Диагностика

152-1.jpg (415 KB)

1.

К оральным антикоагулянтам (ОАК), зарегистрированным в России, относятся антагонист витамина K варфарин и прямые ОАК (ПОАК) апиксабан, дабигатрана этексилат и ривароксабан [2]. Первоочередная мера в снижении риска желудочно-кишечных (ЖКК) кровотечений, связанных с приемом ОАК, – избегать назначения этой группы препаратов без соответствующих показаний [1]. Прежде всего это касается ПОАК, которые, в отличие от варфарина, характеризуются простотой применения (прием заранее выбранных фиксированных доз без необходимости коагулологического контроля), из-за чего нередко назначаются больным, нуждающимся в длительном использовании антикоагулянтов, без учета существующих ограничений и изученности в тех или иных клинических ситуациях [3]. Официально показания к ПОАК включают раннее лечение стабильных больных и длительную вторичную профилактику тромбоза глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии легочных артерий; профилактику инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий (ФП); вторичную профилактику сосудистых осложнений после перенесенного инфаркта миокарда (только низкие дозы ривароксабана) [3].

2.

Стратификация факторов риска ЖКК в зависимости от подгруппы применяемых ОАК представлена в таблице 1. Еще одна потенциальная предпосылка к развитию ЖКК на фоне приема ПОАК – низкая масса тела. Так, при использовании дабигатрана этексилата ЖКК более чем в половине случаев регистрировались у пациентов с весом менее 60 кг [1, 4]. Подобная картина не наблюдалась при приеме ривароксабана, однако у больных с низкой массой тела фиксировались более высокие концентрации этого лекарственного средства в плазме крови [1, 5]. Сходным образом среди больных с массой тела менее 50 кг, получающих апиксабан, обнаружен повышенный риск кровотечений относительно пациентов с весом 65–85 кг [1, 6].

153-1.jpg (235 KB)

• Если говорить о высоком риске ЖЖК, то на сегодняшний день нет единой общепризнанной трактовки этого понятия. Анализируя рекомендации Минздрава России [1, 7, 8], можно сделать вывод, что под таковым понимается наличие у пациента следующих факторов:

– язвенная болезнь или ЖКК в анамнезе;

– систематическое использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов;

– ≥2 из следующих признаков: возраст ≥65 лет; диспепсия; желудочно-пищеводный рефлюкс; инфицирование H. pylori; хроническое употребление алкоголя.

3.

• С точки зрения минимизации риска кровотечений приоритетным ОАК является апиксабан. Так, в ретроспективном анализе пациентов с неклапанной ФП [1, 9] сопоставлялись данные трех групп участников в зависимости от получаемой терапии: ривароксабан по сравнению с дабигатрана этексилатом (n=31 574); апиксабан по сравнению с дабигатрана этексилатом (n=13 084); апиксабан по сравнению с ривароксабаном (n=13 130). ЖКК чаще встречались на фоне использования ривароксабана относительно дабигатрана этексилата (отношение рисков (ОР) 1,20; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,00–1,45). Апиксабан обеспечивал статистически значимо более низкий риск ЖКК, чем дабигатрана этексилат (ОР 0,39; 95% ДИ: 0,27–0,58; p <0,001) и ривароксабан (ОР 0,33; 95% ДИ: 0,22–0,49; p <0,001). Во всех исследуемых группах частота кровотечений увеличивалась среди пациентов старше 75 лет. Апиксабан имел преимущества в снижении риска ЖКК и у пожилых пациентов как по сравнению с дабигатрана этексилатом (ОР 0,45; 95% ДИ: 0,29–0,71), так и ривароксабаном (ОР 0,39; 95% ДИ: 0,25–0,61) [1, 9].

• Следует добавить, что апиксабан также является единственным представителем ПОАК, который, по-видимому, не приводит к увеличению риска ЖКК в большей степени, чем варфарин (но при этом, как и другие ПОАК, превосходит его в удобстве применения) [1, 10]. Так, в опорном исследовании ARISTOTLE наблюдалась сопоставимая частота больших ЖКК при приеме апиксабана в дозе 5 мг 2 раза/сут и варфарина ОР 0,89; 95% ДИ: 0,7–1,15 [1, 11].

• Таким образом, при наличии у пациентов показаний к применению ПОАК апиксабан может рассматриваться как препарат первого выбора, поскольку обладает наилучшим профилем безопасности в плане риска ЖКК [1].

4.

У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и язвенной болезнью в анамнезе особое внимание в контексте минимизации риска развития ЖКК необходимо уделять выявлению и эрадикации H. pylori, причем по возможности это следует делать до инициации антитромботической терапии [1, 12, 13]. Доказано, что у пациентов с ФП, принимающих дабигатрана этексилат, предшествующая H. pylori-инфекция ассоциируется с 4-кратным повышением риска ЖКК (ОР 4,75; 95% ДИ: 1,93–11,68) [1, 14].

5.

• У пациентов с ФП, получающих ПОАК и нуждающихся в длительном приеме ацетилсалициловой кислоты или двойной антитромботической терапии, при наличии в анамнезе верифицированных ЖКК для снижения риска повторного ЖКК из верхних отделов желудочно-кишечного тракта следует добавлять к терапии ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, лансопразол, декслансопразол) [1, 15–17]. Есть данные, что препараты этого класса способны эффективно предотвращать повторные ЖКК из верхних отделов желудочно-кишечного тракта на фоне терапии ацетилсалициловой кислотой даже при неполной эрадикации H. pylori и одновременном приеме прочих НПВП (не аспирина) [1, 13].

• В исследовании Chan E.W. et al. [18] у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, получающих дабигатрана этексилат, на фоне назначения ингибиторов протонной помпы (ИПП) было обнаружено уменьшение риска кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта приблизительно на 50% (коэффициент заболеваемости 0,53; 95% ДИ: 0,35–0,77).

• В крупном исследовании с участием 1 643 123 пациентов, получающих ОАК (как варфарин, так и ПОАК), было установлено, что частота госпитализаций по поводу кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта была ниже в той подгруппе пациентов, которым, наряду с антикоагулянтами, назначалась сопутствующая терапия ИПП [1, 19].

• Несмотря на то что к настоящему времени отсутствуют однозначные данные о нежелательных межлекарственных взаимодействиях ИПП с ПОАК, потенциальные риски таковых на фармакокинетическом уровне все-таки существуют, что следует учитывать при подборе терапии (табл. 2).

155-1.jpg (184 KB)

6.

• ИПП оказывают свое действие лишь на уровне верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в связи с чем представляется актуальным вопрос защиты нижних его отделов на фоне антитромботической терапии [1, 22]. Комплексные протективные эффекты на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) характерны для ребамипида. Спектр его действия включает индукцию синтеза простагландинов и собственно слизи (муцинов) в слизистой оболочке ЖКТ, элиминацию гидроксильных радикалов, подавление активации нейтрофилов, угнетение процессов воспаления в слизистой, регуляцию активности апоптозассоциированных генов, ингибирование нитрования тирозина. Важная отличительная характеристика ребамипида – способность восстанавливать целостность плотных контактов в эпителии слизистой оболочки, благодаря чему он поддерживает нормальную барьерную функцию стенки кишечника [1, 22].

• Возможности ребамипида в цитопротекции ЖКТ на фоне терапии ПОАК изучались в открытом многоцентровом проспективном рандомизированном сравнительном исследовании в параллельных группах с участием 309 пациентов с неклапанной ФП, которым впервые в жизни назначался ПОАК дабигатрана этексилат. Нежелательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ анализировались с помощью опросника Global Overall Severity (GOS), включающего шкалу из 7 баллов. Больных с GOS ≥3 баллов рандомизировали на три группы терапии: получавших ИПП, блокаторы Н2-антигистаминных рецепторов или ребамипид на протяжении 4 нед. Симптомы диспепсии были выявлены в 17,2% случаев, причем 77% НЯ были зарегистрированы в первые 10 дней от старта терапии. Вследствие НЯ прием дабигатрана прекратили 5 пациентов. Через 4 нед лечения средний балл по GOS составил 3,5±1,7, при этом доля пациентов с GOS ≥3 баллов снизилась со 100 до 11,3%. Многофакторный регрессионный анализ не обнаружил ни одного фактора, значимо влияющего на частоту или тяжесть симптомов диспепсии. Большинство пациентов (83–100%) отметило уменьшение выраженности симптомов на фоне лечения (GOS ≤2 баллов), при этом ИПП, блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ребамипид были одинаково эффективны для купирования симптомов диспепсии, связанной с приемом дабигатрана [1, 23].

• В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании анализировались эффекты ребамипида с позиций динамики поражения слизистой оболочки тонкого кишечника у больных, получающих АСК в дозе 100 мг/сут с целью профилактики сердечно-сосудистых событий на протяжении ≥3 мес и имеющих как минимум 3 участка поражения слизистой в виде эрозий или язв. Ребамипид в данном исследовании назначался в дозе, в три раза превышающей стандартную терапевтическую: 300 мг 3 раза/сут. Период наблюдения составлял 8 нед. В конце этого периода на фоне терапии ребамипидом наблюдалось статистически значимое снижение количества очагов повреждения слизистой тонкого кишечника – в среднем с 4,0 до 2,0 (р=0,046). При этом в группе плацебо статистически значимых изменений данного показателя обнаружено не было (р=0,08). Ребамипид приводил к уменьшению выраженности поражения слизистой оболочки по индексу Lewis, который базируется на визуализируемых эндоскопических признаках (р=0,02). Кроме того, на фоне приема ребамипида 32% пациентов достигли полной ремиссии поражения слизистой оболочки, тогда как в группе же плацебо аналогичный показатель составил лишь 1%. Добавим, что используемая тройная терапевтическая доза ребамипида отлично переносилась пациентами: нежелательных лекарственных реакций зарегистрировано не было [1, 24].

• Клинически значимой особенностью ребамипида являются механизмы его элиминации из организма: лишь около 10% лекарственного средства выводится почками, остальная часть – с кишечным содержимым. Это может служить его преимуществом при назначении пациентам с поражением почек [1, 25].

7.

• Для ПОАК характерен достаточно широкий спектр взаимодействий с другими фармакологическими средствами, включая реакции, обусловливающие повышение риска кровотечений. В связи с этим стратегия минимизации ЖКК на фоне приема ПОАК предусматривает регулярный анализ листа врачебных назначений пациенту, изучение самостоятельно принимаемых больным безрецептурных препаратов и БАД [1]. Особое внимание следует обращать на применение ПОАК пациентами, которым также требуется антиагрегантная терапия или использование ингибиторов CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (в этой ситуации обязательно следует обсудить с пациентов риск ЖКК). У пациентов, нуждающихся в ПОАК, целесообразно НЕ использовать для купирования болевого синдрома НПВП [1].

• Механизмы развития кровотечений вследствие межлекарственных взаимодействий для того или иного представителя класса ПОАК имеют некоторые отличия. Так, для дабигатрана они преимущественно обусловлены ингибированием P-гликопротеина, так как препарат не метаболизируется изоферментами цитохрома P450 [1].

Ривароксабан также представляет собой субстрат P-гликопротеина, но в отличие от дабигатрана активно (примерно на 2/3) метаболизируется цитохромами печени CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2, а также CYP-независимыми путями. Следовательно, увеличение риска кровотечений на фоне приема ривароксабана будет происходить при ингибировании изоферментов цитохрома Р450 печени и P-гликопротеина, например, при сочетанном использовании ритонавира, кетоконазола и др. Исходя из этого не рекомендуется назначать ривароксабан одновременно с азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ [1]. Аналогичное ограничение применимо и для апиксабана [1]. Отметим, что риски кровотечения на фоне приема ПОАК прямо пропорциональны величине ингибирования цитохрома и/или P-гликопротеина: чем более мощный ингибитор применяется, тем больше концентрация ПОАК в крови и тем выше риск кровотечения [1].

• Механизмы взаимодействия ПОАК с пищей аналогичны тем, которые наблюдаются при межлекарственном взаимодействии и связаны с ингибированием Р-гликопротеина, цитохрома Р450 печени, а также с возможными фармакодинамическими взаимодействиями. В частности, в отдельных официальных инструкциях по медицинскому применению ПОАК указано, что «взаимодействия с продуктами питания и молочными продуктами отсутствуют», однако потенциально эти лекарственные средства способны взаимодействовать с продуктами, являющимися ингибиторами ферментов цитохрома P-450 (грейпфрутовый сок, куркумин и др.), ингибиторами P-гликопротеина (апельсиновый сок, зеленый чай, розмарин и др.), или продуктами, обладающими антикоагулянтной и/или антиагрегантной активностью (имбирь, хрен обыкновенный, гинкго и др.) [1].

В целом на сегодняшний день еще недостаточно данных для того, чтобы однозначно делать выводы о рисках сочетанного применения ПОАК, БАД и употребления отдельных продуктов питания. Тем не менее следует учитывать возможные фармакодинамические взаимодействия, способные менять уровень ПОАК в крови и их биодоступность [1]. Потенциальные взаимодействия ПОАК с другими лекарственными средствами, а также с БАД и пищевыми продуктами суммированы в таблице 3.

158-1.jpg (546 KB)

8.

В ситуации, если пациенту требуется назначение антиагреганта, НПВП, системных кортикостероидов, некоторых антидепрессантов и антибиотиков или других жизненно важных лекарственных средства, следует рассмотреть возможность повторного назначения ИПП в дополнение к ребамипиду, при этом продолжительность повторного применения ИПП должна совпадать с продолжительностью терапии вышеперечисленными лекарственными средствами [1].


Literature


1. Консенсус экспертов по снижению риска желудочно-кишечных кровотеченийу пациентов, получающих оральные антикоагулянты (проект). Терапия. 2021; 10: 23–41. [Experts consensus on reducing the risk of gastrointestinal bleeding in patients receiving oral anticoagulants (a project). Terapiya = Therapy. 2021; 10: 23–41 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2021.10.23-41.


2. Государственный реестр лекарственных средств Минздрава России. Доступ: http://grls. rosminzdrav.ru (дата обращения – 01.04.2022). [State register of medicines of the Ministry of Healthcare of Russia. URL: http://grls.rosminzdrav.ru (date of access – 01.04.2022) (In Russ.)].


3. Явелов И.С. Основные показания к применению пероральных антикоагулянтов: как выбрать оптимальный препарат. Качественная клиническая практика. 2017; 3: 53–60. [Yavelov I.S. Main indications for peroral anticoagulants: how to choose an optimal drug. Kachestvennaya klinicheskaya praktika = Good Clinical Practice. 2017; 3: 53–60 (In Russ.)].


4. Harper P., Young L., Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med. 2012; 366(9): 864–66. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1112874.


5. Kubitza D., Becka M., Zuehlsdorf M., Mueck W. Body weight has limited infl uence on the safety, tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2007; 47(2): 218–26. https://dx.doi.org/10.1177/0091270006296058.


6. Gong I.Y., Kim R.B. Importance of pharmacokinetic profile and variability as determinants of dose and response to dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Can J Cardiol. 2013; 29(7 Suppl): S24–33. https://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2013.04.002.


7. Клинические рекомендации. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России, общероссийская общественная организация «Российское кардиологическое общество». 2020. Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России. ID: КР 154. Доступ: https://cr.minzdrav.gov. ru/schema/154_3 (дата обращения – 11.03.2022). [Clinical guidelines. Acute coronary syndrome without ST segment elevation electrocardiogram. 2020. Association of Cardiovascular Surgeonsof Russia, Russian Society of Cardiology. Rubricator of clinical guidelines of the Ministry of Healthcare of Russia. ID: КР 154. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/154_3 (date of access – 11.03.2022) (In Russ.)].


8. Клинические рекомендации. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Общероссийская общественная организация «Российское кардиологическое общество», Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России. 2020. Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России. ID: КР 157. Доступ: https://cr.minzdrav. gov.ru/schema/157_4 (дата обращения – 11.03.2022). [Clinical guidelines. Acute myocardial infarction with ST segment elevation electrocardiogram. Russian Society of Cardiology, Association of Cardiovascular Surgeons of Russia. 2020. Rubricator of clinical guidelines of the Ministry of Healthcare of Russia. ID: КР 157. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/157_4 (date of access – 11.03.2022) (In Russ.)].


9. Abraham N.S., Noseworthy P.A., Yao X. et al. Gastrointestinal safety of direct oral anticoagulants: A large population-based study. Gastroenterology. 2017; 152(5): 1014–22.e1. https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2016.12.018.


10. Abrignani M.G., Gatta L., Gabrielli D. et al. Gastroprotection in patients on antiplatelet and/or anticoagulant therapy: a position paper of National Association of Hospital Cardiologists (ANMCO) and the Italian Association of Hospital Gastroenterologists and Endoscopists (AIGO). Eur J Intern Med. 2021; 85: 1–13. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2020.11.014.


11. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(11): 981–92. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1107039.


12. Abraham N.S. Prevention of gastrointestinal bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. Am J Gastroenterol Suppl. 2016; 3(1): 2–12. https://dx.doi.org/10.1038/ajgsup.2016.2.


13. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S. et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008; 118(18): 1894–909.https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.191087.


14. Lauffenburger J.C., Rhoney D.H., Farley J.F. et al. Predictors of gastrointestinal bleeding among patients with atrial fibrillation after initiating dabigatran therapy. Pharmacotherapy. 2015; 35(6): 560–68. https://dx.doi.org/10.1002/phar.1597.


15. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al.; European Heart Rhythm Association. European Heart Rhythm Association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15(5): 625–51. https://dx.doi.org/10.1093/europace/eut083.


16. Abraham N.S., Hlatky M.A., Antman E.M. et al; ACCF/ACG/AHA. ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents. Circulation. 2010; 122(24): 2619–33. https://dx.doi.org/10.1161/CIR.0b013e318202f701.


17. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Длительная терапия ингибиторами протонной помпы: баланс пользы и рисков. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 9: 3–8. [Lazebnik L.B., Bordin D.S., Masharova A.A. Long-term therapy with proton pump inhibitors: a balance of benefits and risks. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya = Experimental and Clinical Gastroenterology. 2010; 9: 3–8 (In Russ.)].


18. Chan E.W., Lau W.C., Leung W.K. et al. Prevention of dabigatran-related gastrointestinal bleeding with gastroprotective agents: A population-based study. Gastroenterology. 2015; 149(3): 586–95.e3. https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.05.002.


19. Ray W.A., Chung C.P., Murray K.T. et al. Association of oral anticoagulants and proton pump inhibitor cotherapy with hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding. JAMA. 2018; 320(21): 2221–30. https://dx.doi.org/10.1001/jama.2018.17242.


20. Остроумова О.Д., Волкова Е.А., Кочетков А.И. с оавт. Профилактика желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты: фокус на ингибиторы протонной помпы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 5: 128–137. [Ostroumova O.D., Volkova E.A., Kochetkov A.I. et al. Prevention of gastrointestinal bleedingin patients receiving oral anticoagulants: focus on proton pump inhibitors. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular Therapy and Prevention. 2019; 5: 128–137 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2019-5-128-137.


21. Deferme S., Augustijns P. The effect of food components on the absorption of P-gp substrates: A review. J Pharm Pharmacol. 2003; 55(2): 153–162. https://dx.doi.org/10.1211/002235702603.


22. Остроумова О.Д., Кочетков А.И. Роль нарушений структуры кишечного барьера в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и возможности ребамипида в их коррекции. Фарматека. 2020; 13: 29–41. [Ostroumova O.D., Kochetkov A.I. The role of the disturbances in the intestinal barrier structure in relation to cardiovascular diseases pathogenesis and rebamipid potential in their correction. Farmateka. 2020; 13: 29–41 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.13.00-00.


23. Yamashita T., Watanabe E., Ikeda T. et al. Observational study of the effects of dabigatran on gastrointestinal symptoms in patients with non-valvular atrial fibrillation. J Arrhythm. 2014; 30: 478–84. https://dx.doi.org/10.1016/j.joa.2014.02.011.


24. Watanabe T., Takeuchi T., Handa O. et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of high-dose rebamipide treatment for low-dose aspirin-induced moderate-to-severe small intestinal damage. PLoS One. 2015;10(4): e0122330. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.012233.


25. Naito Y., Yoshikawa T. Rebamipide: A gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 4(3): 261–70. https://dx.doi.org/10.1586/egh.10.25.


26. Cheung K.S., Leung W.K. Gastrointestinal bleeding in patients on novel oral anticoagulants: Risk, prevention and management. World J Gastroenterol. 2017; 23(11): 1954–63. https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v23.i11.1954.


27. DRUGBANK Online. URL: https://go.drugbank.com (date of access – 11.03.2022).


Бионика Медиа