У большей части пациентов гиперкальциемия диагностируется поздно, поскольку определение содержания кальция не входит в обязательное рутинное обследование. Это нередко приводит к выявлению болезни на стадии тяжелых осложнений.

Ложноотрицательных результатов можно также избежать путем определения ионизированного кальция (Са2+).

При сборе анамнеза необходимо учитывать прием препаратов, влияющих на фосфорно-кальциевый обмен. К таковым относятся:

• гидрохлоротиазид – увеличивает реабсорбцию Ca2+ в почках;
• препараты лития – повышают порог чувствительности ОЩЖ с увеличением уровня кальция и ПТГ крови;
• бисфосфонаты – способствуют развитию гипокальциемии вследствие угнетения процессов костной резорбции;
• деносумаб – вызывает развитие гипокальциемии вследствие угнетения процессов костной резорбции;
• цинакальцет – оказывает кальцимиметическое действие со снижением концентрации ПТГ и, как следствие, уменьшение содержания кальция в сыворотке крови;
• терипаратид – рекомбинантный человеческий ПТГ, который, подобно эндогенному гормону, увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция (потенциально может определяться в рамках гормонального анализа).

При подтвержденной гиперкальциемии с целью диагностики ПГПТ показано определение уровня ПТГ в сыворотке крови.

Пациентам с нормокальциемической и мягкой формами ПГПТ показано определение уровня 25 ОН витамина D. Для ПГПТ характерно снижение уровня 25 ОН витамина D: у большинства пациентов с ПГПТ уровень 25 ОН витамина D менее 30 нг/мл со средними уровнями 18 нг/мл. Согласно материалам европейской консенсусной группы по ПГПТ от 2014 г., уровень 25 ОН витамина D следует измерять всем пациентам с ПГПТ и назначать препараты нативного витамина D пациентам, у которых уровень 25 ОН витамина D менее 20 нг/мл (50 нмоль/л).

Для оценки функции почек и принятия решений о ведении и лечении ПГПТ обязательно исследование уровня креатинина крови и расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ). При ПГПТ наблюдается частое поражение почек, которое может проявляться как нефролитиазом, так и инсипидарным синдромом, нефрокальцинозом и, как следствие, снижением почечной функции. Более того, снижение СКФ менее 60 мл/мин является показанием к хирургическому лечению мягких форм ПГПТ. Поэтому исследование креатинина крови и расчет СКФ можно отнести к обязательным исследованиям при ПГПТ.

Инструментальная диагностика включает ультразвуковое исследование (УЗИ) ОЩЖ, сцинтиграфию с 99mTc-MIBI 99mTc-sestamibi (MIBI, МИБИ, технетрил), сцинтиграфию в сочетании с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ, SPECT), мультиспиральную томографию (МСКТ) органов шеи и средостения с контрастированием.

ЛЕЧЕНИЕ ПГПТ

Хирургическое лечение. Абсолютными показаниями к хирургическому лечению ПГПТ являются:

• концентрация общего кальция в сыворотке крови, на 0,25 ммоль/л (1767 мг%) превышающая норму, установленную в данной лаборатории;
• снижение СКФ менее 60 мл/(мин×1,73м2);
• висцеральные проявления ПГПТ;
• суточная экскреция кальция более 400 мг (10 ммоль) в сутки;
• снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в лучевой, бедренных костях или в позвонках менее 2,5 SD по Т-критерию;
• низкотравматичные переломы в анамнезе и/или рентгенологически выявленные переломы тел позвонков (также по данным МСКТ или магнитно-резонансной томографии);
• возраст менее 50 лет.

Для оценки радикальности проведения хирургического лечения рекомендуется интраоперационное определение ПТГ сыворотки крови до и через 10–15 минут после удаления образования.

В раннем послеоперационном периоде на 2–4-е сутки после паратиреоидэктомии рекомендуется мониторинг уровня общего и/или ионизированного кальция. При развитии гипокальциемии показано назначение активных форм/аналогов витамина D и препаратов кальция.

Лечение препаратами активных форм витамина D/аналогами витамина D и кальция показано пациентам с наличием симптомов гипокальциемии и/или снижением уровня скорректированного кальция менее 2,1 ммоль/л (ионизированного кальция менее 1,0 ммоль/л).

Для коррекции проводимой терапии гипокальциемии рекомендуется регулярный контроль уровня кальция общего и/или ионизированного со следующей периодичностью: 1 раз в неделю – до 1 мес, далее 1 раз в 1 месяц – до 3 мес, далее 1 раз в 3 месяца– до 12 мес. Контроль фосфора, креатинина крови, кальция в суточной моче – 1 раз в 1 мес, далее 1 раз в 3 мес в течение года.

Консервативное ведение. При отсутствии показаний к оперативному лечению в случаях выявления мягкой асимптомной или малосимптомной форм ПГПТ рекомендуется консервативное ведение пациентов c регулярным контролем следующих параметров:

• уровня кальция в крови 2–4 раза в год;
• уровня креатинина в крови, расчет СКФ 1 раз в 6 мес;
• уровня ПТГ 1 раз в 6 мес;
• суточной экскреции кальция с мочой 1 раз в 6 мес;
• УЗИ почек 1 раз в год;
• измерения МПКТ в указанных выше трех точках один раз в 1 год. Боковые рентгенограммы позвоночника при подозрении на переломы тел позвонков (снижение в росте, появление болей в спине);
• ээзофагогастродуоденоскопии– 1 раз в год.

Всем пациентам рекомендуется диета с ограничением употребления кальция до 1000 мг/сут и увеличением потребления жидкости до 1,5–2,0 л. Тактика активного наблюдения за пациентами должна обязательно включать контроль таких показателей, как ПТГ, общий и ионизированный кальций, креатинин, суточная экскреция кальция с мочой (1 раз в 6 мес). Каждые 12 мес обязательно проводят УЗИ почек, рентгенденситометрию.

Консервативное ведение пациентов с манифестной формой ПГПТ может проводиться при:

• отсутствии визуализации ОЩЖ и отказе пациента от поисковой операции;
• рецидиве или нерадикально проведенном оперативном лечении;
• наличии противопоказаний к хирургическому лечению и/или наркозу (тяжелые сопутствующие заболевания);
• отказе пациента от хирургического лечения.

При необходимости консервативного ведения пациентов с манифестной формой ПГПТ с тяжелыми костными осложнениями для уменьшения выраженности гиперкальциемии и потери костной массы рекомендуется антирезорбтивная терапия и/или кальцимиметики.

В настоящее время эквивалента хирургическому лечению ПГПТ не существует, поскольку ни один из применяемых препаратов не позволяет достичь равного эффекта по отношению к нормализации лабораторных показателей, улучшению МПКТ по сравнению с хирургическим лечением. Медикаментозное лечение костных форм ПГПТ считают эффективным при стабилизации уровня кальция ниже 2,8 ммоль/л, стабилизации МПКТ, отсутствии новых нетравматических переломов костей. Препаратами, направленными на лечение осложнений ПГПТ со стороны костной системы, являются антирезорбтивные препараты – бисфосфонаты, деносумаб, кальцимиметики.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациент В.И., 76 лет, поступил в эндокринологическое отделение в плановом порядке с жалобами на периодическое головокружение, боль, ограничение движения в правом коленном суставе.

В январе–феврале 2017 г. отметил боль в правом коленном суставе, по результату амбулаторного обследования рекомендовано лечение у онколога. В июне 2017 г. – патологический перелом наружного мыщелка правой бедренной кости со смещением, при обследовании была выявлена гигантоклеточная опухоль правой бедренной кости. В ноябре 2017 г. в МРНЦ им. Цыба выполнена сегментарная резекция нижней половины правой бедренной кости, эндопротезирование правого коленного сустава. При обследовании в рамках предоперационной подготовки выявлен ПГПТ, аденомы ОЩЖ (Са – 2,72 ммоль/л, Р – 0,86 ммоль/л, ПТГ – 167 пг/мл, при УЗИ – аденома левой ОЩЖ, при сцинтиграфии шеи и грудной клетки с 99 mТс-технетрилом и ОФЭКТ/КТ – признаки аденом левой и правой ОЩЖ). ПТГ – 140 пг/мл, Са – 2,62 ммоль/л, Са2+ – 1,52 ммоль/л, витамин D – 18,7 пг/мл, Са – 2,71 ммоль/л, Са2+ – 1,37 ммоль/л, р – 0,88 ммоль/л.

При остеоденситометрии от 06.03.2018: при исследовании поясничного отдела позвоночника в прямой проекции: L1–L4 T-критерий -1,9 SD (19%), в L1 T-критерий -2,6 SD – остеопороз.

В анамнезе: ишемическая болезнь сердца (ИБС). Стенокардия напряжения 2 ФК. Баллонная ангио­пластика (БАП) стентирование 30.03.2017 и 17.05.2017, 2011 г. ИБС. Постинфарктный кардиосклероз, инфаркт миокарда 2017 г. Гипертоническая болезнь 3 ст., риск 4. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Гигантоклеточная опухоль нижней половины бедренной кости сT2N0M0. Патологический перелом наружного мыщелка правой бедренной кости. Хронический гастродуоденит. Мочекаменная болезнь. Камни правой почки, киста левой почки. Посттромбофлебитическая болезнь нижних конечностей. Пликация левой поверхностной вены (2007).

Постоянно получает антиагрегантную и антикоагулянтную терапию: варфарин 2,5 таблетки, клопидогрел 75 мг, аторвастатин 20 мг.

Около 2 мес назад самостоятельно отменил антигипергипотензивную терапию в связи с тенденцией к гипотонии, на фоне чего (со слов) артериальное давление (АД) не выше 140/90 мм рт.ст.

При осмотре: общее состояние удовлетворительное. Температура тела 36,5 °С. Рост 172 см, масса тела 93 кг. Индекс массы тела 31,5 кг/м2. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, перераспределена по абдоминальному типу. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Пальпируемые группы лимфоузлов не изменены. Щитовидная железа 1 ст. (по ВОЗ) при пальпации плотноэластической консистенции, подвижна, безболезненна, глазные симптомы не определяются, тремора не наблюдается. В области правого коленного сустава послеоперационный рубец, сустав ограничен в движении.

Система органов дыхания: частота дыхательных движений – 16/мин. Аускультация легких: везикулярное дыхание, хрипов нет. Сердечно-сосудистая система: аускультация – тоны сердца приглушены, ритмичные. АД 120/80 мм рт.ст., частота сердечных сокращений – 70/мин. Пульсация на a. dorsalis pedis, a. tibialis posterior определяется.

Система органов пищеварения: аппетит сохранен, язык влажный, чистый, глотание не нарушено. Живот симметричный, равномерно участвует в акте дыхания, при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень при пальпации не увеличена. Стул регулярный, оформленный. Мочеполовая система: симптом «поколачивания» по поясничной области отрицательный. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Нервно-психический статус: сознание ясное, ориентация в пространстве сохранена, на вопросы отвечает в контексте заданного. Парезов, параличей нет.

Данные лабораторных исследований. Общий анализ крови: гемоглобин – 121,2 г/л, СОЭ – 4 мм/ч. Общий анализ мочи: реакция – 5,5. Биохимический анализ крови: холестерин – 3,3, мочевая кислота – 510,3 (норма 140–416 мкмоль/л), мочевина – 5,4, креатинин – 98,5, кальций общий – 2,65, ионизированный – 1,32, фосфор неорганический – 1,51, щелочная фосфатаза –75,6, СКФ – 64,7 мл/(мин×1,73м2 ).

Смыв на пунктата на ПТГ – уровень ПТГ менее 0,4 (норма 1,3–9,3 пмоль/л).

Электрокардиограмма (ЭКГ) 1: синусовая брадикардия. ЭКГ 2: синусовая брадикардия. С ЭКГ 1 – негативация и углубление зубца Т в V2, V3, V4, V5, V6 отведениях, обращает на себя внимание приподнятость SТ в отведениях V2, V3, V4, V5, что не исключает ухудшения кровоснабжения миокарда левого желудочка в области передней стенки с возможным развитием острых очаговых изменений миокарда.

УЗИ ОЩЖ: в проекции нижнего полюса правой доли определяется гипоэхогенный узел с четкими ровными контурами, неоднородной структуры, без видимых сосудов, размерами 0,4 × 0,3 × 0,3 см. По заднему контуру среднего сегмента правой доли щитовидной железы определяется гипоэхогенный узел с четкими ровными контурами, неоднородной структуры, с перинодулярными сосудами, размерами 1,1 × 0,7 × 0,7 см – интратиреоидная ОЩЖ. В проекции нижнего полюса левой доли определяется гипоэхогенный узел с четкими ровными контурами, неоднородной структуры, без видимых сосудов, размерами 0,8 × 0,6 × 1,0 см.

Заключение: увеличение ОЩЖ на уровне нижнего полюса правой доли (гиперплазия?), на уровне нижнего полюса левой доли (аденома?). Рекомендовано: ТАПБ (тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия) узлового образования по заднему контуру среднего сегмента правой доли щитовидной железы.

Эзофагогастродуоденоскопия. Просвет пищевода на всем протяжении без деформации. Скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Недостаточность кардии, без признаков рефлюкс-воспаления по слизистой оболочке пищевода. Эрозивный гастрит выходного отдела с признаками активной/неполной эпителизации, без геморрагического компонента. Умерено выраженная воспалительная деформация препилорического отдела желудка. Дуоденит, поверхностный. Область большого дуоденального сосочка без особенностей. Пассаж желчи сохранен. Признаки дискинезии.

Консультации специалистов.

Кардиолог: абсолютных противопоказаний к оперативному лечению со стороны кардиологического статуса нет. Риск средний (2,9% сердечные события) по RCRI, по NSQIP MICA – низкий (0,4% – инфаркт миокарда/остановка сердца). Для уменьшения риска осложнений – контроль гемодинамических показателей, раннее возобновление применения антикоагулянтов. Продолжить базисную кардиотропную терапию с отменой Плавикса и варфарина за 5–7 дней до операции. Антикоагулянты в предоперационном периоде: клексан по 0,4 мл 2 раза в сутки п/к с отменой в день операции и последующим возобновлением при отсутствии противопоказаний по хирургическому статусу, возобновлением приема клопидогрела и пероральных антикоагулянтов или варфарин под контролем международного нормализованного отношения (МНО).

Окулист: OD – артифакия. OS – незрелая катаракта. OS – миопия высокой степени, состояние после оперированной отслойки сетчатки. Рекомендовано: 1. Осмотр офтальмолога 2 раза в год. 2. Факоэмульсификация катаракты + интра­окулярная линза на левом глазу в плановом порядке.

Невролог: цереброваскулярная болезнь. Дисциркуляторная энцефалопатия 2 ст. с атаксическим синдромом. Атеросклероз брахиоцефальных артерий гемодинамически незначимый. Венозная дисциркуляция в вертебробазилярном бассейне. ИБС. Стенокардия напряжения 2 ФК. Постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда от 03.2017). Стентирование передней межжелудочковой ветви в мае 2017 г. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Гипертоническая болезнь III, риск сердечно-сосудистых осложнений 4. Дислипидемия. Хронический гастрит. Мочекаменная болезнь. Варикозная болезнь нижних конечностей. Посттромбофлеботическая болезнь вен н/конечностей. ПГПТ, костно-висцеральная форма. Аденома левой ОЩЖ, правой ОЩЖ. Остеопороз. Состояние после сегментарной резекции нижней половины правой бедренной кости, эндопротезирования правого коленного сустава.

Рекомендовано: 1. Наблюдение невролога по месту жительства, лечение основного заболевания. 2 Ежедневные занятия лечебной физкультурой, работа над координацией и устойчивостью. 3. Продолжить прием препаратов с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: Плавикс 75 мг по 1 таблетке в сутки, варфарин 5,5 мг/сут, аторвастатин 20 мг вечером. Контроль липидограммы, уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы каждые 3 мес. 4. Детралекс по 500 мг 2 раза в сутки, 2 мес.

Больному выполнена под УЗ-контролем тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия участка по заднему контуру среднего сегмента правой доли щитовидной железы, подозрительного на узел. Результаты: смыв на пунктата на паратгормон: ПТГ <0,4 пмоль/л, цитологическое исследование: небольшое количество элементов коллоидного зоба, категория II по Bethesda. На 09.04 запланировано оперативное вмешательство. Учитывая предстоящее оперативное лечение, варфарин, Плавикс отменены, замена на фраксипарин по 0,3 мл 2 раза в сутки п/к.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Питание с ограничением простых углеводов, жиров.
2. Оперативное лечение аденомы левой нижней ОЩЖ.
3. Фраксипарин по 0,3 мг 2 раза в сутки п/к с отменой в день операции и последующим, при отсутствии противопоказаний по хирургическому статусу, возобновлением приема клопидогрела и пероральных антикоагулянтов или варфарин под контролем МНО.
4. Аторвастатин по 20 мг на ночь.
5. Омез по 20 мг 2 раза в сутки.
6. Колекальциферол (Аквадетрим, Вигантол) по 14 капель ежедневно или по 100 капель 1 раз в неделю в течение 8 нед, далее по 30 капель 1 раз в неделю, постоянно.
7. Контроль рентгеновской денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра через год после операции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной статье представлен клинический случай ПГПТ. Необходимо знать, что ГПТ маскируется разными заболеваниями, чаще их комплексом, поражая в последовательности органы и системы. Следует отметить, что каждый симп­том в отдельности не позволяет заподозрить ГПТ, но в комплексе они уже могут служить основой для такого предположения. Остеопатия, нефропатия, висцеропатии, миопатии – при наличии подобных комплексов следует заподозрить ПГПТ. При выявлении мышечной слабости, поражении желудка, двенадцатиперстной кишки, частых переломов врачи амбулаторно-поликлинических учреждений должны определять у больных уровень ПТГ, направляя в дальнейшем таких пациентов к эндокринологу.