В период пандемии новой коронавирусной инфекции проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) не утратила своего значения [1]. Заболеваемость ИЭ в последнее десятилетие не снижается, несмотря на очевидные и впечатляющие достижения в области диагностики и лечения этой патологии [2, 3]. Установление диагноза ИЭ остается сложным, а связанная с ним смертность высокой. Даже у выживших и вылеченных от ИЭ пациентов, как правило, сохраняются серьезные последствия [4], т.е. ИЭ – заболевание, угрожающее жизни и здоровью [1–4]. Среди современных факторов риска ИЭ одними из наиболее значимых остаются потребление инъекционных наркотиков и заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [2, 4].

Распространение ВИЧ-инфекции в мире и нашей стране – серьезная медико-социальная проблема современности [5, 6]. Согласно эпидемиологическим данным по ВИЧ-инфекции в России (по состоянию на 30 сентября 2020 г.), зарегистрировано 1 476 023 человека с подтвержденным диагнозом «ВИЧ-инфекция», т.е. число живущих с ВИЧ россиян превысило миллион человек [7]. Распространение ВИЧ-инфекции увеличивается как среди всего населения, так и в уязвимых группах, включая наркопотребителей [7, 8]. ВИЧ-инфекция в молодом трудоспособном возрасте (18–44 года) выходит на одно из первых мест в структуре смертности населения России [8].

В отсутствие комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) течение ВИЧ-инфекции характеризуется прогрессирующим снижением CD4+ лимфоцитов и широким спектром иммунологических нарушений, что приводит к повышенному риску инфекций [5, 6]. Внедрение АРВТ привело к трансформации клинического профиля ВИЧ-инфекции из тяжелой фатальной патологии в хроническое заболевание [9]. Однако приверженность к АРВТ, в особенности среди наркопотребителей, остается невысокой [6]. Люди, имеющие ВИЧ с тяжелой клеточной иммуносупрессией, в особенности не получающие АРВТ, уязвимы для развития ИЭ [10–12]. Но даже при наличии АРВТ и после достижения приемлемого иммунологического статуса ВИЧ-инфицированные пациенты все еще остаются «хрупкой» популяцией с более высоким риском инфекций кровотока [13], включая ИЭ. Крупное обсервационное эпидемиологическое исследование, проведенное в эпоху АРВТ, в котором изучалась частота связанных с ВИЧ инфекционных заболеваний в зависимости от состояния клеточного иммунитета, позволило заключить, что восстановление иммунитета не завершено, пока уровень CD4 не увеличится до уровня более 750 клеток/мкл [14].

ИЭ у пациентов с ВИЧ-инфекцией встречается нечасто [3], преимущественно у потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) [10, 12, 15]. ВИЧ непосредственно не действует на эндокард, но ВИЧ-инфекция создает условия для поражения эндокарда различными инфекционными агентами, прежде всего бактериями [16]. Развитие тяжелой бактериальной инфекции кровотока, вызывающей разрушение сердечных клапанов, поражение внутренних органов на фоне клеточной иммуносупрессии при ВИЧ-инфекции, представляет несомненный интерес как для исследователей, так и практических врачей.

В связи с относительной редкостью патологии клинические аспекты сочетания ИЭ и ВИЧ-инфекции представлены в литературе преимущественно в виде описания отдельных наблюдений [17] и небольших серийных исследований [15, 18]. Значительная часть исследований по этой проблеме выполнена до повсеместного внедрения в клиническую практику АРВТ, что не позволяет в полной мере оценить ее влияние на течение и прогноз ИЭ [19]. К написанию настоящего обзора авторов побудило наличие собственного клинического опыта ведения пациентов с ИЭ и ВИЧ-инфекцией в условиях стационара. Из 358 пациентов с определенным ИЭ, госпитализированных в ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Саратова с 2000 по 2019 г., 77 (21,5%) употребляли наркотики внутривенно, а 22 (6,1 и 29% среди ПИН) были ВИЧ-позитивными.

УСЛОВИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ, РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ СОЧЕТАНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА И ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Внутривенное введение наркотических веществ в нестерильных условиях служит источником бактериемии для инфекции кровотока. Соответственно ПИН – группа повышенного риска развития ИЭ [2, 15, 20]. Внутривенная наркомания остается одним из ведущих путей распространения ВИЧ, хотя и уступает половому пути передачи инфекции [5–8]. ВИЧ-инфекция значительно распространена среди ПИН, составляя в этой группе от 40 до 90% [6]. Сведения о распространенности ВИЧ-инфекции среди ПИН с ИЭ значительно различаются: от 18–25 [12] до 84% [18].

В 2003 г. были описаны 8 случаев ИЭ у ВИЧ-инфицированных пациентов, не употреблявших наркотики [21]. В другом исследовании упоминаются 14 подобных пациентов при анализе свыше 4000 наблюдений ИЭ на фоне ВИЧ-инфекции, все остальные больные были внутривенными наркоманами [22]. Развитие ИЭ преимущественно у ПИН и крайне редко у ВИЧ-инфицированных пациентов, не употребляющих наркотики, позволило авторам предположить, что именно внутривенное введение наркотиков, а не ослабленный иммунитет – наиболее значимый фактор риска возникновения ИЭ у ВИЧ-позитивных пациентов [3, 21, 22]. В исследовании 923 пациентов с ИЭ у ВИЧ-инфицированных лиц авторы обнаружили преобладание больных мужского пола и более молодой возраст по сравнению с пациентами ИЭ, не инфицированными ВИЧ [12].

ЭТИОЛОГИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА НА ФОНЕ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Поскольку ИЭ на фоне ВИЧ-инфекции развивается преимущественно у ПИН, закономерна этиологическая роль в его развитии грамположительных микроорганизмов, в основном стафилококков [3, 13]. Высокий уровень колонизации золотистым стафилококком кожи и слизистых оболочек носа у ПИН, внутривенные инъекции в нестерильных условиях [15] повышают вероятность вовлеченности этого возбудителя в развитие клапанной инфекции [11, 23], признанного основным этио­логическим фактором ИЭ в XXI в. [2, 3]. Среди стафилококков, выступающих возбудителями ИЭ во внебольничных условиях, преобладают метициллин-чувствительные штаммы, а при нозокомиальных ИЭ – метициллин-резистентные (MRSA) [3, 11]. Lorson W.C. et al. подчеркивают этиологическое значение MRSA и Pseudomonas в развитии ИЭ у наркопотребителей и необходимость применения антибиотиков с активностью в отношении этих возбудителей [20].

Для ИЭ у ПИН актуальной остается этиологическая роль патогенных дрожжевых грибов (особенно при использовании героина, растворенного в лимонном соке) и грамотрицательной флоры [3, 20]. У больных с ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа и без АРВТ возрастает этиологическое значение других микроорганизмов, не являющихся актуальными возбудителями ИЭ у пациентов без иммуносупрессии. Например, описаны случаи сальмонеллезного ИЭ на поздних стадиях ВИЧ/СПИДа в отсутствие АРВТ у пациентов с диареей, вызванной одновременным поражением кишечника цитомегаловирусами [21]. Исходным поражением кишечника объясняется преобладание энтерококка в качестве этиологического фактора ИЭ у пациентов, не являющихся ПИН, в поздней стадии ВИЧ-инфекции [21]. Вероятность энтерококковой этиологии ИЭ возрастает также у пациентов с ВИЧ-инфекцией при применении частых повторных курсов антибиотиков для профилактики и лечения разнообразных инфекций, которые подавляют рост других микроорганизмов [21, 23]. К менее распространенным или редким этиологическим факторам относятся Pseudomonas spp., Xanthomonas maltophilia, Neisseria spp., Corynebacterium spp, коагулазонегативные стафилококки, Erysiplothrix spр., Gemella morbillorum, Citrobacter spp., Haemophilus spp. и Eikenella corrodens [11, 20, 23]. Наконец, примерно в 5% случаев возможен ИЭ с полимикробной инфекцией в качестве этиологического фактора [21]. Изучение этиологии ИЭ свидетельствует о значительном преобладании грамположительных возбудителей с существенно меньшей частотой грамотрицательной, анаэробной и грибковой флоры [24].

Таким образом, этиологическая структура ИЭ на фоне ВИЧ-инфекции сходна с характерной для ИЭ как заболевания в целом. При определении этиологии в каждом конкретном случае решающую роль играет результат исследования гемокультуры, желательно неоднократный [3]. Некоторые исследователи констатируют значительную часть негативной гемокультуры при ИЭ у ВИЧ-инфицированных, особенно в стадии СПИД, объясняя это частым применением антибиотиков, в частности ко-тримоксазола, для лечения и профилактики оппортунистических инфекций [16]. Указанные сведения о вероятных возбудителях подлежат осмыслению для оптимального выбора эмпирической терапии в ситуациях, когда результат посева крови окажется отрицательным.

ЛОКАЛИЗАЦИЯ КЛАПАННОГО ПОРАЖЕНИЯ И ТЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА НА ФОНЕ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

У ВИЧ-инфицированных ПИН преобладает правосторонняя локализация ИЭ [3, 25]; это характерно для данной категории пациентов вне зависимости от наличия или отсутствия у них ВИЧ-инфекции [2, 3, 15]. Преимущественно поражается трикуспидальный клапан, очень редко – клапан легочной артерии [25], эндокард которого обнаруживает высокую устойчивость к инфекции. В развитии правосторонней локализации ИЭ имеет значение не только путь попадания микроорганизмов-возбудителей в кровоток по венозной системе при несоблюдении асептики. При частых внутривенных инъекциях структуры трикуспидального клапана подвергаются повреждению частичками взвеси лекарственных веществ, растворителей, фильтрующих материалов (талька, волокон ткани), микроэмболизации пузырьками воздуха [2, 3].

Левосторонняя локализация клапанного поражения, преобладающая среди пациентов с ИЭ в целом [3], у ВИЧ-инфицированных ПИН встречается реже [11]. Она ассоциирована с неблагоприятным прогнозом и нередко с необходимостью кардиохирургического лечения [3, 26]. У ВИЧ-инфицированных пациентов, не относящихся к ПИН, преобладает левосторонняя локализация ИЭ [21]. В бессимптомной стадии при отсутствии значимых нарушений иммунитета клиническая картина ИЭ у ВИЧ-инфицированных пациентов не отличается от таковой без ВИЧ-инфекции [3]. У больных наблюдаются фебрильная волнообразная лихорадка, интоксикация (вплоть до нарушения сознания). При поражении трехстворчатого клапана (ТК) примерно у 50% выявляется систолический шум трикуспидальной регургитации в проекции основания мечевидного отростка [2]. Левосторонняя локализация ИЭ отличается выраженной сердечной недостаточностью, особенно тяжелой при острых клапанных деструкциях, эмболиями сосудов большого круга кровообращения [3, 11, 15], худшим прогнозом, особенно в отсутствии кардиохирургического лечения [3, 27].

Висцеральные поражения при ИЭ вторичны по отношению к клапанной инфекции [2] и разнообразны по происхождению и проявлениям [2, 3]. При сочетании ИЭ и ВИЧ-инфекции в стадии СПИД следует оценивать вероятность и вклад в развитие висцеральных поражений обоих заболеваний. При правосторонней локализации ИЭ и образовании рыхлых вегетаций на створках ТК развивается эмбологенное поражение легких [2, 10, 15]. Это проявляется эпизодами одышки, иногда гипотонии, кровохарканья и множественными инфильтративными изменениями с полостями деструкции в обоих легких, особенно очевидными по результатам компьютерной томографии [2]. Левосторонняя локализация ИЭ может сопровождаться левожелудочковой сердечной недостаточностью, особенно при отрыве и перфорации створок клапанов и/или миокардите [2, 3]. При ИЭ и одновременном наличии ВИЧ-инфекции в стадии СПИД закономерно развивается поражение легких, обусловленное оппортунистическими инфекциями (пневмоцистная пневмония, микозы, бактериальные инфекции и т.п.), тяжесть которого пропорциональна степени клеточного иммунодефицита [5, 6].

Поражение печени при ИЭ у ПИН определяется не только основным заболеванием, но и одновременным наличием хронических вирусных гепатитов [2]. Поэтому гепато- и спленомегалия выявляются у ПИН чаще, чем у других категорий пациентов с ИЭ [28]. В генезе поражения печени можно предположить роль возбудителей оппортунистических инфекций у иммуносупрессивных пациентов, а также возможный вклад лекарственных средств у лиц, получающих АРВТ [6].

У ПИН при возникновении ИЭ чаще выявляется и тяжелее протекает поражение почек [28, 29]. В генезе нефропатии при ИЭ у ВИЧ-положительных наркопотребителей, особенно на поздних стадиях ВИЧ/СПИДа, следует учитывать и действие наркотических средств, и вероятность развития ВИЧ-ассоциированной нефропатии [3, 29]. Наконец, нефропатия может быть индуцирована лекарственными препаратами: нестероидными противовоспалительными средствами, применяемыми в качестве жаропонижающих средств, нефротоксичными антибиотиками (аминогликозидами, ванкомицином), препаратами АРВТ (тенофовиром) [29].

Тяжесть клинических проявлений ИЭ у ПИН обычно связывают с преимущественно стафилококковой этиологией [4, 10–12], а также поздним обращением за медицинской помощью, отсутствием достаточной приверженности к терапии [11]. Все это справедливо и для сочетания ИЭ с ВИЧ-инфекцией у данной категории пациентов [15–18, 21], причем здесь дополнительную роль играет фактор отсутствия или недостаточного соблюдения режима АРВТ.

Диагностика ИЭ в ранней стадии ВИЧ-инфекции при сохранности клеточного иммунитета позволяет практическому врачу составить представление о пациенте, полностью опираясь на известные закономерности, присущие ИЭ у ПИН. На поздних стадиях при развитии СПИДа клиническую картину заболевания дополняют различные оппортунистические инфекции с поражением кожи, слизистых, легких, кишечника, головного мозга и т.п. [5, 6]. Признаками поздней стадии ВИЧ-инфекции являются кахексия, выраженная слабость [5, 6], тяжелые неврологические нарушения [30], на фоне которых проявления клапанной инфекции могут отступить на второй план.

ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ИНФЕКЦИОННЫМ ЭНДОКАРДИТОМ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

Трансторакальная и/или чреспищеводная эхокардиография (ЭХОКГ) позволяет выявить клапанные вегетации, оценить степень регургитации, деструкции, внутрисердечные абсцессы и т.п., а бактериологическое исследование крови – определить возбудителя ИЭ [2, 3]. Некоторыми авторами отмечены меньшие размеры клапанных вегетаций при ИЭ у пациентов с ВИЧ-инфекцией [31], другие не обнаруживают различий в ЭХОКГ-признаках при ИЭ на фоне ВИЧ-инфекции и без нее [32]. Правосторонняя локализация ИЭ требует выполнения компьютерной томографии легких для выявления мелких очагов инфильтрации и деструкции, левосторонняя – визуализирующих технологий (компьютерной или магнитно-резонансной томографии) для оценки головного мозга с целью обнаружения эмболического поражения, в том числе бессимптомного [3]. С помощью этих методов исследования можно выявить также церебральные повреждения, обусловленные оппортунистическими инфекциями (токсоплазмоз, криптококкоз и др.) [5, 6].

Прочие методы обследования уточняют выраженность системной воспалительной реакции (показатели крови, уровень С-реактивного протеина, прокальцитонина), вовлеченность в процесс других органов и систем (размеры печени и селезенки при ультразвуковом исследовании, биохимические маркеры оценки печеночных функций, поражения миокарда, характер мочевого синдрома, скорость клубочковой фильтрации и т.п.) [2, 3, 10, 29]. При ИЭ у пациентов с ВИЧ-инфекцией обязательной оценке подлежит состояние клеточного иммунитета (уровень CD4-лимфоцитов, соотношение CD4/CD8) и вирусной нагрузки (количество РНК-копий) в единице объема крови [5,6]. Показана также консультация инфекциониста для оптимального выбора режима АРВТ.

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

Диагноз ИЭ, в том числе и в сочетании с ВИЧ-инфекцией, основывается на международных DUKE-критериях [3]. В типичных случаях при грамотной клинико-диагностической работе врача постановка диагноза этого заболевания не составляет сложности. Вместе с тем клиническое разнообразие дебютных проявлений ИЭ, способность его принимать облик различных других заболеваний [3, 33] нередко служат источником диагностических ошибок. К тому же в реальной клинической практике нередко пациенты с ИЭ на фоне ВИЧ-инфекции, особенно на ее поздних стадиях, обращаются за помощью несвоевременно, что существенно снижает ее эффективность [17], а также затрудняет диагностический процесс [15].

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение ИЭ у ВИЧ-инфицированных пациентов не отличается от такового у ВИЧ-негативных и осуществляется в соответствии с международными рекомендациями [3, 10]. Основным направлением служит продолжительная (не менее 4–6 нед) антибактериальная терапия с выбором антибиотика (или комбинации антибиотиков) на основании установленного либо предполагаемого возбудителя [3]. В случае отрицательного результата посева крови при выборе схемы эмпирической антибактериальной терапии следует исходить из высокой вероятности стафилококковой этиологии ИЭ у ВИЧ-позитивных ПИН.

Лечение ИЭ у пациентов, получающих АРВТ, производится по общим правилам, однако важная задача врача в данной ситуации – учет потенциальных лекарственных взаимодействий. Некоторые препараты АРВТ, например зидовудин, обладают кардиотоксичностью [5], другие (тенофовир) способны вызывать повреждение почек [6]. Подобные эффекты могут усиливаться при сочетании этих препаратов с антибиотиками. Необходима динамическая оценка сывороточного креатинина и/ или скорости клубочковой фильтрации при лечении ИЭ аминогликозидами, а также мониторинг концентрации аминогликозидов в крови [2, 3]. Очевидно, что при наличии нефротоксичных препаратов в схеме АРВТ у пациента с ИЭ следует обсудить целесообразность либо пересмотра схемы АРВТ, либо выбора антибактериального препарата с минимальной нефротоксичностью [29]. Большое значение в конкретной ситуации ведения пациента с ИЭ и ВИЧ приобретает междисциплинарное взаимодействие специалистов: кардиологов, клинических фармакологов, инфекционистов [3, 28]. Также немаловажна динамическая оценка (мониторинг) показателей, характеризующих потенциальную токсичность употребляемых пациентом лекарств.

При наличии показаний, главными их которых являются прогрессирующая сердечная недостаточность, рецидивирующие эмболии, неконтролируемая инфекция, применяется кардиохирургическое лечение. Основная доля выполненных операций при ИЭ приходится на его левостороннюю локализацию [2, 3, 10, 34] вне зависимости от внутривенного употребления наркотиков и/или ВИЧ-инфекции. Кардиохирургическая активность при правосторонней локализации ИЭ у ПИН, в том числе ВИЧ-инфицированных, в целом ниже, чем при левостороннем ИЭ [3]. Это обусловлено неплохим ответом на консервативную терапию, редким развитием тяжелой сердечной недостаточности при поражении трикуспидального клапана. В какой-то мере ограничивает кардиохирургическую активность и высокая частота рецидивов ИЭ при сохранении приверженности пациентов к употреблению наркотиков после перенесенной операции [19, 22]. В то же время наблюдается тенденция к снижению смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов, перенесших кардио­хирургическое вмешательство при ИЭ [26], что обусловлено улучшением операционных технологий, а также успешным контролем инфекции на фоне АРВТ.

ПРОГНОЗ, ИСХОДЫ, РЕЦИДИВЫ

Бессимптомная ВИЧ-инфекция (на ранних стадиях при сохранности клеточного иммунитета или на фоне эффективной АРВТ), по-видимому, мало влияет на смертность от ИЭ [35]. В то же время всеми исследователями отмечено ухудшение прогноза пациентов с ИЭ и ВИЧ-инфекцией при снижении CD4 менее 200 кл/мкл [3], и особенно менее 50 кл/мкл [21]. Возникновение ИЭ в терминальной стадии ВИЧ-инфекции в отсутствии АРВТ существенно ограничивает эффективность медицинской помощи [17, 28]. Прогноз в этих случаях определяется не столько ИЭ, сколько необратимой стадией ВИЧ/СПИДа.

Частота рецидивов ИЭ у ВИЧ-инфицированных пациентов изучена недостаточно. Некоторые исследования свидетельствуют о значительной частоте рецидивов ИЭ у ВИЧ-инфицированных ПИН в течение первого года после лечения в стационаре (16%), причем 44% из них обусловлены тем же микроорганизмом, что и первый эпизод заболевания [21]. Столь значительный показатель связывается с продолжением употребления пациентами наркотиков после излечения первого эпизода ИЭ [3, 21, 28], отсутствием приверженности к АРВТ [11,15] и прогрессированием иммуносупрессии [3, 21].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, для ИЭ с ВИЧ-инфекцией у пациентов, употребляющих инъекционные наркотики, характерны такие закономерности, как преимущественно стафилококковая этиология, правосторонняя локализация, коинфицирование вирусными гепатитами и др. Лечение ИЭ у ВИЧ-положительных пациентов, включая кардиохирургическое, проводится в соответствии с международными рекомендациями. При оказании помощи конкретному пациенту с ИЭ на фоне ВИЧ-инфекции следует оценивать вклад каждой из форм патологии в клинические проявления, состояние клеточного иммунитета, лекарственные взаимодействия при наличии АРВТ. В поздних стадиях ВИЧ-инфекции при снижении CD4 менее 200 клеток/мкл в клинической симптоматике возрастает роль оппортунистических инфекций и ухудшается прогноз ИЭ. При развитии ИЭ у пациентов, получающих АРВТ, необходима оценка почечной безопасности, особенно на фоне аминогликозидов. Ведение пациентов с ИЭ на фоне ВИЧ-инфекции требует объединения усилий специалистов различного профиля – кардиологов, кардиохирургов, инфекционистов и др. Своевременная диагностика ИЭ у ПИН с ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа и адекватная терапия, удовлетворительный медикаментозный контроль ВИЧ-инфекции предоставляют пациентам шанс на излечение клапанной инфекции и сохранение достойного качества жизни.