Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) – группа инфекционных болезней, вызываемых вирусами, передающихся преимущественно воздушно-капельным путем и сопровождающихся таким типичным набором симптомов, как лихорадка, интоксикация и катаральный синдром [1]. Широко используемые в общей практике аббревиатуры ОРЗ (острые респираторные заболевания) и ОРВИ не являются ошибочными. При этом в МКБ X пересмотра эта группа заболеваний разделена на следующие блоки: ОРВИ верхних дыхательных путей (J00–J06), грипп (J10–J11.8) и ОРВИ нижних дыхательных путей (J20– J22). С 2020 г. к ним добавилась новая коронавирусная инфекция, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2 (J18.9, U07.1, U07.2) [2].

Необходимость оценки «польза–риск» при назначении терапии пациенту с ОРВИ, сложность дифференциальной диагностики острых респираторных вирусных инфекций, большой пул клинических исследований лекарственных препаратов для лечения новой коронавирусной инфекции способствовали постоянному обновлению как международных, так и российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению COVID- 19 [3].

Пандемия, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, оказала существенное влияние на привычный образ жизни человека, значимо изменила подходы к оказанию медицинской помощи, ввела в практику врачей различных специальностей назначение препаратов off-label большим когортам пациентов, включая детей, лиц пожилого и старческого возраста.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ОРВИ

К наиболее распространенным возбудителям ОРВИ относятся вирусы гриппа, парагриппа, риновирусы, аденовирусы, энтеровирусы, респираторно-синцитиальной вирус, коронавирусы, пикорнавирусы. Входными воротами для них служат эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудка и кишечника.

Патогенез большинства ОРВИ имеет общие черты и включает следующие этапы.

1. Попадание воздушно-пылевых частиц, содержащих возбудитель, в верхние отделы респираторного тракта.

2. Адгезия и внедрение возбудителя в клетки эпителия дыхательных путей, его репродукция.

3. Формирование общего интоксикационного синдрома и токсико-аллергических реакций.

4. Развитие воспалительного процесса в дыхательной системе.

5. Обратное развитие инфекционного процесса, формирование адаптивного иммунитета [4].

6. Восстановление структур, поврежденных в результате инфекционного процесса.

В случае с COVID-19 описан аэрозольный путь передачи инфекции, предполагающий более длительную экспозицию возбудителя во внешней среде с возможностью инфицирования. Начальным этапом заражения новой коронавирусной инфекцией является проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени, имеющие рецепторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) II типа. Клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 способствует связыванию вируса с этим рецептором, активируя его S-протеин, необходимый для попадания SARS‑CoV‑2 в клетку. В соответствии с современными представлениями сериновая протеаза типа 2 и рецепторы АПФ II типа находятся на поверхности различных клеток дыхательной, пищеварительной, сердечно-сосудистой, мочевой систем, головного мозга (гипоталамуса) и гипофиза, а также эндотелия и макрофагов [3].

Определение возбудителя и знание его основных механизмов патогенетического действия помогают врачу подобрать правильную лекарственную терапию при ОРВИ.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ОРВИ

Ведущим клиническим симптомом сезонного гриппа выступает интоксикация, которая проявляется сильной головной болью, головокружением, болью в глазных яблоках, миалгией, артралгией, анорексией. При гриппе А (Н1N1) первым симптомом может быть кашель, который появляется до подъема температуры. Отмечаются озноб и лихорадка до 39–40 °С в первые сутки. Средняя длительность лихорадочного периода составляет 4 сут.

Для риновирусной инфекции характерен выраженный синдром ринита при слабо выраженных катаральных явлениях дыхательных путей на фоне нормальной или субфебрильной температуры.

Особенностью парагриппа является синдром крупа, включающий грубый, «лающий» кашель, шумное стенотическое дыхание, осипший голос у ребенка на фоне субфебрильной или фебрильной температуры с симптомами интоксикации. У взрослых он проявляется ларингитом (осиплость голоса, афония), при этом общее самочувствие остается удовлетворительным [1, 5].

Выраженные катаральные явления, гиперплазия лимфоидных образований ротоглотки, катарально-фолликулярный конъюнктивит, развитие абдоминального синдрома, диареи составляют специ­фические признаки аденовирусной инфекции.

Особое положение у детей раннего возраста занимает ОРВИ, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом. Ее клиническая картина представлена бронхитом, бронхиолитом, бронхообструктивным синдромом с развитием дыхательной недостаточности.

Приведенные выше клинические особенности наиболее часто встречающихся ОРВИ при классическом течении, как правило, не дают возможным точно определить этиологию заболевания. В амбулаторной практике лабораторная диагностика даже в период пика сезонной заболеваемости не проводится, и только в особо тяжелых случаях используют экспресс-методы идентификации возбудителей (иммунолюминесценцию и/ или ПЦР-диагностику). Учитывая, что указанные ОРВИ обычно протекают не тяжело, а своевременная стандартная терапия позволяет избежать осложнений и плохого прогноза, их социальная значимость определяется только уровнем сезонной заболеваемости.

Исключением в плане диагностических и терапевтических подходов стала новая коронавирусная инфекция: для ее подтверждения рекомендуется выявление возбудителя. Клиническая картина COVID-19 отличается от других респираторных инфекций. Схожими с другими ОРВИ симптомами этого заболевания являются повышение температуры тела, кашель, одышка, утомляемость, боли в горле, конъюнктивит и др. При этом достаточно большой процент пациентов отмечает снижение или полное исчезновение обоняния и вкуса при неярко выраженных симп­томах ринита.

Наиболее патогномоничное клиническое проявление коронавирусной инфекции – двусторонняя пневмония с преимущественной локализацией поражения в нижних долях легких. Она представляет собой вирусное диффузное альвеолярное повреждение с микроангиопатией. У ряда больных зарегистрировано развитие острого респираторного дистресс-синдрома, у части развивается гиперкоагуляционный синдром с тромбозами и тромбоэмболиями. Также наблюдается поражение других органов и систем: в патологический процесс могут быть вовлечены центральная нервная система, миокард, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, эндокринная и иммунная системы. Присоединение вторичной бактериальной инфекции может приводить к развитию сепсиса и септического шока [3].

При наличии факторов, позволяющих заподозрить COVID-19, пациентам вне зависимости от вида оказания медицинской помощи проводится комплекс клинического обследования для определения степени тяжести состояния. Он состоит из сбора анамнеза, физикального обследования, исследования диагностического материала с применением полимеразной цепной реакции (ПЦР), пульсоксиметрии. При необходимости используют электрокардиографию, общий и биохимический анализ крови, коагулограмму, компьютерную томографию органов грудной клетки и ряд других методов исследования [3].

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение больных с ОРВИ предусматривает решение нескольких задач: предупреждение дальнейшего прогрессирования заболевания, достижение полного и стойкого выздоровления и профилактику развития возможных осложнений заболевания.

Всем пациентам независимо от тяжести течения заболевания рекомендуется обязательное проведение базисной терапии – постельный режим, диета и обильное питье [6]. Рацион питания должен состоять из легкоусвояемых продуктов, богатых витаминами (нежирные сорта мяса, рыбы, молочные продукты, фрукты, овощи, соки, компоты).

С учетом клинической картины заболевания проводится симптоматическая и патогенетическая терапия. Она включает жаропонижающие препараты, деконгестанты, противокашлевые средства и/или, в зависимости от фазы патологического процесса, мукорегуляторы (муколитики, мукокинетики). В связи с тем что в патогенезе COVID-19 важнейшую роль играет поражение микроциркуляторного русла, для ее лечения назначают также антикоагулянты. При тяжелом течении новой коронавирусной инфекции в схемы лечения добавляют глюкокортикоиды, иммуносупрессоры и ряд других препаратов патогенетического типа действия.

Этиотропная терапия ОРВИ определена в международном сообществе только для гриппа. Существуют разнообразные рекомендации по использованию при ОРВИ лекарственных препаратов, содержащих интерферон или индукторы интерферона. Вместе с тем вопрос их эффективности и безопасности при различных видах ОРВИ, в том числе COVID-19, требует дополнительного изучения [7–9].

В связи с высокой социальной значимостью COVID-19 во многих странах ведется активный поиск лекарственных препаратов со специфической активностью против возбудителей новой коронавирусной инфекции. В первую очередь исследователи обращают внимание на препараты с уже доказанной эффективностью против широкого спектра вирусов, вызывающих ОРВИ [10, 11]. В нашей стране одним из таких лекарственных препаратов является Цитовир®-3. В отношении него проведен широкий спектр клинических исследований, и он уже много лет используется в клинической практике для раннего патогенетического лечения ОРВИ и гриппа. Цитовир®-3 представляет собой комплексный препарат (фармацевтическую композицию), в состав которой входят 3 лекарственные субстанции: глутамил-триптофан натрия, 2-бензилбензимидазола гидрохлорид (бендазол) и аскорбиновая кислота [12].

Фармакологические эффекты препарата Цитовир®-3 обусловлены аддитивностью механизмов действия образующих ее компонентов. Бендазол стимулирует факторы врожденного иммунитета, что проявляется индукцией интерферонов типа 1 и стимуляцией фагоцитарной активности [13, 14]. Помимо этого, он способен изменять проницаемость ионных каналов клетки, предотвращая утечку калия и тем самым способствуя ограничению пироптотических реакций.

Глутамил-триптофан натрия – синтетический иммуномодулятор (структурный аналог регуляторного пептида тимуса), влияющий на процессы дифференцировки иммунокомпетентных клеток за счет изменения баланса циклофосфатов в лимфоидных клетках [15]. Кроме того, данный дипептид способен усиливать интерферон-индуцирующий потенциал бендазола [16]. В качестве основных внутриклеточных мишеней глутамил-триптофана (как и бендазола и аскорбиновой кислоты) выступают универсальный фактор трансляции NF-κВ и каспаза 9, что приводит к блокировке активации инфламмасомы NLRP-3 и резкому снижению выработки провоспалительных цитокинов (интерлейкина-8, интерлейкина-6).

Для аскорбиновой кислоты, кроме ее хорошо документированной роли в системе клеточного дыхания, а также антиоксидантных свойств, характерна способность подавлять высвобождение фактора трансляции NF-κВ вследствие ингибирования репликативного комплекса и подавления активности реактивных форм кислорода (ROS) [17].

Таким образом, все три активных компонента препарата Цитовир®-3 способствуют подавлению внутриклеточного воспалительного каскада, характерного для большинства респираторных вирусных инфекций, включая COVID-19. Большинство механизмов биологической активности препарата позволяют позиционировать его как лекарственное средство для этиопатогенетической терапии респираторных инфекций. Композиция альфа-глутамил-триптофан + аскорбиновая кислота + бендазол (Цитовир®-3) активизирует синтез и тем самым увеличивает содержание секреторного иммуноглобулина А в слизистой оболочке носоглотки индуцирует умеренную выработку в организме эндогенного интерферона, оказывает влияние на структурно-функциональное состояние Т-клеточного иммунитета, способствуя более активному формированию противовирусной резистентности и адаптивной постинфекционной защиты (сероконверсии) [18, 19].

Суммируя вышесказанное, можно констатировать, что основным механизмом действия препарата Цитовир®-3 является активация механизмов врожденного иммунитета в клетках, приводящая к усилению барьерной функции верхних и нижних дыхательных путей. На протяжении всего курса лечения препарат поддерживает необходимый уровень собственного интерферона, что обеспечивает противовирусный эффект. Немаловажно для клинической практики и повышение антиоксидантной защиты клеток и тканей, а также регуляция уровня провоспалительной активности. Все это предохраняет организм от развития избыточного иммунного воспаления, которое часто развивается при гриппе и тяжелых острых респираторных инфекциях, в том числе при COVID-19.

Цитовир®-3 имеет доказательную базу, основанную на ранее проведенных доклинических и официально зарегистрированных завершенных клинических исследованиях у взрослых и детей. Исследования продемонстрировали, что в клинической практике Цитовир®-3 способствовал более быстрому устранению основных клинико-лабораторных проявлений вирусных инфекций (гипертермии, катарального синдрома), повышая в том числе и местную сопротивляемость слизистых оболочек к бактериям и другим инфекционным агентам [20, 21]. Цитовир®-3 уменьшал частоту заболеваемости респираторными инфекциями, приводил к сокращению продолжительности заболевания, а также существенно снижал вероятность возникновения тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРВИ [13, 17, 22, 23]. Основным показанием к применению препарата Цитовир®-3, согласно инструкции, в настоящее время служит «профилактика и комплексная терапия гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у взрослых и детей старше 6 лет» [24].

Хорошо иследованные фармакологические свойства препарата Цитовир®-3, положительный опыт клинического использования при различных вирусных инфекциях позволили выдвинуть предположение о его эффективности и против возбудителя новой коронавирусной инфекции – SARS-CoV-2 [25]. Изучение влияния препарата на новый тип коронавируса было проведено in vitro. Оценка его противовирусных свойств выполнялась с применением специальной стандартизированной культуры клеток. Экспериментальное исследование, завершенное в марте 2021 г., показало, что Цитовир®-3 специфически подавляет размножение вируса SARS-CoV-2 и снижает его активность. Было доказано, что с увеличением дозировки препарата степень угнетения коронавируса возрастает (линейная зависимость «доза–эффект») [26].

В связи с этим решением Минздрава России № 20-3-4144274/ИД/ИЗМ в инструкцию по медицинскому применению противовирусного лекарственного препарата Цитовир®-3 были внесены изменения. Раздел «Фармакологические свойства» теперь содержит информацию об угнетающем влиянии препарата на размножение вируса SARS-CoV-2, который выступает возбудителем COVID- 19 [24]. Данные изменения внесены в инструкции всех форм препарата – капсулы для взрослых и детей от 6 лет, сироп для детей от 1 года.

Экстраполяция вышеприведенных данных на целостный организм дает основания предположить, что применение препарата Цитовир®-3 при заражении SARS-COV-2 позволит снизить вирусную нагрузку и тем самым предотвратить развитие болезни или снизить тяжесть ее течения.

Результаты нового исследования препарата Цитовир®-3 могут служить предпосылкой для разработки новых или оптимизации существующих схем лечения респираторных инфекций. Препарат предполагается использовать:

• для экстренной профилактики в первые часы после контакта с больным, инфицированным вирусом SARS-CoV-2, или при подозрении на данную инфекцию;
• для плановой профилактики респираторных инфекций, включая COVID-19, в течение всего эпидемического сезона;
• для раннего этиопатогенетического лечения взрослых и детей с симптомами ОРВИ, в том числе при клинической картине, характерной для COVID-19.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итог по проведенному обзору, хочется акцентировать внимание на необходимости проведения рандомизированных многоцентровых сравнительных исследований препарата Цитовир®-3 в популяции пациентов первичного звена здравоохранения с легкой степенью тяжести новой коронавирусной инфекции. Такие исследования позволят расширить инструкцию по его применению с учетом подбора адекватной дозы и кратности введения, соответствующих индивидуальным особенностям пациента, и, конечно, отследить нежелательные явления на фоне проведения терапии.