Insulin-like growth factor IGF-I and bone metabolism in Crohn’s disease


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2021.7.77-81

Pavlenko V.V., Pavlenko A.F., Kazakova L.M.

1) Stavropol State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia; 2) Stavropol Regional Clinical Perinatal Center No. 1
Abstract. The aim: to study the level of the insulin-like growth factor IGF-I in the peripheral blood, to assess bone mineral density (BMD) in patients with Crohn’s disease (CD), and to establish a possible relationship between the studied parameters.
Material and methods. We examined 35 patients with different clinical Crohn’s disease (CD) activity in the course of treatment. ELISA performed determination of IGF-I in peripheral blood. To assess the state of the bone tissue, we used L2–L4 spine densitometry on X-ray densitometers DPX-NT GE, equipped with the computer analytical program.
Results. It was found that the active stage of CD, the levels of IGF-I and bone mineral density (BMD) are reduced. In order to study the possible effect of the peptide growth factor IGF-1 on bone mineral density, we studied the production of this peptide in groups of CD patients with osteopenia and osteoporosis. It turned out that the level of IGF-1 was significantly lower in the group of patients with osteoporosis.
Conclusion. The performed regression and correlation analyzes revealed a positive moderate dependence of the BMD index on the IGF-I content in the peripheral blood. Clinical remission of CD within 12 months was accompanied by an increase in IGF-I production and an increase in BMD.
Keywords: Crohn’s disease, insulin-like growth factor, bone mineral density, tumor necrosis factor alpha

Быстро растущее число научных исследований свидетельствует о том, что ремоделирование костной ткани является наиболее актуальным из внекишечных проявлений воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) ввиду возможных остеопоротических переломов различной локализации с последующей инвалидизацией соответствующей группы пациентов [1]. Предполагается, что одной из возможных причин потери костной массы и остеопоротических переломов при ВЗК, в том числе при болезни Крона (БК), могут выступать иммуновоспалительный процесс, цитокиновый дисбаланс и связанные с ним дисрегуляторные процессы в остеокластогенезе, приводящие к резорбции костной ткани, а также недостаток кальция, витамина D и другие факторы риска (курение, низкая физическая активность) [2]. В последнее время активно обсуждается роль пептидных факторов роста в процессах костного ремоделирования при ВЗК. К этим веществам принадлежит семейство инсулиноподобного фактора роста (IGFs), представители которого экспрессируются в различных участках желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [3].

Серия экспериментальных моделей продемонстрировала, что как циркулирующий, так и местно-продуцируемый IGF-I важен для развития опорно-двигательного аппарата; он оказывает различное влияние на минеральную плотность кортикальных и губчатых костей, структуру костей и мышечную массу [4].

Цель исследования – изучить содержание IGF-I в периферической крови, оценить минеральную плотность костной ткани у больных БК и установить возможную взаимосвязь между изучаемыми показателями.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 35 пациентов с различной клинической активностью БК в динамике лечения.

Для определения степени активности заболевания использовали индекс Беста. Больные получали дифференцированную, в зависимости от тяжести, базисную терапию (препараты 5-аминосалициловой кислоты, глюкокортикоиды, иммуносупрессоры, биологическую терапию). При визуальной оценке рентгенограмм было установлено 6 случаев переломов: костей предплечья в связи с перенесенной травмой – у 2 пациентов, костей таза – у 1, компрессионные изменения позвонков – у 3. Контрольную группу составили 20 практически здоровых людей в возрасте от 20 до 52 лет, не имеющих в анамнезе заболеваний опорно-двигательного аппарата и переломов.

Для оценки состояния костной ткани применялась денситометрия позвоночника L2–L4 на рентгенологических денситометрах DPX-NT GE фирмы LUNAR, General Electric USA, оснащенных компьютерной аналитической программой Osteo.

Трактовка результатов остеоденситометрии проводилась на основании разработанных ВОЗ диагностических критериев остеопороза. Согласно этим рекомендациям, диагноз выраженного остео­пороза ставили в случае, если минеральная плотность костной ткани (МПКТ) по Т-критерию была снижена более чем на -2,5 SD. Наличие переломов в этой ситуации свидетельствовало о тяжелом остеопорозе. Состояние остеопении диагностировали, когда МПКТ по Т-критерию определялся в пределах от -1,0 до -2,5 SD. Значения МПКТ, отклоняющиеся по Т-критерию менее чем на -1,0 SD, расценивались как норма. Показатели МПКТ позвоночника (L2–L4) в группе контроля составили /-/0,75±0,14 SD.

Определение IGF-I в периферической крови выполняли методом иммуноферментного анализа (Mediagnost, Germany). Результаты выражали в нмоль/л. Уровень сывороточного IGF-I в контрольной группе был равен 120,295±10,723 нмоль/л.

Динамическое наблюдение за показателями МПКТ и уровнем IGF-I в периферической крови осуществлялось через 12 мес на фоне комплексной базисной терапии БК в сочетании с антиостеопоротическими препаратами.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программ SPSS 13.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В период обострения БК уровень IGF-I в плазме крови был снижен (13,1±1,15 нмоль/л; p <0,05 с контролем). Как известно, активность воспалительного процесса в кишечнике – основной момент, определяющий нарушение процессов костного ремоделирования. При сравнительном анализе содержания IGF-I в периферической крови с учетом активности БК установлена обратно пропорциональная зависимость: с нарастание индекса Беста уровень IGF-I в сыворотке крови снижался (табл. 1).

79-1.jpg (253 KB)

В этой же группе больных исследовали МПКТ. Установлено, что у всех больных БК имело место снижение МПКТ L2–L4: у 21 (53,4%) – остеопения, у 14 (46,6%) – остеопороз (рис. 1).

79-2.jpg (47 KB)

С целью изучения возможного влияния пептидного фактора роста IGF-1 на МПКТ нами была изучена продукция этого пептида в группах больных БК с остеопенией и остеопорозом (табл. 2).

Оказалось, что уровень IGF-1 был достоверно ниже в группе пациентов с остеопорозом.

Проведенный регрессионный (рис. 2) и корреляционный анализ выявил положительную умеренную зависимость показателя МПКТ позвоночника на уровне L2–L4 от содержания IGF-I в периферической крови (r=+0,561, р <0,05).

80-1.jpg (46 KB)

Изучаемые показатели метаболизма костной ткани и продукции IGF-I были исследованы через 12 мес стойкой клинической ремиссии БК у пациентов, находившихся на поддерживающей комплексной терапии (табл. 3).

Установлено, что в период клинической ремиссии БК уровень исследуемого пептида повысился до 85,03±1,06 нмоль/л (p <0,05 с фазой обострения), но контрольных значений не достиг (p <0,05). В этот же период болезни МПКТ повысилась на 0,34 SD, но нормальных значений также не достигла.

Таким образом, нами установлены определенные взаимосвязи между уровнем ремоделирования костной ткани и содержанием пептидного фактора роста IGF-I в сыворотке крови у больных различными клиническими формами БК и в разные периоды болезни. Исходно низкий уровень IGF-I в период очередной атаки БК сочетался с низкими значениями показателя костного ремоделирования, причем эта зависимость была прямая. Полагаем, что на уровень МПКТ, а также выработку IGF-I энтероцитами влияла и степень активности воспалительного процесса в кишечнике, обусловленная гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α и др.), которая свойственна этой стадии болезни.

Доказано, что одним из механизмов развития остеопороза служит повышенная активность остеокластов, которые активируются провоспалительными цитокинами, выполняющими, вероятно, роль патологических медиаторов при системной и региональной потере кости [5]. В эксперименте показано, что провоспалительные цитокины способны регулировать экспрессию IGF-I в эпителии кишечника посредством ингибирования соматотропного гормона. Так, фактор некроза опухоли-α (ФНО- α) снижал секрецию IGF-I в макрофагах [6], а экзогенный инсулиноподобный фактор, связанный с белком-3 (IGFBP-3), подавлял продукцию ФНО-α, индуцированную ядерным фактором NF-кВ [7]. В проведенных нами ранее исследованиях было показано, что у пациентов с БК и наличием остеопороза синтез ФНО-α был выше, чем у больных с остеопенией. Проведенный корреляционный анализ между уровнем ФНО-α и значениями МПКТ позвоночника выявил обратную зависимость между этими показателями, что подтверждает предположение о патогенетической роли ФНО-α в развитии остеопороза [8].

Как указывалось выше, с нарастанием индекса Беста способность кишечного эпителия к производству IGF-I снижалась. Низкие уровни IGF-1 при БК описаны и другими исследователями [9], однако они не анализировались у больных с нарушениями ремоделирования костной ткани. Нами установлено, что показатели IGF-1 в периферической крови больных БК сопрягались с показателями МПКТ: наименьшие значения пептида регистрировались при наличии остеопороза.

Установлено, что IGF-1 играет центральную роль в клеточном росте, дифференцировке и выживании клеток совместно с соматотропным гормоном, а уровень IGF-1 необходим для правильного набора пиковой массы костей (анаболические эффекты GH/IGF-1) [10]. Показана способность IGF-1 снижать апоптоз остеобластов и способствовать остеобластогенезу за счет стабилизации β-катенина [11].

Как показано в нашем исследовании, в динамике 24-недельной комбинированной терапии БК показатель МПКТ увеличился в сочетании с продукцией изучаемого пептида, что знаменовало наступление стойкой клинической ремиссии. Полагаем, что IGF-I, наряду с другими биологическими агентами, является активным участником ремоделирования костной ткани и, возможно, влияет на регенераторные процессы в кишечнике при БК.

Достижения в понимании процессов, связанных с нарушением ремоделирования костной ткани, в частности, роли пептидного фактора роста IGF-1, привели к разработке рекомбинантного человеческого IGF-1 (rhIGF-1), который используется для лечения остеопороза при различной патологии в течение многих лет [12]. Считаем возможным использование этого препарата в качестве таргетной терапии и при БК с остеопеническим синдромом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. В активной стадии БК уровни IGF-I и МПКТ снижены.

2. Установлена положительная зависимость показателя МПКТ позвоночника на уровне L2–L4 от содержания IGF-I в периферической крови.

3. Клиническая ремиссия БК в течение 12 мес сопровождалось увеличением выработки IGF-I и повышением МПКТ.


About the Autors


Vladimir V. Pavlenko, MD, professor, head of the Department of propedeutics of internal medicine, Stavropol State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 355017, Stavropol, 310 Mira Str. Tel.: +7 (903) 445-17-48. Е-mail: PavlenkoVV@yandex.ru
Alla F. Pavlenko, PhD, associate professor of the Department of therapy with a course of dietetics, Stavropol State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 355017, Stavropol, 310 Mira Str. Tel.: +7 (903) 445-17-47. Е-mail: Pavlenkoa.f@yandex.ru
Larisa M. Kazakova, PhD, endocrinologist of Stavropol Regional Clinical Perinatal Center No. 1. Address: 355035, Stavropol, 3/1 Semashko Str. Tel.: +7 (962) 403-72-39. Е-mail: kazackowa.larisa@yandex.ru


Бионика Медиа