Этиология и патогенез

Предполагается, что развитие пищеварительных симптомов длительно текущего коронавирусного синдрома определяется комбинацией факторов: прямым влиянием вируса на рецепторы кишечных эпителиоцитов АПФ 2 и вирус-ассоциированным изменением кишечного микробиома с развитием дисбиотических процессов, повреждением слизистых оболочек системной и местной гипериммунной реакцией, тромботическими процессами, влиянием антибактериальных и других препаратов, применяющихся в комплексной терапии COVID-19 [1–7].

Исходом всех вышеназванных причин становится повышение проницаемости слизистых оболочек кишечника, которое влечет за собой проникновение вируса в регионарные лимфатические узлы и его персистирование в них с развитием хронического воспалительного процесса; возможна вторичная виремия через систему портальной вены [8, 9]. Длительное персистирование вируса в пределах ЖКТ доказывается выделением вирусных частиц SARS-CoV с калом у пациентов, имеющих симптомы лонг-ковида, в течение 1,5 мес после получения отрицательных ПЦР-тестов материалов носоглотки [10].

Немаловажный механизм развития абдоминальной боли при длительно текущей коронавирусной инфекции связан с нарушением нервной регуляции стенки кишечника (следствие как прямого воздействия вируса, так и вирус-ассоциированных процессов) и развитием спастических процессов [6].

Тошнота, дисгевзия, анорексия и другие явления, прямым или косвенным образом связанные с поражением ЦНС, могут быть объяснены высокой экспрессией рецептора АПФ 2 в стволе головного мозга [11].

Эпидемиология

Согласно данным мировой литературы, распространенность лонг-ковида у пациентов, имевших легкое течение инфекции и получавших амбулаторное лечение, составило 35% от общего количества учтенных лиц. После тяжелой или среднетяжелой степени заболевания на 60-й день после выписки 85% пациентов имели хотя бы один остаточный симптом коронавирусной инфекции [12–14].

Кодирование по МКБ-10

В МКБ-10 лонг-ковид встречается как «Состояние после COVID-19» («Post COVID-19 condition»), код – U09.9.

Клиническая картина

Симптомы лонг-ковида могут носить непрерывный, рецидивирующий либо ремиттирующий характер [15]. Cреди независимых факторов риска развития длительно текущей коронавирусной инфекции упоминаются женский пол, пожилой возраст, ожирение, сопутствующие психические расстройства и другие хронические заболевания, тяжелое течение острого периода COVID-19 и поступление в ОРИТ [16]. Однако почти 20% случаев лонг-ковида приходится на взрослых в возрасте от 18 до 34 лет без хронических заболеваний [17].

К наиболее частым остаточным симптомам коронавирусной инфекции относятся длительная усталость, кашель, одышка, стеснение в груди, затруднение концентрации внимания, артралгии, нарушение обоняния и головная боль [18]. Основные гастроинтестинальные жалобы в лонг-ковидный период можно объединить в два главных клинических синдрома: желудочно-кишечный и гепатобилирный, для которых характерны дискомфорт в животе, диарея, запор, рвота, тошнота, желтуха, повышение печеночных трансаминаз [19].

• Частота появления желудочно-кишечных симптомов в течение лонг-ковидного периода зависит от тяжести течения острой инфекции COVID-19 [20].

Комментарии: согласно данным ученых из китайского Уханя, уровни воспалительных маркеров при остром заболевании положительно коррелировали с диареей в первые 12 нед после выписки [20].

• Наиболее распространенные гастроэнтерологические симптомы длительно текущей коронавирусной инфекции – диарея и боль в животе [21].

Комментарии: по результатам наблюдения специалистов колумбийского Центра исследований аутоиммунных заболеваний, максимальное значение распространенности диареи составило 56,1% у больных, перенесших тяжелую форму течения COVID-19 (среднее значение – 40%). Боль в животе у ранее тяжелобольных пациентов с новой коронавирусной инфекцией встречалась в 40% случаев (среднее значение – 24%) [21]. Следует дифференцировать антибиотико-ассоциированную диарею, обусловленную терапией вторичных бактериальных осложнений вирусной инфекции, и первичную вирусную диарею в связи с различными подходами к их лечению.

Длительно текущий коронавирусный синдром верхних отделов желудочно-кишечного тракта

• COVID-19 может нарушать работу верхнего пищеводного сфинктера и усугублять рефлюкс [22].

Комментарии: нарушение местной нейрогуморальной регуляции и проницаемости слизистых оболочек распространяется по всей длине ЖКТ, затрагивая, помимо прочего, его верхние отделы. Часто больные жалуются на появление изжоги, отрыжки, сухого кашля, изменения голоса и в редких случаях тошноты и рвоты [22]. Также отмечено, что пациенты с ранее имевшейся гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) после перенесенной новой коронавирусной инфекции могут иметь более выраженную симптоматику и значимые эндоскопические изменения [23]. Распространенность ГЭРБ после перенесенного вируса COVID-19 выше, чем в общей популяции [22].

• Вирусный гастроэнтерит − одна из наиболее частых форм развития лонг-ковид-синдрома [24].

Комментарии: острый инфекционный гастроэнтерит бактериальной, протозойной и вирусной природы является в настоящее время самым сильным известным фактором риска развития синдрома раздраженного кишечника (СРК) и функциональной диспепсии. Факторы риска постинфекционных функциональных синдромов включали женский пол, тяжелый энтерит, наличие психологического дистресса и применение антибиотиков во время инфекции [24].

• Язвенная болезнь желудка в период длительно текущего коронавирусного синдрома может иметь ишемическую природу [25].

Комментарии: ишемическая этиология язвенной болезни согласуется с терминальной васкуляризацией желудка на уровне желудочного дна и усилением тромботических явлений у пациентов с COVID-19 [25].

Длительно текущий коронавирусный синдром нижних отделов желудочно-кишечного тракта

• Функциональная диспепсия и СРК − наиболее важные независимые факторы, связанные с развитием желудочно-кишечных симптомов у пациентов после перенесенной инфекции COVID‐19 [26, 27].

Комментарии: способность вируса SARS-CoV-2 поражать ЖКТ, кроме ассоциированного с пандемией стресса, создают предпосылки для роста распространенности функциональных заболеваний ЖКТ в популяции, что подтверждается результатами проводимых исследований [27]. По данным ученых из США, 87,4% пациентов, выздоровевших после COVID-19, сообщили о персистенции по крайней мере одного симптома, включая симптомы со стороны ЖКТ (дисгевзия, снижение аппетита, диарея). Ухудшение качества жизни наблюдалось у 44,1% переболевших при оценке состояния спустя 60 дней после начала заболевания [28].

• Риск COVID-19 у пациентов со стероидонезависимыми воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) не выше, чем у населения в целом [29].

Комментарии: вместе с тем пациенты, получающие стероиды, как правило, нуждаются в более частой госпитализации, интенсивной терапии и использовании аппарата искусственной вентиляции легких [29].

• У пациентов с COVID-19 наблюдаются значительные изменения в фекальных микробиомах во время госпитализации [30].

Комментарии: дисбактериоз кишечника сохраняется даже после клиренса SARS-CoV-2 (определяемого по мазкам с горла) и разрешения респираторных симптомов. Изменения фекальной микробиоты связаны с тяжестью течения инфекции COVID-19 [30].

Длительно текущий коронавирусный синдром гепатобилиарной системы

Возможные повреждения печени: острый гепатит, обострение хронического заболевания печени, лекарственная гепатотоксичность.

• Изменения биохимических показателей печени являются частым проявлением коронавирусной инфекции (COVID-19), но обычно носят временный характер и проходят по мере выздоровления [31].

Комментарии: частота поражения печени колеблется от 14,8 до 53%, что в основном связано с аномальными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ), сопровождаемыми незначительным повышением уровня билирубина. Альбумин снижается в тяжелых случаях, его уровень составляет около 26,3–30,9 г/л [31]. Гипоальбуминемия считается индикатором длительного COVID-19 [32]. Большинство пациентов с COVID-19 имеют лихорадку, многие из них принимают жаропонижающие и обезболивающие средства, содержащие парацетамол, который, как известно, вызывает повреждение печени. Передозировка этими препаратами также может привести к повреждению печени [33].

• Пациенты с вирусными гепатитами в анамнезе более склонны к развитию повреждения печени [34].

Комментарии: усиление гепатотоксичности связано с усилением репликации вирусов гепатитов В и С во время SARS-CoV-инфекции [35].

• Пациенты с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), ассоциированным с сопутствующими заболеваниями (диабетом, АГ, сердечно-сосудистыми нарушениями), подвержены высокому риску заражения SARS-CoV и развитию тяжелой формы COVID-19 [36].

Комментарии: кроме этого, к группе риска относятся больные, перенесшие трансплантацию печени и получающие иммуносупрессанты, пациенты с циррозом печени, наличием острой печеночной недостаточности на фоне хронической, гепатоцеллюлярной карциномой, иммунодефицитным состоянием.

• Холангиопатия после COVID-19 − особая форма поражения печени, которая рассматривается как вариант вторичного склерозирующего холангита у пациентов после перенесенной тяжелой формы коронавирусной инфекции [37−38].

Комментарии: почти во всех случаях клиническая картина холангиопатии наблюдается после выздоровления от COVID-19, что привело к появлению термина «пост-COVID-19-холангиопатия». Это позднее осложнение тяжелой формы COVID-19, которое может привести к повреждению желчевыводящих путей и печеночной недостаточности [39].

Лечение

• C учетом дисбиотических изменений в кишечнике в схемы лечения длительно текущего коронавирусного синдрома необходимо включать пробиотические препараты [40].

Комментарии: эубиотический комплекс Бифиформ, в составе которого содержится комбинация штамма Enterococcus faecium ENCfa-68 и Bifidobacterium longum BB-46, оказывает нормализующее действие на количественный и качественный состав микрофлоры кишечника. Действие препарата обусловлено как непосредственным прямым эффектом входящих в его состав компонентов (высокой антагонистической активностью в отношении патогенных и условно патогенных микроорганизмов), так и опосредованным в виде стимуляции местного кишечного звена иммунитета (активация синтеза IgА, индукция синтеза эндогенного интерферона). Bifidobacterium longum обладает высокой выживаемостью в кишечнике человека и высокой скоростью роста. Включение в состав препарата апатогенного энтерококка Enterococcus faecium, колонизирующего в норме тонкий кишечник, позволяет оказывать положительное воздействие на состояние и пищеварительные функции не только толстого, но и тонкого кишечника [64]. В клиническом плацебо-контролируемом исследовании в результате 14-дневного курса приема пробиотика Бифиформ при СРК у 70,8% больных было достигнуто восстановление эубиоза тонкой кишки и уменьшение симптомов заболевания [62]. Штамм Enterococcus faecium SF 68 (ENCfa-68) включен в рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации по применению пробиотиков с уровнем доказательности 1b при лечении острой диареи у взрослых и профилактике антибиотик-ассоциированной диареи (уровень доказательности 1 – высокий (не вызывающий сомнений); b – уровень рекомендации, основанный на доказанной эффективности) [63].

В работе Wunderlich P.F. et al. представлены результаты мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, которые показали эффективность перорального приема препарата, содержащего Enterococcus faecium SF 68, как для уменьшения развития диареи в период приема антибиотиков, так и в лечении острой диареи [65].

Еще в одном плацебо-контролируемом исследовании было продемонстрировано, что применение пробиотического комплекса, содержащего комбинацию штаммов Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus, по 1 капсуле 2 раза/сут в течение 4 нед сопровождалось устранением синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и уменьшением выраженности клинических симптомов СРК. Пробиотический комплекс, содержащий комбинацию штаммов Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus, включен в клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Научного сообщества по изучению микробиома человека [41−43]. Продемонстрирована эффективность применения комбинации штаммов Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium (Бифиформ) для коррекции дисбиотических расстройств (табл.).

Возможно применение пробиотического комплекса, содержащего высокую дозу Lactobacillus rhamnosus GG (Комплинекс, 10 млрд КОЕ в одной капсуле), витамины группы В и цинк, которые необходимы для поддержки организма в периоде восстановления после перенесенных инфекций. Lactobacillus rhamnosus GG восстанавливает микрофлору кишечника и барьерную функцию слизистой оболочки кишечника, оказывает иммуномодулирующее действие. Цинк поддерживает функционирование иммунной системы и защищает клетки от окислительного повреждения; витамины группы B принимают участие в обмене веществ и энергообмене, способствуют снижению утомляемости и усталости, поддержанию психологических функций и работы нервной систем.

Комбинация пробиотиков Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) в составе препарата Линекс Форте защищает и восстанавливает микрофлору кишечника от негативного влияния антибиотиков, снижает риск развития диареи и других симптомов со стороны ЖКТ, обусловленных приемом антибиотиков, а также сокращает длительность антибиотикоассоциированной диареи в 2 раза. Комбинированный пробиотик, содержащий штаммы Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) (Линекс Форте), показан для комплексной терапии и профилактики диареи, метеоризма и других нарушений пищеварения, вызванных терапией антибиотиками широкого спектра действия и другими противомикробными препаратами.

• С целью цитопротективного действия в отношении слизистой оболочки пищевода, желудка и кишечника, а также коррекции повышенной проницаемости слизистой оболочки ЖКТ для профилактики, при инфицировании COVID-19, а также в период реабилитации после инфекции рекомендуется прием ребамипида [44].

Комментарии: механизм действия молекулы ребамипида реализуется на трех структурных уровнях ЖКТ и на всем его протяжении. На предэпителиальном уровне ребамипид нормализует качественный и количественный состав слизи, уменьшает способность к адгезии бактерии H. pyori, положительно модулирует микробиоту. На эпителиальном уровне препарат стимулирует синтез белков плотных межклеточных контактов, ускоряет регенерацию эпителиоцитов. На субэпителиальном уровне он оказывает ингибирующее действие на провоспалительные цитокины. Сообщается, что ребамипид ингибирует инфильтрацию воспалительных клеток, активацию нейтрофилов, образование свободных радикалов и выработку ИЛ-8, проявляя мощное противовоспалительное действие [44]. Благодаря воздействию сразу на трех структурных уровнях ЖКТ ребамипид устраняет синдром повышенной эпителиальной проницаемости, являющийся основной причиной большинства заболеваний ЖКТ [45].

Таким образом, ребамипид рекомендуется применять для защиты и восстановления слизистых оболочек ЖКТ на всех этапах коронавирусной инфекции, включая этап реабилитации. Схема приема препарата аналогична той, которая используется при лечении заболеваний ЖКТ: по 1 таблетке (100 мг) 3 раза/сут в течение 4–8 нед [46].

• Тримебутин (Тримедат®) рекомендован к применению в качестве противовоспалительного, спазмолитического средства при функциональных заболеваниях ЖКТ [47, 48].

Комментарии: действуя на энкефалинергическую систему ЖКТ, тримебутин нормализует его висцеральную чувствительность и моторику вне зависимости от типа нарушения (оказывает спазмолитическое действие при гиперкинетических состояниях и стимулирующее – при гипокинетических). Действие препарата распространяется на все отделы ЖКТ, включая желчевыводящие пути, что позволяет применять его не только при СРК, но и других органических и функциональных заболеваниях ЖКТ (ГЭРБ, рефлюкс-гастрит, функциональная диспепсия, дискинезия желчного пузыря или сфинктера Одди и др.), а также при синдроме их перекреста [49].

Крайне важным аспектом в терапии хронического воспаления стала подтвержденная противовоспалительная активность тримебутина [49]. Так, было доказано, что тримебутин подавляет продукцию ИЛ-6 и других провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также участвует в регуляции сигнальных путей макрофагов и натуральных киллеров [47].

Рекомендуемая доза тримебутина – 200 мг по 1 таблетке 3 раза/сут за 30 мин до еды или 300 мг, не менее 14 дней [50].

• Терапию повреждений печени при COVID-19 следует выполнять в стандартном режиме, с использованием гепатопротекторных, противовоспалительных и дезинтоксикационных агентов [51].

Комментарии: при легком изменении биохимических показателей необходимо профилактировать развитие более тяжелого патологического процесса. Пациентам с острой печеночной недостаточностью следует проводить интенсивное наблюдение, симптоматическое и поддерживающее парентеральное лечение, а также коррекцию гипопротеинемии [51].

• В рамках коррекции повреждений печени, ассоциированных с COVID-19, особенно при длительной персистенции вируса в организме (лонг-ковид), следует рассмотреть использование гепатопротекторов, антиоксидантов и антигипоксантов. В связи с этим в качестве препарата инфузионной терапии при элевации уровней печеночных трансамиаз (синдроме цитолиза) рекомендуется назначение полиионного сукцинат-метионинового комплекса инозин + меглюмин + метионин + никотинамид+ янтарная кислота (Ремаксол) [52]. Возникающие на фоне терапии COVID-19 лекарственные поражения печени также могут быть купированы назначением полиионного сукцинат-метионинового комплекса [53–55].

Комментарии: янтарная кислота корригирует митохондриальную дисфункцию гепатоцитов, оказывая антигипоксическое (поддержание активности сукцинатоксидазного звена окисления) и непрямое антиоксидантное (сохранение восстановленного глутатиона) действие. Никотинамид в составе препарата активирует НАД-зависимые ферментные системы, вследствие чего происходит стимуляция синтетических процессов в гепатоцитах и поддержание их энергетического обеспечения. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Входящий в состав комплекса метионин компенсирует дефицит метионинсодержащих белков, распад которых усиливается в условиях усиления оксидативного стресса, а также участвует в синтезе глутатиона, таурина, холина, лецитина и других фосфолипидов [56–58].

Оригинальный препарат, содержащий комплекс инозин + меглюмин + метионин + никотинамид+ янтарная кислота (Ремаксол), применяется как в остром, так и в подостром периодах заболевания, в режиме 400–800 мл/сут внутривенно 3–12 дней [56–58].

• В условиях пандемии COVID-19 для пациентов с печеночными проявлениями новой коронавирусной инфекции особое значение имеет рациональный, патогенетически обоснованный выбор гепатопротективного препарата, который целесообразно назначать всем пациентам среднетяжелого или тяжелого течения для предотвращения тяжелых осложнений инфекции SARS-CoV-2 со стороны печени. В связи с этим у коморбидных пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями, которые могут отягощать течение коронавирусной инфекции (атеросклероз, избыточный вес, прием большого количества гепатотоксичных препаратов, СД, пожилой возраст и др.), предпочтение в терапии следует отдавать плейотропным молекулам, воздействующим сразу на несколько патологических процессов, а также позволяющим значительно снизить лекарственную нагрузку.

Примером такого лекарственного средства может служить урсодезоксихолиевая кислота (УДХК), достоверно снижающая как гепатологические, так и сердечно-сосудистые риски у коморбидных пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).

Комментарии: международное исследование УСПЕХ показало, что использование УДХК (Урсосан®) в дозе 15 мг/кг массы тела/сут в течение 24 нед у больных НАЖБП обеспечивает уменьшение активности воспаления в печени, степени ее стеатоза, улучшает параметры липидного обмена и позволяет получить антиатерогенный эффект [59]. Оптимизация показателей обмена веществ у пациентов с COVID-19 может положительно влиять на прогноз заболевания.

Наряду с этим велико потенциальное значение УДХК в профилактике и лечении «цитокинового шторма», ассоциированного с COVID-19: показано, что это лекарственное средство обладает противовоспалительными, антиоксидантными, иммуномодулирующими и антиапоптотическими свойствами, ингибируя провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6) на уровне мРНК и белка [60]. УДХК стимулирует клиренс альвеолярной жидкости при липополисахарид-индуцированном отеке легких через путь ALX/cAMP/PI3K, что приводит к улучшению ОРДС [60]. Как ингибитор FXR, УДХК снижает уровни АПФ2 и уменьшает вирусную нагрузку в первичных билиарных, кишечных и легочных органоидах [61].

Рекомендуемый режим применения УДХК: 13–15 мг/кг/сут 2–3 раза/сут. Возможен длительный многомесячный прием до разрешения явлений повреждения печени.