Pathomorphological changes in lungs in case of COVID-19: clinical and therapeutic parallels


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2020.5.35-46

Zayratyants O.V., Malyavin A.G., Samsonova M.V., Chernyaev A.L., Mishnev O.D., Mikhaleva L.M., Krupnov N.M., Kalinin D.V.

1) A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of Russia; 2) Scientific research institute of pulmonology FMBA of Russia, Moscow; 3) N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Moscow; 4) Research Institute of Human Morphology, Moscow; 5) State clinical hospital No. 31 of the Moscow City Health Department; 6) D.I. Mastbaum Bureau of forensic medicine, Ryazan; 7) A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery of the Ministry of Healthcare of Russia, Moscow; 8) I.V. Davydovsky state clinical hospital of Healthcare Department of Moscow
The aim of the study is examination of the morphology of pulmonary damage in COVID-19 based on the analysis of autopsy data.
Material and methods. We studied the results of 2000 autopsies (1212 deceased men and 788 women; average age 68.5 ± 15.63 years), a unique number of autopsies for COVID-19, performed in Moscow from March 20 to May 22, 2020. Histological and histochemical methods of autopsy material examination were used, as well as an immunohistochemical method.
Results. Pathological changes in pulmonary characteristic of COVID-19, differing in their prevalence, were identified in all the deceased and had the form of diffuse alveolar damage (DAD) development in combination with vascular bed damage of the lungs (microangiopathy, thrombosis, in some cases, destructive-productive vasculitis) and alveolar-hemorrhagic syndrome, mainly in the first, exudative phase of DAD. This viral interstitial pneumonia with a vascular and hemorrhagic component was the morphological substrate of ARDS. The article describes in details and illustrates the features of the upper respiratory tract lesions in patients with COVID-19, identified during autopsies.
Conclusion. The revealed pathomorphological features of the inflammatory process in COVID-19 (priority of endothelial damage with micro- and macrothrombus formation, relatively late development of the exudative phase of inflammation and a tendency to pneumofibrosis developing) predetermine the long duration of therapy and the need in respiratory rehabilitation, which is mainly aimed at pulmonary recruitment. At the same time, the obtained results raise a number of actual questions concerning the expediency and duration of the use of several drugs.
Keywords: COVID-19, autopsy, pathomorphological changes in lungs, diffuse alveolar injury, pneumocirrhosis

11 марта 2020 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) было официально объявлено о пандемии новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. За месяц до этого, 11 февраля 2020 г., ВОЗ было предложено официальное название новой коронавирусной инфекции – COVID-19 («CОronaVIrus Disease 2019»). В тот же день Международный комитет по таксономии вирусов присвоил название SARS-CoV-2 коронавирусу, возбудителю этого заболевания [1–4].

SARS-CoV-2 – это РНК-содержащий вирус из семейства Coronaviridae. Его генетическое сходство достигает 79% с коронавирусом SARS-CoV и 50% – с коронавирусом MERS-CoV, которые ранее вызывали эпидемии тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС, или SARS) [5–7].

Вирус SARS-CoV-2, благодаря своему специфическому S-белку, может связываться с клеточным рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2). Его аффинность к этому рецептору в 10–20 раз выше, чем у других коронавирусов [5–9].

Рецепторы АПФ2 имеются у эпителиальных клеток дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочевых путей, эндотелия сосудов, макрофагов, а также у других органов и тканей, включая миокард и некоторые отделы ЦНС. Однако тропизм SARS-CoV-2 максимально выражен к эпителиальным клеткам верхних дыхательных путей и альвеолоцитам II типа, где происходит его более активная репликация. При этом полагают, что он не менее активно поражает эндотелий сосудов, а возможно, и другие клетки с рецептором АПФ2 [5–9].

Доказано развитие синдрома системной воспалительной реакции – ССВР («цитокинового шторма») – у части больных в ответ на SARS-CoV-2. Именно ССВР лежит в основе тяжелых поражений легких и других органов, сосудистого русла, синдрома гиперкоагуляции (триггером выступает интерлейкин-6), вплоть до развития шока, сходного с септическим. Появление антифосфолипидных антител может усиливать коагулопатию. Некоторые исследователи не исключают развития вторичных аутоиммунных реакций. Гипотеза о вирусном повреждении гемоглобина эритроцитов с развитием химического пневмонита, вызванного продуктами распада гема, не подтвердилась морфологическими исследованиями [10–20].

В настоящее время во многих странах мира активно изучается патологическая анатомия поражений легких при COVID-19, причем прежде всего на материале аутопсий [21–33]. Однако не в последнюю очередь из-за ограниченного числа аутопсий в большинстве стран морфология поражения легких (как и других органов) при COVID-19 остается пока недостаточно изученной [21–33]. Именно это и стало целью нашего исследования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование основано на анализе результатов 2000 аутопсий, уникального для COVID-19 числа патологоанатомических вскрытий, проведенных в Москве с 20 марта по 22 мая 2020 г. Применялись гистологические и гистохимические методы исследования аутопсийного материала, а также иммуногистохимический метод (с использованием антител к моноцитам и макрофагам – CD163). Во всех наблюдениях наличие SARS-CoV-2 было подтверждено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на аутопсийном материале (до этого у большинства умерших – прижизненно).

Соотношение мужчин и женщин было равно 1,54:1 (1212 и 788 соответственно). Средний возраст умерших составил 68,5±15,63 лет (от 20 до 99 лет, в среднем 72,1±13,71 у женщин и 66,3±14,58 лет у мужчин). Тромботические и тромбоэмболические осложнения (не только ставшие причиной смерти) выявлены у 7,6% пациентов, а выраженные признаки синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) – у 12% умерших. Среди коморбидных заболеваний отмечена высокая частота ожирения (19,3%) и сахарного диабета (21,9%), что значительно выше, чем на вскрытиях больных, скончавшихся от других заболеваний. 59% умерших имели гипертоническую болезнь, 28% – хронические формы ишемической болезни сердца (ИБС).

Среди смертельных осложнений значительно преобладал острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (90%), на втором месте оказалась тромбоэмболия легочной артерии (6%) и сепсис (1,5%). В отдельных случаях смертельными осложнениями COVID-19 с синдромом гиперкоагуляции и тромбозами артерий органов стали острый инфаркт миокарда (1,1%) или ишемический инфаркт головного мозга (0,1%).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характерные для COVID-19 патологические изменения легких, различные по своей распространенности, были выявлены у всех умерших и заключались в развитии диффузного альвеолярного повреждения (ДАП) в сочетании с поражением сосудистого русла легких (микроангиопатией, тромбозами, в отдельных наблюдениях деструктивно-продуктивным васкулитом) и альвеолярно-геморрагическим синдромом, преимущественно в первую, экссудативную, фазу ДАП. Такая вирусная интерстициальная пневмония с сосудистым и геморрагическим компонентом и являлась морфологическим субстратом ОРДС.

На вскрытиях была выявлена важная особенность поражения верхних дыхательных путей при COVID-19. Для этого заболевания не характерен трахеобронхит с яркой воспалительной гиперемией, типичной, например, для гриппа [34–36]. Слизистая оболочка трахеи и бронхов была бледной, без явных повреждений, с точечными кровоизлияниями при ДВС-синдроме (рис. 1). Исключением явились умершие, находившиеся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с развитием бактериальных трахеитов и бронхитов.

37-1.jpg (252 KB)

Макроскопически в легких выявлялась типичная картина «шоковых легких», которая, однако, не является специфической для COVID-19 и описана при шоке любой этиологии [34–36]. Для COVID-19 оказалось типичным более раннее и преимущественное поражение заднебазальных отделов легких. Легкие были увеличены в размерах, с поверхностью темно-вишневого цвета, характерного «лакового вида». На разрезе ткань легких диффузно уплотнена, на большом протяжении безвоздушна, темно-вишневого или красно-бурого цвета, с выраженным отеком, участками ателектазов, кровоизлияний и часто геморрагическими инфарктами. Типичны множественные тромбы ветвей легочных артерий и вен разного калибра. В единичных наблюдениях тромбоз легочных артерий распространялся на правые отделы сердца (рис. 2, 3).

38-1.jpg (277 KB)

38-2.jpg (131 KB)Тромбы ветвей легочной артерии следует дифференцировать с тромбоэмболами, которые также были выявлены в части наблюдений, а их источником были глубокие вены нижних конечностей, реже вены малого таза или правые отделы сердца.

При гистологическом исследовании легких выявлены изменения, которые соответствовали двум фазам ДАП – экссудативной (первой, ранней) и пролиферативной (второй, поздней) [34–36]. Экссудативная фаза ДАП обычно характерна для первых 7–8 сут, реже 14 сут вирусного поражения легких разной этиологии. Однако при COVID-19 выявлено несоответствие сроков классических фаз ДАП длительности заболевания. У значительной части умерших экссудативная фаза ДАП была обнаружена в сроки после 14 сут от начала заболевания (по данным истории болезни), соответственно значительно позже развивалась и вторая, пролиферативная, фаза. Нередко обнаруживалось сочетание двух фаз ДАП, что указывает на затяжное волнообразное течение инфекции.

Экссудативная фаза ДАП проявлялась морфологически интраальвеолярным отеком с примесью в отечной жидкости эритроцитов, слущенных альвео­лоцитов (в виде отдельных клеток и их пластов), макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов и формированием гиалиновых мембран, которые иногда распространялись до респираторных бронхиол. Выявлялись крупные, неправильной формы альвеолоциты II типа, в части из них в цитоплазме встречались базофильные или эозинофильные включения, характерные для вирусного повреждения клеток. Наряду с альтерацией характерна пролиферация альвеолоцитов II типа, часто с образованием симпластов. Ярким проявлением экссудативной фазы ДАП при COVID-19 была микроангиопатия с повреждением эндотелия (в зарубежной литературе получил распространение термин «эндотелиит»), выраженным полнокровием, тромбозами, периваскулярной лимфомакрофагальной инфильтрацией, в отдельных случаях с развитием деструктивно-продуктивного тромбоваскулита. Характерен выраженный альвеолярно-геморрагический синдром с интраальвеолярными, внутрибронхиальными, внутрибронхиолярными и периваскулярными кровоизлияниями (морфологический субстрат кровохарканья), который усугубляли геморрагические инфаркты легких, вызванные тромбозами и тромбоэмболиями ветвей легочной артерии разного калибра. Лимфомакрофагальная инфильтрация межальвеолярных перегородок была слабо выражена, в большей степени инфильтрат локализовался периваскулярно и перибронхиально (рис. 4, 5).

39-1.jpg (676 KB)

40-1.jpg (445 KB)

Вторичный интраальвеолярный и периваскулярный гемосидероз был выражен минимально, что позволяет отклонить гипотезу о химическом пневмоните, вызванном вирусным повреждением гема эритроцитов (рис. 6).

В капиллярах межальвеолярных перегородок постоянно выявлялись мегакариоциты (так называемая мегакариоцитарная эмболия). Это типично для «шоковых легких» любой этиологии.

40-2.jpg (180 KB)В части наблюдений в экссудативную и пролиферативную фазы ДАП обнаружен ранее не описанный при вирусных поражениях легких феномен аутоцитофагии. В просветах альвеол наблюдались макрофаги, содержащие в своей цитоплазме фрагменты различных клеток и их ядер, вероятно, лимфоцитов (апоптотические тельца), а также эритроциты (рис. 7). Этот феномен близок ко вторичному гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, который наблюдается при некоторых тяжелых инфекционных заболеваниях. Возможно, он связан с выявленным вирус-ассоциированным поражением лимфоцитов, клинически проявляющимся лимфопенией (неблагоприятным прогностическим признаком) и их апоптозом и пироптозом.

Для пролиферативной фазы ДАП, которая развивается обычно после 7–8 сут и более от начала болезни, а при COVID-19 нередко значительно отсрочена, было свойственно накопление фибрина в просветах альвеол с полиповидными разрастаниями соединительной ткани. Типичны сливные поля облитерирущего бронхиолита и организующейся пневмонии или участки рыхлого фиброза с щелевидными структурами, выстланными метаплазированным плоским эпителием. В части наблюдений обнаружено выраженное интерстициальное воспаление с утолщением и отеком межальвеолярных перегородок, отеком и миксоматозом периваскулярной стромы. Нередко имело место прогрессирование микроангиопатии и тромбоза сосудистого русла, ветвей легочных артерий и вен разного калибра. Обращало на себя внимание и обилие полнокровных сосудов микроциркуляторного русла, что можно объяснить не только раскрытием всех коллатералей, но и, возможно, их новообразованием уже в эту позднюю фазу ДАП (рис. 8).

41-1.jpg (901 KB)

Присоединение бактериальной или микотической инфекции (вирусно-бактериальная и микотическая пневмония, сепсис), за редким исключением, было характерно у больных, более недели находившихся на ИВЛ, и выявлено у 37% умерших (746 из 2000 аутопсий). Этот показатель несколько выше значений, характерных, например, для гриппа А (H1N1) (около 30%) [34–36].

В более позднюю стадию пролиферативной фазы ДАП, преимущественно в нижних долях легких, развиваются организующаяся пневмония и изменения, характерные для фиброзирующего альвеолита (макроскопически – с формированием «сотового легкого»).

Суммируя эти поздние изменения в виде патологической регенерации с метаплазией эпителия, коллапса и склероза ткани легких, стенок сосудов, их реканализацией после тромбозов, неоангиогенезом и персистирующим васкулитом, не будет преувеличением назвать их циррозом легких (различным по площади поражения), с позиций общей патологии, близкой к вирусному циррозу печени (рис. 9, А–Б).

43-1.jpg (541 KB)

Такие последствия COVID-19, как это иногда наблюдалось после других тяжелых вирусных поражений легких, в дальнейшем могут приводить к прогрессированию хронической дыхательной недостаточности, вторичной легочной гипертензии и легочного сердца [34–36].

Приведенная таблица позволяет дифференцировать виды поражения легких в зависимости от фазы воспалительного процесса.

42-1.jpg (444 KB)

На вскрытиях, помимо изменений легких, отмечены разнообразные поражения других органов, патогенез которых, безусловно, многофакторный. Среди основных факторов – специфическая альтерация, вызванная непосредственно SARS-CoV-2, гипоксия, микроангиопатия с эндотелиитом, синдромы гиперкоагуляции с тромбозами и тромбоэмболиями, системная воспалительная реакция в виде «цитокинового шторма». Нельзя исключить роль возможных аутоиммунных нарушений и ятрогенных лекарственных повреждений. Следует подчеркнуть, что различные изменения органов связаны также с коморбидными заболеваниями и их осложнениями, что характерно для COVID-19, так как летальные исходы от этого инфекционного заболевания в подавляющем большинстве случаев наблюдаются у больных старших возрастных групп.

Полученные материалы позволяют провести клинико-патоморфологические параллели и в определенной мере обосновать терапевтические подходы к лечению больных COVID-19.

Относительно позднее развитие экссудативной фазы воспаления во многом объясняет нередко наблюдаемое несоответствие выраженности клинической картины рентгенологически выявленному объему поражения легких, а также увеличение этого объема на более поздних этапах болезни.

Наблюдаемый рентгенологический феномен консолидации легочной ткани (инфильтрация) на фоне характерного феномена «матового стекла» ни в коей мере не свидетельствует о бактериальном поражении, а отражает комплекс характерных морфологических процессов вирусного повреждения (альвеолярное «затопление», множественные тромбозы, раскрытие коллатералей, неоангиогенез, отложение гиалиновых мембран и ремоделирование ткани легкого с формированием пневмосклероза и др.).

Ключевым патогенетическим моментом вирусного поражения становится повреждение эндотелия сосудов с образованием микро- и макротромбозов, что в дальнейшем становится причиной отягощающей и пролонгирующей диффузное альвеолярное повреждение. Весьма вероятно, что в более поздние сроки начинают превалировать аутоиммунные поражения ткани легких и сосудов.

Феномен дыхательной недостаточности возникает вследствие нескольких взаимосвязанных механизмов:

  • ограничения площади диффузии из-за выключения значительной доли альвеол из процесса газообмена вследствие альвеолярного «затопления» и на поздних этапах из-за отложения гиалиновых мембран и фибрина, а также эндотелиита;
  • редукции сосудистого русла вследствие тромбоза;
  • увеличения расстояния диффузии в альвеолокапиллярном сегменте вследствие интерстициального отека;
  • грубого нарушения вентиляционно-перфузионного отношения и равномерности вентиляции.

Комбинация этих механизмов в сочетании с нередко возникающей мышечной слабостью, ограничивающей работу вспомогательной дыхательной мускулатуры, предопределяет тяжесть дыхательной недостаточности.

Исходя из этого представляются вполне обоснованными следующие терапевтические стратегии:

  • раннее применение прямых антикоагулянтов в терапевтических дозировках;
  • использование кортикостероидов для подавления «цитокинового шторма», возможных аутоиммунных реакций и прогрессирования диффузного альвеолярного повреждения;
  • при высоком риске развития или уже развившемся ОРДС для подавления «цитокинового шторма» и прогрессирования диффузного альвеолярного повреждения оправдано введение моноклональных антицитокиновых антител;
  • использование прон-позиции для облегчения вентиляции наиболее пострадавших заднебазальных участков легких;
  • длительная кислородотерапия и гипербарическая оксигенация, компенсирующие нарушения диффузии;
  • неинвазивная вентиляция легких, рекрутирующая плохо вентилируемые участки легких, обеспечивающая большую равномерность вентиляции и снимающая нагрузку на дополнительную дыхательную мускулатуру [38];
  • применение мотивирующих вдох-спирометров, оРЕР-тренажеров и интрапульмональной перкуссионной вентиляции, рекрутирующих плохо вентилируемые участки легких [38].

Также следует помнить:

  • инвазивная вентиляция легких по возможности должна быть максимально отсрочена, так как может способствовать усугублению диффузного альвеолярного повреждения и бактериальной контаминации;
  • применение прямых антивирусных препаратов (существующих и перспективных) может быть эффективно только при максимально раннем их назначении;
  • использование индукторов интерферонов сопряжено с высоким риском усугубления «цитокинового шторма»;
  • антибактериальная терапия патогенетически не оправдана за исключением случаев уже имеющейся активной бактериальной инфекции и применения инвазивной вентиляции легких.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выявленные особенности воспалительного процесса при COVID-19 (приоритет эндотелиального повреждения с микро- и макротромбообразованием, относительно позднее развитие экссудативной фазы воспаления и склонность к развитию пневмофиброза), с одной стороны, предопределяют большую длительность терапии и необходимость респираторной реабилитации, главным образом направленной на легочный рекрутмент. С другой стороны, остаются открытыми вопросы:

  • о возможности и целесообразности применения антифибротических препаратов (пирфенидон, нинтеданиб) у лиц с признаками развития выраженного пневмофиброза;
  • длительности и дозировке стероидной терапии;
  • длительности применения прямых антикоагулянтов;
  • возможности длительного применения непрямых антикоагулянтов.


Literature



  1. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 7 (03.06.2020) https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_МR_COVID-19_v7.pdf [Temporary guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)». Version 7 (03.06.2020). https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_МR_COVID-19_v7.pdf (In Russ.)].

  2. WHO Guidelines_Cause_of_Death_ COVID-19-20200416, COVID-19-20200420 Guidlin (http:// WHO).

  3. Правила работы патологоанатомических отделений при коронавирусной инфекции (COVID-19). Патологическая анатомия COVID-19. Временные методические рекомендации. Версия 2 (под ред. О.В. Зайратьянца). М.: НИИОЗММ ДЗМ. 2020; 44 с. [Rules for the work of pathological departments for coronavirus infection (COVID-19). Temporary guidelines. Version 2 (ed. by Zayratyants O.V.). M.: NIIOZMM DZM. 2020; 44 p. (In Russ.)].

  4. Учебно-методическое пособие Академии постдипломного образования ФГБУ «ФНКЦ ФМБА России» «Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика». М. 2020. [Educational-methodical manual of the Academy of Postgraduate Education of Federal Research and Clinical Center FMBA of Russia «New coronavirus infection (COVID-19)»: etiology, epidemiology, clinical features, diagnostics, treatment and prevention. M. 2020 (In Russ.)].

  5. Lu R., Zhao X., Li J. et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020; 395(10224): 565–74. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8.

  6. Cao W., Li T. COVID-19: towards understanding of pathogenesis. Cell Res. 2020; 30(5): 367–69. doi: 10.1038/s41422-020-0327-4.

  7. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181(2): 271–80.e8. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.

  8. Dalan R., Bornstein S.R., Ali E.-A. et al. The ACE-2 in COVID-19: Foe or friend? Horm Metab Res. 2020; 52(5): 257–63. doi: 10.1055/a-1155-0501.

  9. Wolfel R., Corman V.M., Guggemos W. еt al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020; 581(7809): 465–69. doi: 10.1038/s41586-020-2196-x.

  10. Zhang Y., Xiao M., Zhang S. et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with COVID-19. N Engl J Med. 2020; 382(17): e38. doi: 10.1056/NEJMc2007575.

  11. Amdahl M. Covid-19: Debunking the hemoglobin story. Available at: https://medium.com/@amdahl/covid-19-debunking-the-hemoglobin-story-ce27773d1096 (date of access – 01.08.2020).

  12. Barton L.M., Duval E.J., Stroberg E. et al. COVID-19 Autopsies, Oklahoma, USA. Am J Clin Pathol. 2020; 153(6): 725–33. doi: 10.1093/ajcp/aqaa062.

  13. Wichmann D., Sperhake J.-P., Lutgehetmann M. et al Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19. Ann Intern Med. 2020; M20–2003. doi: 10.7326/M20-2003.

  14. Shoenfeld Y. Corona (COVID-19) time musings: our involvement in COVID-19 pathogenesis, diagnosis, treatment and vaccine planning. Autoimmun Rev. 2020; 19(6): 102538. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102538.

  15. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18(4): 844–47. doi: 10.1111/jth.14768.

  16. Zheng M., Gao Y., Wang G. et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol. 2020; 17(5): 533–35. doi: 10.1038/s41423-020-0402-2.

  17. Qin C., Zhou L., Hu Z. et al. Dysregulation of immune response in patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020; 71(15): 762–68. doi: 10.1093/cid/ciaa248.

  18. Lin L., Lu L., Cao W., Li T. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection–a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerg Microbes Infect. 2020; 9(1): 727–32. doi: 10.1080/22221751.2020.1746199.

  19. O’Donnell R., Tasker R.C., Roe M.F.E. SARS: understanding the coronavirus. BMJ. 2003; 327(7415): 620. doi: 10.1136/bmj.327.7415.620-b.

  20. Varga S., Flammer A.J., Steiger P. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020; 395(10234): 1417–18. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.

  21. Cамсонова М.В., Михалева Л.М., Черняев А.Л. с соавт. Патологическая анатомия легких при COVID-19: атлас. Под ред. О.В. Зайратьянца. Рязань: Рязанская областная типография. 2020; 57 с. [Samsonova M.V., Mikhaleva L.M., Chernyayev A.L. et al. Pathological anatomy of the lungs in COVID-19: atlas. Ed. by Zayratyants O.V. Ryazan’: Ryazanskaya oblastnaya tipografiya; 2020; 57 p. (In Russ.)].

  22. Зайратьянц О.В., Cамсонова М.В., Михалева Л.М. с соавт. Патологическая анатомия COVID-19: атлас. Под общ. ред. О.В. Зайратьянца. М.: «НИИОЗММ ДЗМ». 2020; 140 с. [Zayratyants O.V., Samsonova M.V., Mikhaleva L.M. et al. Pathological Anatomy of COVID-19: Atlas. Ed. by Zayratyants O.V. M.: NIIOZMM DZM. 2020; 140 p. (In Russ.)].

  23. Цинзерлинг В.А., Вашукова М.А., Васильева М.В. с соавт. Вопросы патоморфогенеза новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Журнал инфектологии. 2020; 2: 5–11. [Zinserling V.A., Vashukova M.A., Vasilyeva M.V. et al. Issues of pathology of a new coronavirus infection CoVID-19. Zhurnal infektologii. 2020; 2: 5–11. (In Russ.)]. doi: 10.22625/2072-6732-2020-12-2-5-11.

  24. Society of Pathological Doctors Chinese Medical Doctors Association; Chinese Society of Pathology; Chinese Medical Association. [Provisional guidelines on autopsy practice for deaths associated with COVID-19]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020; 49(5): 406–10. doi: 10.3760/cma.j.cn112151-20200309-00184.

  25. Liu Q., Wang R.S., Qu G.Q. et al. Gross examination report of a COVID-19 death autopsy. Fa Yi Xue Za Zhi. 2020; 36(1): 21–23. doi: 10.12116/j.issn.1004-5619.2020.01.005.

  26. Petrosillo N., Viceconte G., Ergonul O. et al. COVID-19, SARS and MERS: are they closely related? Clin Microbiol Infect. 2020; 26(6): 729–34. doi: 10.1016/j.cmi.2020.03.026.

  27. Yao X.H., Li T.Y., He Z.C. et al. [A pathological report of three COVID-19 cases by minimal invasive autopsies]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020; 49(5): 411–17. doi: 10.3760/cma.j.cn112151-20200312-00193.

  28. Baig A.M., Khalleed A., Ali U., Syeda H. Evidence of COVID-19 virus targeting the CNS: tissue distribution, host-virus interaction, and proposed neurotropic mechanisms. ACS Chem Neurosci. 2020; 11(7): 995–98. doi: 10.1021/acschemneuro.0c00122.

  29. Chen X.B., Du S.H., Lu J.C. et al. Retrospective analysis of 61 cases of children died of viral pneumonia. Fa Yi Xue Za Zhi. 2020; 36(2): 164–68. doi: 10.12116/j.issn.1004-5619.2020.02.003.

  30. Fox S.E., Akmatbekov A., Harbert J.L. et al. Pulmonary and cardical pathology in African American patients with COVID-19: an autopsy series from New Orleans. Lancet Respir Med. 2020; 8(7): 681–86. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30243-5.

  31. Su H., Yang M., Wan C. et al. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int. 2020; 98(1): 219–27. doi: 10.1016/j.kint.2020.04.003.

  32. Xiao F., Tang M., Zheng X. et al. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology. 2020; 158(6): 1831–33.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.055.

  33. Xu Z., Shi L., Wang Y. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020; 8(4): 420–22. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

  34. Зайратьянц О.В., Черняев А.Л., Чучалин А.Г. с соавт. Патоморфология легких при тяжелой форме гриппа A (H1N1). Анестезиология и реаниматология. 2010; 3: 25–29. [Zairatyants O.V., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. et al. Pathomorphology of the lung in severe influenza A/H1N1. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2010; 3: 25–29 (In Russ.)].

  35. Черняев А.Л., Зайратьянц О.В., Полянко Н.И. с соавт. Патологическая анатомия гриппа A/H1N1. Архив патологии. 2010; 3: 3–6. [Chernyaev A.L., Zairatyants O.V., Polyanko N.I. et al. Pathological anatomy of influenza A/H1N1. Arkhiv patologii. 2010; 3: 3–6 (In Russ.)].

  36. Чучалин А.Г., Черняев А.Л., Зайратьянц О.В. с соавт. Патологическая анатомия легких при гриппе A(H1N1), по данным аутопсий. Пульмонология. 2010; 1: 5–11. [Chuchalin A.G., Chernyaev A.L., Zairatyants O.V. et al. Pathological anatomy of the lungs in influenza A (H1N1), according to autopsy data. Pul'monologiya. 2010; 1: 5–11 (In Russ.)].

  37. ERS Practical Handbook for Noninvasive Ventilation. Ed. by A.K. Simonds. Book Eur Respir Soc. 2015; 90 p.

  38. Bott J., Blumenthal S., Buxton M. et al. British Thoracic Society Physiotherapy Guideline Development Group. Guidelines for the physiotherapy management of the adult, medical, spontaneously breathing patient. Thorax. 2009; 64 Suppl 1: i1–51. doi: 10.1136/thx.2008.110726.


About the Autors


Oleg V. Zayratyants, MD, professor, head of the Department of pathological anatomy of A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 127473, Moscow, 20/1 Delegatskaya Str. E-mail: ovzair@mail.ru. Tel.: +7 (903) 184-92-17. SPIN code: 4817-1084. ORCID: 0000-0003- 3606-3823
Andrey G. Malyavin, MD, professor of the Department of phthisiology and pulmonology of A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 127473, Moscow, 20/1 Delegatskaya Str. Tel.: +7 (916) 547-83-73. E-mail: maliavin@mail.ru
Maria V. Samsonova, MD, head of the laboratory of pathological anatomy of Scientific research Institute of pulmonology of FMBA of Russia. Address: 115682, Moscow, 28 Orekhovy Boulevard Str. Tel: +7 (495) 465-58-59. E-mail: samary@mail.ru. SPIN code: 9525-9085. ORCID: 0000-0001- 8170-1260
Andrey L. Chernyaev, MD, professor, head of the Department of fundamental pulmonology of Scientific research Institute of pulmonology of FMBA of Russia, leading researcher at N.I. Pirogov research institute of human morphology of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 115682, Moscow, 28 Orekhovy Boulevard Str. Tel.: +7 (495) 465-58-59. E-mail: cheral12@gmail.com. ORCID: 0000-0003-0973-9250
Oleko D. Mishnev, MD, professor, head of the Department of pathological anatomy, faculty of general medicine of N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 117997, Moscow, 1 Ostrovityanova Str.Tel.: +7 (905) 513-97-07. E-mail: mishnevod@gmail.com. ORCID: 0000-0002-5466-9147
Lyudmila M. Mikhaleva, MD, professor, director of Research institute of human morphology. Address: 117418, Moscow, 3 Tsyurupy Str. head of the pathologoanatomical department of State clinical hospital No. 31 of the Moscow City health Department. Address: 101000, Moscow, 42/5 Lobachevsky Str. Tel.: +7 (499) 120-80-65. E-mail: mikhalevalm@yandex.ru. SPIN code: 2086-7513. ORCID: 0000-0003-2052-914X
Nikolay M. Krupnov, PhD, head of the state of the D.I. Mastbaum Bureau of forensic medicine. Address: 390047 Ryazan, 18 Vostochny promuzel raion Str. Tel.: +7 (4912) 24-34-23. E-mail: Krupatan@yandex.ru. SPIN code: 4814-3226. ORCID: 0000-0002-5162-1662
Dmitry V. Kalinin, PhD, head of the pathologoanathomical Departments of A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery of the Ministry of Healthcare of Russia and I.V. Davydovsky state clinical hospital of Healthcare Department of Moscow. Address: 117997, Moscow, 27 B. Serpukhovskaya Str. Tel.: +7 (964) 774-67-48.
E-mail: dmitry.v.kalinin@gmail.com. ORCID: 0000-0001-6247-9481


Бионика Медиа