Гормон эпифиза мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин – биогенный амин класса индолов, производное серотонина) является эндогенным плейотропным нейрогормоном. Находясь под контролем гипоталамического супрахиазматического ядра (СХЯ), он следует циркадному ритму [1].

Различают три фазы секреции гормона в зависимости от возрастной категории. Начальная фаза возникает в детском возрасте. Во время второй фазы, в пубертатном периоде, происходит уменьшение выработки эпифизарного мелатонина (МТ), возможно, связанное с гормональной перестройкой в организме. Третий период отмечается в возрасте от 45 до 60 лет, у женщин он совпадает с климактерическим периодом [2].

Следует отметить, что ночная и дневная вариации продукции пинеального МТ у здорового человека не совпадают. В светлое время суток уровень его секреции составляет около 10–20 пг/мл и возрастает с наступлением темноты до 80–120 пг/ мл, а по некоторым данным, до 200 пг/мл [3]. При этом пик его образования приходится на отрезок с 2 до 5 ч утра [4]. В отличие от эпифизарного МТ, синтез внеэпифизарного гормона в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) продолжается и в светлое время суток, что поддерживает постоянный гормональный баланс [5]. По сведениям одних авторов, выработка гастроинтестинального гормона коррелирует с приемом пищи, а именно с поступлением в кишечник незаменимой аминокислоты триптофана (биохимического предшественника МТ) [6]. Другие исследователи отмечают колебания продукции гормона в течение дня и ночи, не подчиненные четкому суточному периодизму [7].

Кроме пинеальной железы, расположенной в углублении между зрительными буграми и четверохолмием и являющейся центральным продуцентом МТ, существуют и периферические структуры синтеза гормона. Это прежде всего энтерохромаффинные клетки (EC-клетки) ЖКТ, в котором сосредоточено до 95% всего эндогенного серотонина (предшественника МТ) [8], а также кожные покровы [9], костный мозг [10], клетки воздухоносных путей, легких, надпочечников, коркового слоя почек, эндометрия, яичников, предстательной железы, плаценты, желчного пузыря и даже внутреннего уха [11]. К неэндокринным клеткам-продуцентам МТ относятся тучные клетки, лимфоциты, тромбоциты, эозинофильные лейкоциты, тимус, сетчатка глаза [12], поджелудочная железа, эндотелиальные клетки и макрофаги [13], ооциты [14].

ЖКТ занимает особое место в секреции МТ. По данным некоторых источников, концентрация этого гормона в тканях ЖКТ в 300–400 раз больше, чем в шишковидной железе [15]. Высокое содержание МТ проецируется от пищевода до прямой кишки, с максимумом в слизистом слое и меньшим количеством в подслизистом и мышечном слоях. Также есть данные о десяти- и даже стократном превышении выработки энтерального МТ по сравнению с гуморальным [16].

В организме человека имеются рецепторы МТ с разнонаправленными функциями, что и определяет реализацию этим гормоном многочисленных эффектов. Выделяют мембранные и ядерные рецепторы. Среди первых различают MT1 и MT2, сопряженные с G-белками [17], а также MT3, которые, как ныне установлено, являются цитозольным ферментом хинонредуктазой-2 [18]. МТ1-рецепторы обнаруживаются в головном мозге, ЖКТ, сердечно-сосудистой и репродуктивной системах, плаценте, коже, печени, почках, коре надпочечников, сетчатке, поджелудочной железе и селезенке [19]. Точкой приложения MT2-рецепторов выступают органы и ткани ЖКТ, иммунной системы, гипофиз, гипоталамус и СХЯ, сетчатка, кровеносные сосуды, яички, почки, молочные железы, жировая ткань и кожные покровы [20].

По данным научных источников, выявлено около 200 генов, активируемых ядерными рецепторами. Акцепторами для МТ служат представители семейства орфановых ядерных ретиноидных рецепторов – ретиноидные Z-рецепторы (RZR) и ретиноидные орфановые рецепторы (ROR) [21].

Вместе с тем существуют и другие короткие пути гормонального воздействия МТ на организм, которые реализуются через его сцепление с цитозольным кальмодулином [22], а также через непосредственную активацию внутриклеточного Ca2+ и цАМФ [23].

В зависимости от локализации секреции МТ различают эпифизарный и внеэпифизарный типы гормона. Среди многочисленных функций эпифизарного МТ можно выделить [24]:

• генерацию синхронной циркадианной (суточной) и сезонной ритмики, что подтверждает его роль как главенствующего естественного хронобиотика;
• обеспечение мощной эндо- и экзогенной протекции человеческого организма, проявляющейся антистрессорным воздействием.

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ МЕЛАТОНИНА

К основным физиологическим эффектам энтерального мелатонина относятся антиоксидантный, иммуномодулирующий, антистрессорный, противовоспалительный и антиканцерогенный [25].

Антиоксидантная активность МТ проявляется прямо и косвенно. Основные механизмы действия этого эндогенного индола включают нейтрализацию свободных радикалов, стимуляцию эндогенных антиоксидантных ферментов. Отличительным свойством гормона является формирование протективного каскада, захватывающего радикалы совместно с метаболитами, обладающими антиоксидантными эффектами [26]. Помимо снижения количества свободных радикалов, МТ может также взаимодействовать с нерадикальными окислителями, такими как перекись водорода, синглетный кислород и пероксинитрит [27].

Еще одно положительное свойство МТ – защита митохондрий от окислительного стресса: воздействуя на потенциал митохондриальной мембраны, он тем самым облегчает антиоксидантные процессы переноса электронов в клетке [28]. Влияние на ферментативную систему обеспечивается рецепторно-опосредованным действием МТ; он ингибирует прооксидантные ферменты, такие как ксантиноксидаза, и усиливает активность антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и каталазы [29]. В ЖКТ этот эффект МТ защищает гастродуоденальные органы от изъязвлений вследствие снижения секреции соляной кислоты и окислительного воздействия желчных кислот на эпителий кишечника, увеличения секреции бикарбоната слизистой двенадцатиперстной кишки (ДПК) через MT2-рецепторы (эта щелочная секреция служит важным механизмом защиты ДПК от воздействия кислого желудочного сока).

Влияние МТ на иммунный статус у животных и людей осуществляется прямой иммуностимуляцией [30]. Индол стимулирует выработку цитокинов, а именно интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12), усиливает иммунные ответы Т-хелперов [31]. Иммуностимулирующему эффекту способствует и антиоксидантное действие МТ. Кроме того, он оказывает косвенное влияние на иммунитет, снижая образование оксида азота, что способствует уменьшению воспалительной реакции [30]. Ряд источников сообщает о возможности зависящей от времени подачи гормоном сигнала в иммунную систему [32, 33].

Противоязвенный эффект эндогенного индола осуществляется благодаря усилению микроциркуляции и активации регенерации эпителия [15, 34].

Экспериментальные исследования in vitro и in vivo подтверждают противовоспалительные свойства эндогенного МТ, тогда как клинические исследования имеют противоречивый характер [34]. При экзогенном введении МТ животным наблюдалось повышение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сыворотке, снижение провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и фактора некроза опухоли-альфа), а также подавление экспрессии циклооксигеназы и индуцибельной синтазы оксида азота [35, 36].

Онкостатическое действие MT играет решающую роль в метастазировании, которое становится основной причиной смерти при различных раковых заболеваниях и коррелирует с регуляцией межклеточных взаимодействий и межклеточного матрикса, ремоделированием внеклеточного матрикса, матриксными металлопротеиназами, ангиогенезом и реорганизацией цитоскелета [37].

Антиканцерогенные и антиангиогенные свойства МТ при раке опосредуются как зависимыми, так и независимыми от мембранных рецепторов механизмами. Ангиогенез – важный этап в прогрессировании и развитии злокачественных заболеваний. Онкоциты экспрессируют ангиогенные субстанции и ингибируют антиангиогенные факторы [38]. Фактор роста эндотелия сосудов (endothelial growth factor, VEGF) является одним из важнейших компонентов ангиогенеза. В эксперименте на мышах, получавших МТ, были выявлены нарушения образования кровеносных сосудов опухоли и снижение уровней VEGF в сыворотке [39]. Антираковые механизмы МТ различны. С одной стороны, это прямая активация каспазозависимого апоптоза, приводящая к подавлению пролиферации и роста опухолевых клеток, предотвращению перехода здоровых клеток в неопластические, индуцированию клеточного оборота и замене опухолевых клеток здоровыми клетками [40]. Другой онкостатический механизм осуществляется за счет активации и усиления супрессорных генов p21/WAF1 и p53, которые останавливают цикл репродукции опухолевых клеток, а физиологические концентрации MT снижают количество и жизнеспособность опухолевых клеток через проапоптотические пути [41]. Гибель клеток новообразования зависит от способности МТ индуцировать либо антиоксидантную среду, которая способствует антипролиферативному эффекту, либо прооксидантную среду, связанную с цитотоксическим действием [42, 43].

МЕЛАТОНИН, ГАСТРИТ И ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Широкая распространенность хронического неатрофического гастрита (ХНГ) и язвенной болезни (ЯБ) объясняет беспрестанный интерес медицинского сообщества к вопросам их этиологии и патогенеза. Как показывает клиническая практика, многочисленные концепции и долгосрочное соблюдение Маастрихстских критериев не привели к ожидаемым результатам лечения ведущих патологий пищеварительной системы. К сожалению, до сих пор так и не удалось значительно снизить их частоту; более того, повсеместное назначение антибактериальной терапии обострило проблему антибиотикорезистентности. Ученые по всему миру пытаются найти возможные варианты, способные препятствовать формированию устойчивости микроорганизмов гастродуоденальной зоны к противомикробным средствам. Однако для достижения успешного результата медицинскому сообществу необходимо отойти от хеликобактерной стратегии мышления и начать искать новые механизмы возникновения кислотозависимых заболеваний [44, 45].

ЯБ – мультифакторное заболевание, возникающее при возникновении дисбаланса между цитопротективными факторами слизистой оболочки желудка и ДПК и агентами агрессии в сторону последних. Это приводит к развитию воспалительно-деструктивных изменений и повреждению слизистой оболочки органа [46].

Хронический гастрит (ХГ) – хроническое воспаление слизистой оболочки желудка, сопровождающееся нарушением физиологической регенерации и переходом в атрофию специализированного железистого эпителия, а также нарушением моторной, секреторной и эндокринной функций желудка [43].

К основным факторам защиты слизистых оболочек ЖКТ относятся слюна, муцин слизи, бикарбонаты, простагландины, надлежащий кровоток, регенерация эпителия, иммунная защита, а к факторам агрессии – Helicobacter pylori (HP) и другие бактерии желудка, гиперпродукция соляной кислоты и пепсина, желчных кислот, гистамина, нарушение эвакуаторной функции желудка, дуоденогастральный рефлюкс [48].

Теория австралийских ученых J. Warren и B.Marshall, согласно которой главенствующая роль в повреждении слизистой оболочки отводится HP, в современных условиях теряет свой приоритет. Несоответствие трем постулатам Р. Коха обусловливает беспочвенное обвинение этой спиралевидной грамотрицательной бактерии как абсолютного причинного фактора ХГ и ЯБ. Как известно, эти постулаты гласят: 1) микроб-возбудитель должен обнаруживаться во всех случаях данной болезни, но не должен встречаться у здоровых людей или при других болезнях; 2) микроб-возбудитель должен быть выделен из организма больного в чистой культуре; 3) введение чистой культуры микроба в чувствительный организм должно вызывать данную болезнь.

Однако HP не подчиняется перечисленным законам. Так, несмотря на ее жизнедеятельность в органах ЖКТ, лишь у небольшого процента людей развиваются хеликобактерные инфекции [49]. Наличие ахеликобактерных вариаций гастрита и язвенной болезни опровергают второе условие Р. Коха [50, 51]. Наконец, неудачный эксперимент самого B. Marshall, когда при приеме концентрированной суспензии чистой культуры микроорганизма наблюдалось отсутствие ожидаемого развития язвенного дефекта, ставит под сомнение связь HP с третьим постулатом Р. Коха [45].

Из научных источников известно, что видовой состав микробиоты ЖКТ взрослого человека включает более 1000 разновидностей микроорганизмов и в среднем составляет 1013–1015 КОЕ/г, что превышает количество персональных клеток организма в десятикратном размере [52]. В ряде работ упоминается, что филотипическая вариация представлена численностью 15 000–36 000 и соответствует бактериальной численности видов [53, 54]. Показано, что вся интестинальная микробиота взрослого человека включает 395 филогенетически обособленных групп микроорганизмов, причем 244 остаются неизученными [55].

Необходимо подчеркнуть, что около 90% микробиоты ЖКТ представлено облигатной физиологической микрофлорой, и только 10% приходится на условно-патогенные микроорганизмы, включая HP [56]. Отсюда возникает интересный вопрос: а как видоизменяется состав микробов при ХНГ и ЯБ?

В одном из исследований путем микробиологического скрининга больных с ХГ у 80,3% из них было выявлено присутствие в слизистой оболочке желудка 105 видов бактерий, в 55,7% случаев – в виде микробных ассоциаций. Чаще всего при ХГ встречались Streptococcus spp. (52,5% случаев в концентрации 4,4 lg КОЕ/г), Staphylococcus spp. (23% в концентрации 2,1 lg КОЕ/г) и грибы рода Candida (19,7% в концентрации 1,7 lg КОЕ/г). Следует отметить наличие HP лишь у 18% больных ХГ в концентрации 3,6 lg КОЕ/г и, как правило, в ассоциации с другими бактериями. Кроме того, были выделены Peptostreptococcus spp. (11,5%), Enterobacteriaceae spp. и Corynebacterium spp. (по 9,8%) и другие микроорганизмы (менее 6,5%) – в общей сложности 24,9% [57]. Соответственно наличие иной, нехеликобактерной микрофлоры позволяет приравнять ее к патогенным причинным факторам возникновения ХГ или ЯБ [58, 59].

Резюмируя вышесказанное, можно предположить, что в случае рецидива ЯБ и ХГ в локусе воспалительно-эрозивно-язвенного дефекта возникает микробный дисбаланс, однако преобладание HP при данных нозологиях трудно доказуема [60]. В связи с этим исследователям-гастроэнтерологам, вероятно, придется искать новые механизмы развития патологии ЖКТ, схемы и, возможно, новые методики терапевтического воздействия.

Искусственно удлиненный фотопериод изо дня в день способствует десинхронозу биологических ритмов нашего организма. Нарушенная циркадианная система выработки МТ приводит к угнетению его универсальных эффектов, в частности, антиоксидантного, антистрессорного, противовоспалительного, что в конечном итоге может привести к органической патологии [61]. В условиях современности длительное отсутствие полноценного сна в темное время суток ведет к хронодеструкции, изменениям биологического ритма гормоновыделения.

По некоторым данным, у работников ночной смены, помимо сниженной концентрации внимания в течение последующей недели, уровень концентрации МТ в плазме был понижен на 33,8% [62]. Соответственно возникает замкнутый круг: плохой сон – снижение МТ – неэффективное использование ресурсов организма – стресс – бессонница.

Экстрапинеальный индол действует ауто- или паракринным способом [15, 63]. Есть данные, подтверждающие, что нарушение суточной цикличности синтеза эпифизарного МТ способно влиять на деятельность ЖКТ и даже провоцировать язву [64].

В экспериментальных работах на крысах было установлено, что шишковидный гормон предотвращает образование язвенных дефектов в желудке. Стоит обратить внимание, что причинные факторы моделированных дефектов были различны: этаноловый стресс, ишемия, лекарственная фиксация [65]. Терапевтический эффект МТ в данном случае, возможно, связан с достоверной инактивацией свободных радикалов, угнетением перистальтики, усилением микроциркуляции и регуляции пролиферативной и ферментативной активности в слизистой оболочке желудка и кишечника [3].

Поиски альтернативных средств для терапии заболеваний гастродуоденальной зоны все еще продолжаются. Период полувыведения МТ составляет всего лишь 0,57–0,67 ч, в связи с чем были синтезированы его аналоги с более длительным действием, такие как рамелтеон, тазимелтеон, пиромелатин и агомелатин [66].

В ряде исследований было показано, что МТ катализирует эффект от лечения таких патологий, как синдром раздраженного кишечника, язвенный колит и колоректальный рак [67]. Еще в одном эксперименте было установлено, что процесс заживления аспирин-индуцированного поражения слизистой желудка при приеме МТ и его предшественника L-триптофана происходил быстрее [68]. У больных без HР также отмечался положительный эффект от приема 10 мг МТ или триптофана 250 мг/сут, что объясняется антиоксидантной и противовоспалительной активностью МТ [69].

Ряд авторов пришел к заключению о зависимости успеха терапии от концентрации МТ в плазме [70]. Следовательно, не исключено, что его применение в клинической практике, возможно, станет направлением второй, а возможно, и первой линии в терапии поражения слизистых оболочек ЖКТ.

В настоящее время научных работ, сосредоточенных на изучении побочных эффектов гормона МТ, очень мало. Есть лишь отдельные данные об анализе безопасного введения МТ людям (как младенцам, так и взрослым). Среди частых нежелательных реакций, о которых сообщалось в литературе, встречались головная боль, головокружение, тошнота и сонливость. Интересен факт отсутствия или исчезновения побочных эффектов при длительном применении МТ [66].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Широкое распространение и полифункциональность МТ в ЖКТ свидетельствует о важной роли этого гормона в регуляции гастроинтестинальной системы.

2. Сдвиг мелатонинового комплексинга в современном мире приводит к нарушению биологических часов организма, что, возможно, влечет за собой развитие патологии систем и органов человеческого организма.

3. Факт циркадианной периодичности синтеза МТ в эпифизе не вызывает сомнений. Но остается практически неизученным вопрос о выработке гормона в экстрапинеальных органах, особенно в органах ЖКТ. Несомненно, необходимы дополнительные многократные исследования в этом направлении.

4. В связи с наличием спорных аспектов инфекционной теории поражений желудка и ДПК выраженными побочными эффектами на фоне их лечения, проводимого в соответствии с последними рекомендациями Маастрихстского консенсуса, а также стремительно растущей антибиотикорезистентностью существует необходимость разработки альтернативных схем терапии, в которые можно будет внести препараты мелатонинового ряда с учетом требований персонифицированной медицины.