The effectiveness of standard triple anti-helicobacter first line therapy – the experience of the last decade


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2019.4.94-102

Golubkina E.V., Levitan B.N., Umerova A.R., Kamneva N.V.

1) Department of clinical pharmacology of Astrakhan State medical University of the Ministry of Healthcare of Russia; 2) Department of faculty therapy and occupational diseases with a course of post-graduate education of Astrakhan State medical University of the Ministry of Healthcare of Russia; 3) Department of propaedeutics of internal diseases of Astrakhan State medical University of the Ministry of Healthcare of Russia
Eradication of Helicobacter pylori (H.p.) is the basic treatment of diseases associated with this microorganism. Triple standard first-line therapy (proton-pump inhibitor + clarithromycin + amoxicillin or metronidazole) is the most studied and widely used in the world.
The primary factor determining inefficacy of treatment is increase of H.p. antibiotic resistance to the main drugs, applied in the schemes of the first- line of eradication therapy. According to the literature of recent years, there is a decrease in the efficiency of eradication of H.p. up to 60% when using first-line therapy due to the resistance of H.p. to the drugs. Since the 2000s, the average level of resistance to clarithromycin in the world amounted to 9,8% (in Moscow, the level of resistance of H.p. to clarithromycin was registered at 19,3%). In Russia, the increasing number of strains resistant to the derivatives of 5-nitromidazole reached 56,6 %. Resistance of H.p. to beta-lactams (amoxicillin) does not develop or develops very rarely.
Despite the decline in the ability of eradication of Н.p. standard triple therapy continues to be used as a first-line therapy for 10 to 14 days if there is low resistance to antibiotics used in the region.

Одна из наиболее актуальных проблем последнего десятилетия – растущая резистентность Нelicobacter pylori (Н.р.) к противомикробным средствам, которые используются для эрадикации этого микроорганизма [1, 2].

Грамотрицательная спиралевидная хеликобактерия, заселяющая слизистую оболочку желудка, хорошо приспосабливается к желудочной кислой среде за счет мутации в условиях, неблагоприятных для ее проживания [1, 2]. Трансформируясь в кокковидную форму, H.p. способен выживать при продвижении через кишечник, попадать во внешнюю среду и сохраняться в ней. Основной путь инфицирования организма Н.р. – фекально-оральный, главный источник хеликобактерной инфекции – человек [3, 4].

Согласно региональным оценкам, в 2015 г. во всем мире было около 4,4 млрд человек с инфекцией H.p. При этом самая высокая ее распространенность наблюдалась в Африке (70,1%), а самая низкая – в Океании (24,4%) [5]. Если взять суммарные данные из различных регионов России, то инфекция Н.р. обнаруживается в настоящее время у 65–92% взрослого населения [6].

ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Н. PYLORI

Эрадикационная терапия (ЭТ) служит основой лечения заболеваний, ассоциированных с Н.р. Чем выше уровень инфицированности Н.р., тем выше вероятность развития хронического гастрита, язвенной болезни и других кислотозависимых и ассоциированных с Н.р. заболеваний; в связи с этим ЭТ входит во все современные рекомендации по их лечению [1, 2]. Коме того, в последние годы ЭТ признана одним из наиболее перспективных направлений канцеропревенции при злокачественных заболеваниях желудка [7, 6, 8].

Вместе с тем актуальной проблемой медицинской практики, отмеченной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и различными международными и национальными ассоциациями гастроэнтерологов и терапевтов, является непрерывная тенденция к снижению эффективности общепринятых схем ЭТ [1, 2]. В первую очередь ее связывают с прогрессирующим ростом антибиотикорезистентности Н.р. [1, 2]. Причем если на ранних этапах применения ЭТ наблюдались лишь редкие случаи выявления резистентных штаммов Н.р., то в последнее десятилетие эта проблема приобретает всемирный масштаб [1, 2].

Главным фактором антибиотикорезистентности Н.р. выступает способность его генома к спонтанным мутациям, которые приводят к изменениям экспрессии и структуры белков, участвующих в рецепции, трансмембранном транспорте и метаболизме противомикробных средств [9].

Кроме того, в настоящее время установлено наличие у генетически однородной популяции бактерий фенотипической гетерогенности и пластичности, что при воздействии на нее бактерицидных доз антибиотиков обусловливает выживание малочисленной субпопуляции (0,001–1%) на фоне гибели большинства клеток [10, 11, 12]. Причиной этого феномена, впервые обнаруженного в 1942 г. при наблюдениях за гибелью культуры стафилококка, обработанной пенициллином, является переход малого числа клеток, генотипически чувствительных к антибиотикам, в фенотип выживания (персистенции) в присутствии противомикробного препарата [11, 13]. В соответствии с принятой точкой зрения, эти клетки, названные персистерами (persister – стойкая бактерия) [14], безразличны к наличию любых антибиотиков в их окружении. Впоследствии это явление устойчивости, отличное от классической антибиотикорезистентности, получило название множественной лекарственной толерантности (multidrug tolerance – MDT), или антибиотикотолерантности (АТ) [13, 15]. При этом в популяции генетически устойчивых антибиотикорезистентных клеток будет присутствовать небольшая субпопуляция клеток-персистеров, обеспечивающих выживание популяции при действии различных стрессорных факторов (противомикробных средств иной природы, других факторов микроокружения) [9]. В настоящее время феномен бактериальной персистенции, обеспечивающей устойчивость инфекции к антибиотикотерапии, подтвержден и для Н.р. [16].

Еще один важный механизм персистенции Н.р. и одна из наиболее вероятных причин низкой эффективности ЭТ – способность бактерий к формированию биопленки на поверхности слизистой оболочки желудка, которая обнаруживается, как правило, вблизи устьев желудочных желез [17]. Биопленка представляет собой структурированное сообщество бактериальных клеток, заключенных в продуцируемый ими самими полимерный матрикс и адгезированных к инертным или живым поверхностям [19]. По современным представлениям, именно способность к образованию биопленки обеспечивает колонизацию, персистенцию и патогенное воздействие микроорганизма [18].

В составе микробных сообществ выживаемость бактерий значительно увеличивается за счет повышенной устойчивости к факторам иммунной защиты человека и действию антимикробных препаратов [20]. Способность Н.р. к образованию биопленки как in vitro, так и в естественных условиях существования убедительно продемонстрирована в ряде оригинальных сообщений [17, 20, 21, 22]. Причем эта способность свойственна и так называемым кокковидным формам H.p. [23].

Важная особенность Н.р. заключается в том, что он заселяет трудно доступные для терапии участки слизистой оболочки желудка, а препятствием для биодоступности антибиотика является еще и кислая среда желудка. Поэтому обязательное включение в антихеликобактерную терапию ингибиторов протоновой помпы (ИПП) ведет к повышению возможности эрадикации, так как препараты этой группы изменяют интрагастральную рН в щелочную сторону [6].

Еще одно препятствие для эффективной ЭТ – пристеночная желудочная слизь, которая служит защитой для Н.р. и своеобразным барьером для противомикробного средства. Поэтому антибиотик должен назначаться в высокой концентрации и воздействовать на бактерию в течение достаточно длительного времени [1, 24].

В последние годы начато изучение генетических механизмов устойчивости Н.р. к противомикробным препаратам, что является перспективным научно-медицинским направлением [25].

H.P.-РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К РАЗЛИЧНЫМ АНТИБИОТИКАМ

Тройная стандартная ЭТ (ИПП + кларитромицин + амоксициллин или метронидазол), или так называемая терапия I линии, является наиболее изученной и продолжает широко использоваться в практической медицине [26–30]. Однако в последнее время отмечается снижение ее эффективности до 60% [31, 32]. Этот феномен связывают со следующими факторами:

  • резистентностью Н.р. к используемым препаратам [33, 34];
  • персистированием в желудке высокопатогенных штаммов H.p., содержащих ген cagA и обладающих высокой адгезивной способностью к слизистой оболочке желудка [35];
  • высокой степенью обсемененности желудка бактериями;
  • наличием атрофического гастрита;
  • возрастанием доли населения с повышенной массой тела;
  • низким комплаенсом пациентов и даже с широким использованием дженериков в схемах ЭТ [36].

В пользу того, что встречаемость резистентных штаммов Н.р. коррелирует с количеством общего потребления населением антибиотиков, причем нередко бесконтрольного и необоснованного, свидетельствуют данные многочисленных исследований [37]. Так, показано, что у коренного населения Аляски повышенная резистентность к кларитромицину статистически достоверно была связана с применением макролидов в анамнезе, причем резистентность была тем выше, чем большее количество курсов лечения этими препаратами осуществлялось ранее [38].

В разных европейских странах проводились исследования, которые показали, что с 2000-х гг. средний уровень резистентности к кларитромицину в мире составляет 9,8% с колебаниями от 4,2% в странах на севере Европы до 18,4% в ее южных регионах [39, 40].

В 2017 г. ВОЗ определила проблему резистентности H.p. к кларитромицину как первоочередную задачу для исследований и разработки новых противомикробных средств. В связи с этим было проведено 178 исследований [41], включающих 66 142 изолята из 65 стран. Показатели первичной и вторичной резистентности к кларитромицину составляли ≥15% во всех регионах ВОЗ, за исключением Северной и Южной Америки (10%) и региона Юго-Восточной Азии (10%). Устойчивость к кларитромицину была в значительной степени связана с отказом от режимов терапии, содержащих этот антибиотик (отношение шансов 6,97; p <0,001). Что касается метронидазола, то показатели первичной и вторичной резистентности H.p. к этому противомикробному средству составляли также ≥15% [41].

В 2005 г. в Москве был зафиксирован уровень резистентности H.p. к кларитромицину 19,3% [42]. Однако эти показатели могут не отражать истинного положения вещей, поскольку выводы в отношении России, как правило, базируются на результатах изучения штаммов, полученных в Москве и Московской области. При этом в последние годы были проведены микробиологические исследования в ряде других регионов России, которые демонстрируют незначительные межрегиональные различия чувствительности Н.p. к антибиотикам.

Большинство отечественных авторов считает, что в России критический порог кларитромициновой резистентности в 20%, определенный IV Маастрихтским соглашением, не преодолен [43–46], и даже отмечается ее снижение [43, 47]. В настоящее время в России применение кларитромицина в составе I линии эрадикационной терапии Н.р. остается клинически оправданным, поскольку убедительных исследований, свидетельствующих о преодолении в большинстве регионов России критического порога устойчивости Н.р. к кларитромицину, на данный момент нет [48].

Исследования, проведенные в различных регионах России (и в разные годы) по изучению резистентности Н.р. к кларитромицину, представлены в таблице 1.

Антибиотикорезистентность характеризует определенную популяцию в определенном географическом регионе [49]. Тем не менее следующим, V Маастрихтским, соглашением эмпирически было снижено пороговое значение резистентности к кларитромицину до 15% [49].

Антибиотик амоксицилин из группы бета-лактамов, используемый для эрадикации H.p., обладает преимуществом перед макролидами: резистентность к нему практически не развивается или встречается очень редко [54].

В соответствии с данными Российской группы по изучению Н.p., у пациентов после проведенной ЭТ I линии было выделено три штамма H.p. со стабильной резистентностью к амоксициллину, а в последующие несколько лет штаммов, устойчивых к этому антибиотику, выявлено не было [55].

Европейское мультицентровое исследование антибиотикорезистентности Н.p. в 1990-х гг. в Италии, Германии и Великобритании установило, что показатели резистентности Н.p. к амоксициллину составляют 8,2; 4,0 и 1,2% соответственно [56]. Аналогичные данные по ряду регионов России приведены в таблице 2.

Российской группой по изучению H.p. еще в 1996 г. было обнаружено превышение среднеевропейского уровня резистентности этих бактерий к метронидазолу. В последующие годы в России доля штаммов, устойчивых к производным нитроимидазола, увеличивалась и к 1998 г. достигла 56,6%. [55]. Более актуальные данные об устойчивости H.p. к метронидазолу в некоторых регионах России отражены в таблице 3. Данная информация свидетельствует о том, что целесообразность назначение метронидазола в составе стандартной трехкомпонентной антихеликобактерной терапии I линии сомнительна. В то же время в IV Маастрихских соглашениях была отмечена эффективность схемы «ИПП + метронидазол + кларитромицин», причем она была признана эквивалентной схеме «ИПП + кларитромицин + амоксицилин» (уровень доказательности 1а, степень рекомендации А) [58].

СХЕМЫ И ВАРИАНТЫ АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ТЕРАПИИ

Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H.p. у взрослых, опубликованным в 2012 г. и обновленным в 2017 г. после дискуссии в рамках 23-й Объединенной Российской гастроэнтерологической недели, а также в соответствии с VI Национальными рекомендациями по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Н.р. заболеваний (VI Московские соглашения), принятых XVI съездом Национального общества гастроэнтерологов России (НОГР) и XI Национальным конгрессом Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) в 2016 г., в состав ЭТ I линии входит один из следующих ИПП:

  • лансопразол – 30 мг 2 раза/сут;
  • омепразол – 20 мг 2 раза/сут;
  • пантопразол – 40 мг 2 раза/сут;
  • рабепразол – 20 мг 2 раза/сут;
  • эзомепразол – 20 мг 2 раза/ сут.

К антибиотикам для ЭТ I линии отнесен амоксициллин (по 1000 мг 2 раза/сут) в сочетании с кларитромицином (по 500 мг 2 раза/сут), которые применяют в течение 14 дней, если эффективность 10-дневной терапии не доказана локальными исследованиями [1, 2].

При сочетанном применении с ИПП наблюдается рН-зависимое увеличение антихеликобактерной эффективности амоксициллина с уменьшением минимальной подавляющей концентрации (МПК) по отношению к H.p.

V Маастрихтским соглашением представлено несколько причин уменьшения эффективности препаратов, входящих в тройную схему эрадикации «ИПП + кларитромицин + амоксициллин или метронидазол». Это высокая кислотность, высокое обсеменение желудка хеликобактериями, виды штаммов и возрастание резистентности H.p. к кларитромицину. Основанная на кларитромицине терапия считалась наиболее переносимой и безопасной, однако увеличение уровня устойчивости к антибиотику привело к снижению ее результативности [59]. По мнению ряда авторов, эта терапия должна быть зарезервирована для тех географических областей, где устойчивость к кларитромицину составляет менее 15%, а также для пациентов без предшествующего широкого использования макролидного антибиотика [28–30].

Так, если IV Маастрихтское соглашение считало низкой резистентность к кларитромицину в пределах 15–20%, то V консенсус рекомендует определять низкую резистентность на уровне не выше 15%. В некоторых случаях уровень эрадикации может быть заведомо известен, если знать ее частоту для чувствительных и резистентных штаммов и распространенность резистентности в популяции. Для определения индивидуальной антибиотикорезистентности необходимо как знание приема пациентом конкретных антибиотиков в анамнезе, так и осведомленность об уровне резистентности к этим антибиотикам у населения региона, где данный пациент проживает.

Китайскими учеными [60] проводилось исследование, в которое были включены больные с безуспешной ЭТ I линии (ИПП + кларитромицин + метронидазол или амоксициллин): в нем определялась чувствительность H.р. с посевом культуры. По результатам этого исследования у 97% больных была зафиксирована резистентность к этому препарату. С учетом высокой резистентности H.p. к метронидазолу кларитромицин был также расценен исследователями как препарат с высокой резистентностью H.р., поскольку он входит в ЭТ I линии.

Возможно, принимая во внимание эти факты, итальянские ученые [61, 62] предприняли многоцентровое исследование эффективности 10-дневной двойной схемы лечения: эзомепразол по 40 мг 2 раза в день + амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день. Частота эрадикации H.p. при приеме такой комбинации составила 87,5%. При этом следует отметить, что двойная терапия не указана как возможная к применению даже в итальянском соглашении по лечению хеликобактерной инфекции [63]. В последние годы чаще применяется один из вариантов гибридной антихеликобактерной терапии [28], включающий элементы эрадикационной схемы I линии: в первые 7 дней – омепразол по 40 мг 2 раза/сут + амоксициллин по 1000 мг 2 раза/ сут (7 дней); в последующие 7 дней – омепразол по 40 мг 2 раза/сут + амоксициллин по 1000 мг 2 раза/сут + кларитромицин по 500 мг 2 раза/сут + производное 5-нитроимидазола по 500 мг 2 раза/ сут. Подчеркнем также, что, если раньше использовались стандартные дозы ИПП, в настоящее время назначаются максимальные дозировки (40 мг 2 раза/сут), причем предпочтение отдается эзомепразолу [61].

В Италии было предложено два варианта антихеликобактерной терапии:

  1. Сопутствующая квадротерапия: эзомепразол по 40 мг 2 раза/сут + амоксициллин по 1000 мг 2 раза/сут + левофлоксацин по 500 мг 2 раза/сут + тинидазол по 500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.
  2. Последовательная терапия: эзомепразол по 40 мг 2 раза/сут + амоксициллин по 1000 мг 2 раза/ сут в течение 5 дней, затем эзомепразол по 40 мг 2 раза/сут + левофлоксацин по 500 мг 2 раза/сут + тинидазол по 500 мг 2 раза/сут на протяжении еще 5 дней.

По результатам лечения частота эрадикации как в первом, так и во втором случае не превышала 90% [64].

Исследователи из Испании, применив ЭТ с двойной дозой ИПП в течение 14 дней, обозначили ее как оптимизированную сопутствующую терапию [65]. Это название в дальнейшем стало использоваться другими исследователями как понятие, определяющее повышение частоты успешного лечения инфекции H.р. С точки зрения эффективности и безопасности сравнивались два оптимизированных варианта эрадикации – тройная и сопутствующая терапия [66]. В первом случае пациенты в течение 14 дней получали эзомепразол (по 40 мг 2 раза/сут) + кларитромицин (по 500 мг 2 раза/ сут) + амоксициллин (по 1000 мг 2 раза/ сут). Во втором случае схема терапии включала эзомепразол (по 40 мг 2 раза/сут) + кларитромицин (по 500 мг 2 раза/сут) + амоксициллин (по 1000 мг 2 раза/сут) + метронидазол (по 500 мг 2 раза/сут), которые также применялись в течение 14 дней. Чувствительность к антибиотикам и метронидазолу не определялась. При оптимизированном тройном варианте терапии частота эрадикации H.p. составила 82,3%, а при сопутствующей терапии – 93,8% (р <0,001). Частота же побочных эффектов при сопутствующей терапии была выше, чем при тройной: 47 против 39%.

В странах с высокой резистентностью к кларитромицину (20% и более) используется квадротерапия с ИПП, препаратом висмута и двумя противомикробными средствами из следующего списка: фуразолидон, тетрациклин, амоксициллин, метронидазол. При ее применении частота эрадикации H.p. составляет 90%.

В России хорошие результаты дает квадротерапия в виде следующей схемы: ИПП + коллоидный субцитрат висмута + амоксициллин + фуразолидон. При ее использовании в течение 14 дней эрадикация H.p. составляла 80% [67].

Таким образом, если в регионе зафиксирована низкая резистентность к кларитромицину (менее 15%), то тройная терапия (ИПП + кларитромицин + амоксициллин или ИПП + кларитромицин + метронидазол) может использоваться в течение 14 дней как терапия I линии без предварительного определения чувствительности к кларитромицину. Также обосновано применение в качестве терапии I линии 14-дневной квадротерапии: ИПП + коллоидный субцитрат висмута + амоксициллин + фуразолидон.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проблема эффективности ЭТ при заболеваниях, ассоциированных с инфекцией Н.р., остается актуальной и требует в первую очередь поиска причин ее снижения. Несомненно, среди этих причин наиболее значимо возрастание антибиотикорезистентности, что в большей или меньшей степени наблюдается исследователями во всех регионах земного шара.

В связи с тем что ЭТ I линии до настоящего времени широко используется в практической медицине, а наиболее уязвимым с точки зрения развития резистентности Н.р. противомикробным средством является кларитромицин, V Маастрихтскими соглашениями и последними Российскими рекомендациями по лечению заболеваний, ассоциированных с хеликобактериозом, рекомендовано определять пороговую резистентность к этому антибиотику на уровне не выше 15%.

Учитывая, что, по имеющимся данным литературы, в России доля штаммов Н.р., резистентных к кларитромицину, пока не превышает указанного порога, использование кларитромицина в схемах ЭТ полностью оправданно. При этом одной из приоритетных задач медицинской науки следует считать проведение широких исследований, направленных на установление порога антибиотикорезистентности штаммов Н.р. к ведущим антибиотикам, используемым в схемах ЭТ, в федеральном масштабе. Перспективным и актуальным также можно считать углубление знаний о различных механизмах антибиотикорезистентности и антибиотикотолерантности Н.р. и разработка новых схем ЭТ, направленных на их преодоление.


Literature



  1. Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.И., Абдулганиева Д.И. и соавт. VI Национальные рекомендации по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI Московские соглашения). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; 138(2): 3–21.

  2. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л. с соавт. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2018; 28(1): 55–77.

  3. Голубкина Е.В., Левитан Б.Н., Умерова А.Р., Камнева Н.В. Некоторые эпидемиологические аспекты хеликобактериоза. Астраханский медицинский журнал. 2018; 2: 6–16. doi: 10.17021/2018.13.2.6.16.

  4. Bui D., Brown H.E., Harris R.B., Oren E. Serologic evidence for fecal–oral transmission of Helicobacter pylori. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2016; 94(1): 82–88.

  5. Hooi J.K.Y., Lai W.Y., Ng W.K. et al. Global prevalence of Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2017; 153(2): 420–29.

  6. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. и соавт. Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и новации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2017. 27(4): 4–21.

  7. Бордин Д.С., Бяхов М.Ю., Федуленкова Л.В. «Серологическая биопсия» и скрининг рака желудка. Злокачественные опухоли. 2014; 2(9): 30–36.

  8. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV. Florence Consensus report. Gut. 2012; 61(5): 646–64.

  9. Тутельян А.В., Гапонов А.М., Писарев В.М., Эльрегистан Г.И Дормантное состояние микроорганизмов и профилактика инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Терапевтический архив. 2015; 87(11): 103–108.

  10. Lewis K. Persister cells, dormancy and infectious disease. Nat. Rev. Microbiol. 2007; 5: 48–56.

  11. Gefen O., Balaban N. The importance of being persistent: heterogeneity of bacterial populations under antibiotic stress. FEMS Microbiol. Rev. 2009; 33: 704–17.

  12. Balaban N.Q., Gerdes K., Lewis K., McKinney J.D. A problem of persistence: still more questions than answers? Nature Rev. Microbiol. 2013; 11: 587–91.

  13. Lewis K. Persister cells. Ann. Rev. Microbiol. 2010; 64: 357–72.

  14. Bigger J.W. Treatment of staphylococcal infections with penicillin by intermittent sterilization. Lancet. 1944; 244: 497–500.

  15. Balaban N.Q., Merrin J., Chait R., Kowalik L., Leibler S. Bacterial persistence as a phenotypic switch. Science. 2004; 305: 1622–25.

  16. Ying Zhang. Persisters, persistent infections and the Yin-Yang model emerging microbes and infections. 2014; 3: e3. doi:10.1038/emi.2014.3.

  17. Жуховицкий В.Г., Смирнова Т.А., Шевлягина Н.В и соавт. Нelicobacter pylori in vitro и in vivo. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; 141 (5): 14–19.

  18. Costerton J.W., Lewandowski Z., Caldwell D.E. et al. Microbial biofilms. Annu. Rev. Microbiol. 1995; 41: 435–64.

  19. Castleton J.W., Cheng K.-J., Geese G.G. et al. Bacterial biofilms in nature and disease. Annuаl. Rev. Microbiol. 1987; 41: 435–64.

  20. 2Исаева Г.Ш., Зиатдинов В.Б. Микробиота, биопленки и Helicobacter pylori при заболеваниях гастродуоденальной зоны. Казанский медицинский журнал. 2014; 95: 762–768.

  21. Cole S., Harwood J., Lee R., She R., Guineyr D.G. Chracterization of monospecies biofilm formation by Helicobacter pylori. J. Bacteriol. 2004; 10: 3124–32.

  22. Carron M.A., Tran V. R., Sugawa C., Coticchia J.M. Identification of Helicobacter pylori biofilms in human gastric mucosa. J. Gastrointest. Surg. 2006; 10: 712–17.

  23. Andersen L.P., Rasmussen L. Helicobacter pylori-coccoid forms and biofilm formation. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2009; 56: 112–15.

  24. Gisbert J.P., Romano M., Molina-Infante J. et al. Two-week, high-dose proton pump inhibitor, moxifloxacin triple Helicobacter pylori therapy after failure of standard triple or nonbismuth quadruple treatments. Dig Liver Dis. 2015; 47(2): 108–13. doi: 10.1016/j.dld.2014.10.009.

  25. Wu W., Yang Y., Sun G. Recent Insights into antibiotic resistance in Helicobacter pylori eradication. Gastroenterology Research and Practice. 2012: 723183. doi: 10.1155/2012/723183

  26. Лапина Т.Л., Мутигулина Э.Р., Ивашкин В.Т. Рациональный выбор эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2013. 23(5): 74–80.

  27. Li B.Z., Threapleton D.E., Wang J.Y., Xu J.M. et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2015; 351: h4052. doi: 10.1136/bmj. h4052.

  28. Fallone C.A., Chiba N., van Zanten S.V. et al. The Toronto Consensus for the treatment of Helicobacter pylori Infection in adults. Gastroenterology. 2016; 151(1): 51–69.

  29. Chey W.D., Leontiadis G.I., Howden C.W., Moss S.F. ACG Clinical Guideline: treatment of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol. 2017; 112(2): 212–39.

  30. De Francesco V., Bellesia A., Ridola L. et al. First-line therapies for Helicobacter pylori eradication: a critical reappraisal of updated guidelines. Ann Gastroenterol. 2017; 30(4): 373–79.

  31. Kadayifci A., Buyukhatipoglu H., CemilSavas M., Simsek I. Eradication of Helicobacter pylori with triple therapy: an epidemiologic analysis of trends in Turkey over 10 years. Clin.Ther. 2006; 28(11): 1960–66.

  32. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut. 2010; 59(8): 1143–53. doi: 10.1136/gut.2009.192757.

  33. Horiki N., Omata F., Uemura M. et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through 2008 in Japan. Helicobacter. 2009; 14(5): 86–90.

  34. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut. 2004; 53 (13): 74–84.

  35. Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Барышникова И.В. Пути повышения эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2010; 2–3: 6–7.

  36. Bang C.S., Baik G.H. Attempts to enhance the eradication rate of Helicobacter pylori infection. World J. Gastroenterol. 2014; 20(18): 5252–62.

  37. Megraud F., Coenen S., Versporten A. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut. 2013; 62(1): 34–42. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302254.

  38. McNulty C.A.M., Lasseter G., Shaw I. et al. Is Helicobacter pylori antibiotic resistance surveillance needed and how can it be delivered? Aliment. Pharmacol. Ther. 2012; 35(10): 1221–30. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05083.x.

  39. Laine L., Fennerty M.B., Osato M. Ezomeprazole-based Helicobacter pylori eradication therapy and the effect of antibiotic resistance: results of three US multicenter, double-blind trials. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95(12): 3393–98.

  40. Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E. et al. Risk factors for failure of HP eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17(1): 99–109.

  41. Savoldi A., Carrara E., Graham D.Y., Conti M., Tacconelli E. Prevalence of antibiotic resistance in Helicobacter pylori: a systematic review and meta-analysis in World Health Organization Regions. Gastroenterology. 2018; 155(5): 1372–82. e17. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.007.

  42. Кудрявцева Л.В. Биологические свойства Helicobacter pylori. Альманах клинической медицины. 2006; 14: 39–46.

  43. Симаненков В.И., Захарова Н.В., Жебрун А.Б. и соавт. Резистентность Helicobacter pylori к антимикробным препаратам по результатам бактериологического тестирования. Лечащий врач. 2015; 4: 91–95.

  44. Фадеенко Г.Д., Сытник К.А. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori в условиях растущей антибиотикорезистентности. Сучасна гастроэнтерология. 2015. 4(24): 86–90.

  45. Лапина Т.Л. Возможности лекарственного воздействия на цитопротективные свойства гастродуоденальной слизистой оболочки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006; 5: 2–7.

  46. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori: от клинического значения до молекулярных механизмов. Лечащий врач. 2014; 2: 34–39.

  47. Консолар М. Новые подходы к диагностике и элиминации Helicobacter pylori при язвенной патологии желудочно-кишечного тракта. Автореф. дис. … канд. биол. наук. Казань, 2007.

  48. Cаблин О.А., Ильчишина Т.А. Проблема резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину. Сonsilium medicum. Гастроэнтерология. 2009; 2: 4–8.

  49. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht V. Florence Consensus Report. Gut. 2017; 66(1): 6–30.

  50. Дехнич Н.Н., Костякова Е.А., Пунин А.А., Алимов А.В. и соавт. Антибиотикорезистентность H. pylori: результаты микробиологического регионального исследования. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2011; 21(2): 37–42.

  51. Дехнич Н.Н., Иванчик Н.В., Козлов Р.С., и соавт. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori в Смоленске. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотерапия. 2018; 20 (1): 42–48.

  52. Саблин О.А., Михайлов Н.В., Юрин М.В. и соавт. Первичная резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам в Санкт-Петербурге. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012; 8: 18–23.

  53. Поздеев О.К., Морозова Л.Г., Поздеева А.О., Валеева Ю.В., Гуляев П.Е. Мониторинг первичной антибиотикорезистентности штаммов Helicobacter pylori, выделенных в республике Татарстан в 2008–2013 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016; 2: 146–155.

  54. De Boer W.A. Treatment of Helicobacter pylori infection. BMJ. 2001; 7(3): 303–07.

  55. Кудрявцева Л.В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003; 3: 4–5.

  56. Glupczynski Y., Megroud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2001; 20(11): 820–23.

  57. Дехнич Н.Н., Иванчик Н.В., Козлов Р.С. и соавт. Чувствительность штаммов H. pylori к антимикробным препаратам в г. Смоленске в 2015–2016 гг. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2016; 26(6): 24–31.

  58. Исаков В.А. Новые рекомендации по диагностике и лечению инфекции H. pylori – Маастрихт IV (Флоренция). Best Clinical Practice. Русское издание. 2012.

  59. Abadi A.T.B. Resistance to clarithromycin and gastroenterologist’s persistence roles in nomination for Helicobacter pylori as high priority pathogen by World Health Organization. World J Gastroenterol. 2017; 23(35): 6379–84.

  60. Liang X., Xu X., Zheng Q. et al. Efficacy of bismuth-containing quadruple therapies for clarithromycin-, metronidazole-, and fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori infections in a prospective study. Clin Gastroentero.l Hepatol. 2013; 11(7): 802–07.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2013.01.008.

  61. Ince A.T., Tozlu M., Baysal B. et al. Yields of dual therapy containing high-dose proton pump inhibitor in eradication of H. pylori positive dyspeptic patients. Hepatogastroenterology. 2014; 61(133): 1454–58.

  62. Romano M., Fernandez-Bermejo M., Gravina A.G. et al. Optimized nonbismuth quadruple therapies cure most patients with Helicobacter pylori infection in populations with high rates of antibiotic resistance. Gastroenterology 2013; 145(1): 121–28. e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.050.

  63. Zagari R.M., Romano M., Ojetti V. et al. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Italy: The III Working Group Consensus Report 2015. Dig Liver Dis. 2015; 47(11): 903–12. doi: 10.1016/j.dld.2015.06.010.

  64. Federico A., Nardone G., Gravina A.G. et al. Efficacy of 5-day levofloxacin-containing concomitant therapy in eradication of Helicobacter pylori infection. Gastroenterology. 2012; 143(1): 55–61. e1; quize e13-4. doi: 10.1053/j.gastro.2012.03.043.

  65. Gisbert J.P., Molina-Infante J., Harb Y. et al. Nonbismuth quadruple (concomitant) therapy for eradication of H. pylori: standard vs. optimized (14-day, high-dose PPI) regimen (abstr Su1172). Gastroenterology. 2014; 146 (5): 394–95.

  66. Molina-Infante J., Lucendo A.J., Angueira T. et al. Optimised empiric triple and concomitant therapy for Helicobacter pylori eradication in clinical practice: the OPTRICON study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015.; 41(6): 581–89. doi: 10.1111/apt.13069.

  67. Пиманов С.И., Макаренко Е.В. Анализ эффективности протоколов эрадикации инфекций Helicobacter pylori. Рецепт. 2005; 1: 19–23.


About the Autors


Elena V. Golubkina, PhD, associate professor of the Department of clinical pharmacology of Astrakhan State medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 414000, Astrakhan, 121 Bakinskaya Str. Tel: +7 (903) 321-10-22. E-mail: kamnevy@mail.ru
Boleslav N. Levitan, MD, professor, the Head of the Department of faculty therapy and occupational diseases with a course of post-graduate education of Astrakhan State medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 414000, Astrakhan, 121 Bakinskaya Str. Tel.: +7 (8512) 28-90-68; +7 (8512) 25-12-67. E-mail: bolev@mail.ru
Adelia R. Umerova, MD, the Head of the Department of clinical pharmacology of Astrakhan State medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 414000, Astrakhan, 121 Bakinskaya Str. Tel.: +7 (8512) 25-33-91. E-mail: klinfarm_agma@mail.ru
Natalia V. Kamneva, MD, professor of Department of propaedeutics of internal diseases of Astrakhan State medical University. Address: 414000, Astrakhan, 121 Bakinskaya Str. Tel.:+7 (906) 455-16-59. E-mail: kamnevoi@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа