Наблюдение за больными СОVID-19 [1] демонстрирует увеличение тяжести инфекционного заболевания при наличии эндокринной патологии (ожирения и сахарного диабета), а также появление нарушений со стороны эндокринной системы в рамках самой инфекции [2, 3]. Принимая во внимание отсутствие специфической терапии COVID- 19, с момента появления этой инфекции стала очевидной необходимость поиска и коррекции ее факторов риска, а также эффективных методов профилактики и лечения.

ВИТАМИН D И ИММУННАЯ СИСТЕМА

Хорошо известно, что витамин D представляет собой гормональную систему, не только участвующую в поддержании кальций-фосфорного гомеостаза, но и проявляющую иммуномодулирующее действие. Установлено, что витамин D3 образуется в коже под действием ультрафиолетовых лучей В-типа или, подобно витамину D2, поступает в организм с пищей или пищевыми добавками. Первым этапом его метаболизма является гидроксилирование в печени с образованием промежуточной формы – 25-гидроксивитамина D (25(ОН)D). Далее в почках или периферических тканях при участии 1-α гидроксилазы (CYP27B1) из 25(ОН)D образуется активный витамин-гормон D – кальцитриол (1,25(ОН)2D) [4], характеризующийся различными, в том числе внескелетными, эффектами [5–13].

Наличие рецепторов к витамину D и экспрессия фермента CYP27B1 в клетках иммунной системы доказывают существование иммуномодулирующих свойств у этого нутриента [14–15]. Обсуждается по крайней мере несколько механизмов влияния на естественный клеточный и гуморальный иммунитет, посредством которых витамин D может снижать риск бактериальной и вирусной инфекции [16]. Так, одна из функций этого витамина связана с распознаванием макрофагами патогенных микроорганизмов, что делает его участником врожденного иммунного ответа [17]. С другой стороны, увеличение экспрессии CYP27B1 при активации вирусами специфических Toll-подобных и RIG-I-подобных рецепторов позволяет локально увеличить образование кальцитриола в клетках иммунной системы и индуцировать синтез антимикробных пептидов, кателицидина LL-37 [18] и дефензинов [19]. Дополнительно к вышесказанному витамин D повышает синтез ингибитора NF-κB фактора – IκBα – и приводит к снижению экспрессии провоспалительных генов. В свою очередь, супрессия выработки интерлейкина-2 и интерферона-γ Т-хелперами 1 типа, а также стимуляция продукции цитокинов Т-хелперами 2 типа под влиянием кальцитриола свидетельствуют о вовлечении витамина D и в регуляцию гуморального иммунного ответа [20].

Исследования последних лет показали снижение заболеваемости и тяжести вирусных инфекций, включая респираторные, у лиц с нормальным уровнем обеспеченности витамином D или дополнительно получающих препараты колекациферола [21, 22]. Эти данные послужили предпосылкой для активного изучения связи между состоянием системы «витамин–гормон D» и заболеваемостью, а также клиническими проявлениями новой коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2 [2].

В настоящее время пожилой возраст, расовую принадлежность, сезонность, наличие ожирения, сахарного диабета, заболеваний сердечно-сосудистой системы, с одной стороны, относят к факторам, ухудшающим течение острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), а с другой – к факторам, ассоциированным с низким уровнем обеспеченности витамином D [23]. Снижение концентрации 25(ОН)D в крови у людей пожилого возраста [24] объясняется не только уменьшением синтеза предшественников в коже под действием УФ-лучей В-типа, но и замедлением образования конечного активного гормона кальцитриола. Вместе с тем пожилой возраст негативно сказывается и на прогнозе COVID-19 [25, 26].

Учитывая связь между повышением заболеваемости ОРВИ и временем года с максимальным его пиком в осенне-зимний период [27], следует отметить и наименьшую концентрацию 25(ОН)D в сыворотке крови с конца осени до начала весны [28]. Некоторые исследователи дополнительно отмечают и тот факт, что встречаемость ОРВИ и дефицит витамина D параллельно возрастают от юга к северу [29], однако, как показали отечественные исследования, такая закономерность не свойственна для России; одинаково низкий уровень 25(ОН)D наблюдается в нашей стране независимо от сезона проведения обследования и географии региона [30, 31].

Связь гиповитаминоза D с ожирением и сахарным диабетом давно установлена [32, 33, 34], и использование препаратов витамина D у таких больных представляется перспективной не только с точки зрения улучшения метаболических параметров, но и улучшения прогноза при COVID-19 [3].

В настоящее время достоверно известно, что входными воротами для возбудителя SARS-CoV-2 служат эпителий верхних дыхательных путей, а также эпителиоциты желудка и кишечника, имеющие рецепторы ангиотензинпревращающего фермента II типа (АПФ2). Проникая в клетки-мишени, особенно в альвеоциты II типа (AT2), обильно экспрессирующие рецепторы АПФ2 [35], SARS-CoV нарушает синтез сурфактанта, необходимого для нормального функционирования легочной ткани, газообмена и нейтрализации вирусов [36], а чрезмерное накопление ангиотензина II сопряжено с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и увеличением степени тяжести COVID-19 [37, 38]. Необходимо также отметить, что витамин D вовлечен в регуляцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и, как продемонстрировала группа исследователей во главе с Kumar D., способен увеличивать экспрессию АПФ2, приводя к уменьшению образования ангиотензина II, повреждению легочной ткани и снижению риска ОРДС [39].

ЧТО ГОВОРЯТ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первые данные об уровне 25(ОН)D у больных COVID-19 поступили из Китая, где была описана возможная связь низкого уровня обеспеченности витамином D с тяжестью и исходами заболевания [40, 41]. К настоящему времени опубликовано 59 клинических исследований, зарегистрированных в международном регистре ClinicalTrials.gov [42] и посвященных изучению вклада дефицита витамина D в патогенез COVID-19. Обобщенную информацию о проведенных до середины октября 2020 г. исследованиях можно найти в обзоре Mercola J. et al. [43]. С одной стороны, авторы отмечают как ограниченное количество больных, включенных в исследования, так и отсутствие в ряде работ данных об уровне обеспеченности витамином D на момент инфицирования [44]. Однако, с другой стороны, несмотря на эти ограничения, исследователи указывают на обратную связь между концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови и тяжестью COVID-19 и/или смертностью [45, 46, 47].

Результаты пилотного исследования, инициированного нами в НМИЦ им. В.А. Алмазова в конце весны 2020 г., оказались сопоставимыми с данными зарубежных исследователей и продемонстрировали низкий уровень 25(ОН)D в крови у больных COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения с наименьшим показателем в случае летального исхода заболевания [48]. Проведенный статистический анализ также позволил выявить, что уровень 25(ОН)D менее 20 нг/мл увеличивает риск тяжелого течения коронавирусной инфекции в 5,0 раз (95% доверительный интервал (ДИ): 1,06–23,66) и достоверно не влияет на исход заболевания (отношение рисков (ОР) 5,87; 95% ДИ: 0,72–48,04). Небольшая выборка (80 человек), разброс в возрасте больных, отсутствие информации о приеме витамина D до госпитализации явились ограничениями данного исследования, что требует продолжения набора пациентов и повторного анализа.

Анализируя результаты самого крупного на сегодня исследования (Kaufman H.W. et al., США), которое включило информацию об уровне обеспеченности витамином D за последние 12 мес и результатах теста ПЦР на SARS-CoV-2 более чем у 190 000 человек (средний возраст 50 лет), можно увидеть зависимость результатов ПЦР от показателя 25(ОН)D в сыворотке крови [49]. Так, авторами установлено, что в период с 9 марта по 19 июня 2020 г. при концентрации 25(OH)D <20 нг/ мл положительный тест на SARS-CoV-2 наблюдался у 39 120 пациентов, т.е. 12,5% (95% ДИ: 12,2–12,8%). При концентрации 25(ОН)D 30–34 нг/ мл число инфицированных было несколько меньше: 27 870 пациентов, что соответствовало 8,1% (95% ДИ: 7,8–8,4%). Наконец, при уровне 25(ОН)D >55 нг/ мл только 12 321 пациент имели положительный тест (5,9%; 95% ДИ 5,5–6,4%). Таким образом, исследователи продемонстрировали, что наибольшее количество инфицированных больных наблюдалось при концентрации 25(OH)D в крови менее 20 нг/мл, а при уровне этого метаболита >50 нг/мл положительный тест на SARS-CoV-2 встречается на 40% реже, чем при дефиците витамина D [49].

Учитывая позитивный опыт назначения препаратов витамина D с целью профилактики и лечения больных ОРВИ [50, 51, 52], уменьшение сроков пребывания в ОРИТ больных с вирусными и бактериальными пневмониями, находящихся на ИВЛ, а также улучшение их прогноза при использовании мегадоз (250 000 и 500 000 МЕ) этого витамина [53], представляется целесообразным проведение аналогичных исследований и для COVID-19. Так, сравнивая риск внутрибольничной инфекции при эпидемии SARS-CoV в 2002 г. и нынешней пандемии COVID-19, можно предположить, что достижение концентрации 25(ОН)D в крови минимум 40–50 нг/мл (100–125 нмоль/л) может способствовать снижению внутрибольничного инфицирования как больных, так и медицинского персонала [2, 54]. Согласно международным и отечественным рекомендациям, безопасной дозой витамина D считается суточная доза колекациферола, не превышающая 10 000 МЕ [55, 56]. Однако в условиях пандемии при проведении мер профилактики ОРВИ нередко отсутствует время, необходимое для достижения уровня 25(ОН)D в крови хотя бы до значений 20–30 нг/мл. В связи с этим возникает необходимость быстрого повышения 25(ОН)D, для чего предлагаются различные схемы. Например, в недавно опубликованном обзоре Wimalawansa S.J. обсуждается снижение риска COVID-19 при приеме 200 000–300 000 МЕ витамина D3 [57]. Вместе с тем, учитывая скорость повышения 25(ОН)D в крови, эксперты свидетельствуют, что даже при приеме колекациферола в дозе 10 000 МЕ/ сут на протяжении 1 мес в большинстве случаев происходит увеличение концентрации 25(ОН)D в крови до 40–60 нг/мл, а последующий прием 5000 МЕ/сут способствует удержанию показателя на достигнутом уровне [58].

В международном регистре ClinicalTrials.gov есть данные о 23 завершенных или текущих интервенционных исследованиях с использованием различных схем, доз и форм витамина D для профилактики или лечения больных COVID-19 [42]. Интересны результаты исследования, проведенного в Испании, с использованием кальцифедиола (25(ОН)D) у 50 больных COVID-19, госпитализированных в стационар [59]. В нем кальцифедиол применялся в добавление к стандартной терапии по следующей схеме: в дозе 0,532 мг в день поступления больных, 0,266 мг на 3 и 7 день и далее еженедельно до выписки или перевода в ОРИТ. Таким образом, пациенты основной группы лечения получили около 130 000 МЕ витамина D в течение первой недели, и в последующем 33000 МЕ/нед. В протокол исследования не включалось определение концентрации 25(OH)D в сыворотке крови, однако использованная доза кальцифедиола позволяет говорить о повышении уровня 25(OH)D на фоне лечения примерно на 20 нг/мл. Результаты исследования показали, что 49 из 50 пациентов, получавших кальцифедиол, не нуждались в переводе в ОРИТ, тогда как тяжесть состояния 50% пациентов из группы контроля потребовала такой меры, причем у двух из них был зафиксирован летальный исход [59].

Болюсное введение 80 000 МЕ колекациферола за месяц до вспышки COVID-19 лицам, проживающим в доме престарелых во Франции (средний возраст 87 лет), также оказалось эффективным: оно способствовало предотвращению летального исхода в 83% случаев по сравнению с группой контроля (43%), не получавшей терапию (p=0,02) [60]. Дополнительно к данным, представленным выше, следует сказать и о результатах недавнего многоцентрового исследования в Великобритании: они не показали связи между исходной концентрацией 25(ОН)D в сыворотке крови и течением COVID-19, но продемонстрировали снижение смертности больных при ежедневном использовании колекациферола как в дозировке 800–2000 МЕ/сут, так и в дозе 300 000 МЕ, разделенной на несколько приемов [61].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Принимая во внимание положительное влияние витамина D на цитокиновый профиль, снижение риска заболеваемости коронавирусной инфекцией, а также тяжести проявлений этой инфекции при нормальном уровне обеспеченности организма этим витамином, можно предположить, что компенсация его дефицита – актуальная лечебно-профилактическая мера при COVID-19. Однако с учетом данных предыдущих исследований следует помнить, что результаты терапии с использованием препаратов витамина D могут зависеть от многих факторов, включая дозу и длительность его приема, а также исходный уровень обеспеченности витамином. В целом же очевидно, что внести данный нутриент в официальный список средств, снижающих риск или смертность при COVID- 19, можно будет только после проведения соответствующих рандомизированных исследований, если таковые подтвердят снижение заболеваемости, тяжести и/или летальности пациентов на фоне терапии препаратами витамина D.