ВВЕДЕНИЕ

Первое упоминание о симптомокомплексе, включающем лихорадку, сыпь и артралгии, по­явилось в журнале Lancet в 1896 г. Тогда он был расценен как проявление ревматоидного артрита у взрослого человека. В 1897 г. английский педиатр Джордж Стилл выпустил монографию под названием «Одна из форм поражения суставов у детей», где описал 12 случаев с подобной клинической картиной среди 22 детей с ювенильным ревматоидным артритом. Впоследствии этот симп­томокомплекс был назван в честь него «болезнью Стилла». В дальнейшем подобные случаи, описанные у взрослых, относили к лихорадке неясного генеза. Только в 1966 г. Эрик Байвотерс впервые использовал термин «болезнь Стилла взрослых» в выступлении на Геберденовских чтениях, отметив, что признаки болезни Стилла у взрослых он считает самостоятельной нозологией, а в 1971 г. им же были опубликованы многочисленные наблюдения этого заболевания. Болезнь Стилла взрослых обычно развивается в молодом возрасте и является редким системным заболеванием, распространенность которого составляет от 1 до 34 случаев на 1 млн населения [1–4].

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Болезнь Стилла взрослых (Adult onset Still’s disease, БСВ) представляет собой редкое мультисистемное аутовоспалительное заболевание неизвестной природы (особую форму серонегативного ревматоидного артрита), которое характеризуется ежедневными резкими подъемами температуры тела выше 39 °C, артралгиями или артритом, быстро исчезающей кожной сыпью, лейкоцитозом с преобладанием нейтрофилов [1].

ОСОБЕННОСТИ КОДИРОВАНИЯ ПО МКБ-10

Другие ревматоидные артриты (M06):

M06.0 – серонегативный ревматоидный артрит;

M06.1 – болезнь Стилла, развившаяся у взрослых;

M06.2 – ревматоидный бурсит;

M06.3 – ревматоидный узелок;

M06.4 – воспалительная полиартропатия;

M06.8 – другие уточненные ревматоидные артриты;

M06.9 – ревматоидный артрит неуточненный.

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют три варианта течения БСВ (табл. 1). Примерно у 30% пациентов симптомы проходят в течение нескольких месяцев (в большинстве случаев в течение года) и в последующем не рецидивируют. Еще у 30% больных наблюдается рецидивирующее течение заболевания, характеризующееся чередованием многочисленных обострений и ремиссий, длительность которых варьируется от нескольких недель до нескольких лет. И, наконец, у 40% пациентов отмечается персистирующее воспаление, обычно сопровождающееся полиартритом [1, 2].

Предлагают также выделять только две формы БСВ – системную и суставную, которые отличаются по иммунологическому профилю и ответу на генно-инженерные биологические препараты. Для первой типично наличие ярких клинических симп­томов, в том числе высокой лихорадки, артралгий, кожных высыпаний, серозита, повышенных активности печеночных ферментов и уровня ферритина, в то время как второй вариант характеризуется более стертым течением и преобладающим поражением суставов (в том числе с эрозивным артритом). Аутовоспаление, вероятно, играет ключевую роль в развитии системной формы БСВ и имеет меньшее значение в патогенезе суставного варианта [4].

Обнаружено, что с хроническим течением БСВ связаны следующие факторы: задержка постановки диагноза более чем на 6 мес, невозможность достижения ремиссии на фоне первоначальной терапии, мужской пол, артрит с поражением запястий и/или локтевых суставов [3, 4].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Этиология БСВ окончательно не установлена. Предполагаемые механизмы ее развития включают:

• инфекцию. Внезапное повышение температуры до высоких цифр, боли в горле, сыпь, лимфаденопатия и лейкоцитоз позволяют предположить инфекцию в качестве триггерного фактора рассматриваемого заболевания. Общий инфекционный агент при этом не установлен. В нескольких случаях у пациентов был обнаружен вирус краснухи, другие случаи ассоциировались с вирусом Эпштейна–Барр, цитомегаловирусами, вирусом парагриппа, Yersinia enterocolitica и Mycoplasma pneumonia;
• иммунные комплексы. Эта гипотеза базируется на данных наблюдений, согласно которым у некоторых пациентов с БСВ определяются циркулирующие иммунные комплексы, приводящие к развитию ненекротизирующего иммунокомплексного васкулита;
• эндокринные влияния. Эта гипотеза тоже принимается во внимание, но в отличие от системной красной волчанки (СКВ) и ревматоидного артрита (РА) мужчины и женщины страдают БСВ примерно с одинаковой частотой. Беременность может играть роль в начале заболевания и выступать фактором риска его рецидива.

Отдельного внимания заслуживают генетические факторы БСВ. В настоящее время нет окончательных результатов о ее связи с локусами HLA. Несколько чаще при этом заболевании встречается антиген HLA-B35. У пациентов с БСВ не обнаружены мутации генов, наблюдающиеся при наследственных аутовоспалительных заболеваниях (например, NLRP3, NOD2, MEFV или PSTPIP1), поэтому системный ювенильный идиопатический артрит и БСВ относят к полигенным (комплексным) аутовоспалительным заболеваниям [9].

Ombrello M. et al. в крупном всегеномном исследовании ассоциаций (genome-wide association study – GWAS) установили, что полиморфизм в двух локусах (HLA II класса и HDAC9) генома тесно ассоциируется с развитием системного ювенильного идиопатического артрита. Более того, системный ювенильный идиопатический артрит характеризовался уникальной генетической архитектурой, отличавшей его от других вариантов ювенильного идиопатического артрита [4, 5].

В некоторых популяциях выявлена ассоциация БСВ с определенными антигенами системы HLA, в том числе HLA-Bw35, HLA-DR4, HLA-B17, HLA-B18, HLA-B35, HLA-DR2, а также полиморфизмом генов, кодирующих интерлейкин 18 (ИЛ-18) и фактор, ингибирующий миграфию макрофагов. Однако результаты генетических исследований оказались неоднозначными, что может объясняться небольшим количеством обследованных пациентов, отсутствием ассоциаций или их неоднородностью в различных этнических группах [9].

Роль ИЛ-1β в патогенезе болезни Стилла была продемонстрирована Pascual V. et al. у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Авторы показали, что мононуклеарные клетки периферической крови здоровых доноров после инкубации с сывороткой детей с болезнью Стилла начинают выделять γИЛ-1β в большом количестве и экспрессировать гены врожденного иммунитета. Участие ИЛ-1β в патогенезе болезни Стилла подтверждается и эффективностью его антагонистов при этом заболевании. Более того, применение анакинры (рекомбинантного антагониста рецепторов ИЛ-1) у детей с системным ювенильным идиопатическим артритом предупреждало развитие персистирующего поражения суставов [1, 4, 5].

В сыворотке, синовиальной оболочке, лимфатических узлах и печени пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и БСВ определялись высокие концентрации ИЛ-18 – другого провоспалительного цитокина, выделяющегося при образовании инфламмасомы. ИЛ-18 вызывает секрецию интерферона-γ цитотоксическими CD8+ и естественными киллерными (NK) клетками. Кроме того, у пациентов с болезнью Стилла наблюдалась выраженная активация нейтрофилов и макрофагов, характерная для аутовоспалительных заболеваний. В частности, у пациентов с БСВ были повышены уровни маркера активации нейтрофилов CD64 и ИЛ-8 (CXCL-8), вызывающего мобилизацию и активацию нейтрофилов, а также макрофагального колониестимулирующего фактора, макрофагального ингибирующего фактора и интерферона-γ. У детей с системным ювенильным идиопатическим артритом было выявлено увеличение концентраций S100 белков, которые выделяются активными нейтрофилами, а уровни S100A8 и S100A9 тесно коррелировали с активностью заболевания. У пациентов с болезнью Стилла отмечено также повышение концентраций ИЛ-6, который может быть причиной некоторых клинических проявлений и образования острофазных белков в печени, и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), хотя уровень последнего не коррелировал с активностью болезни [1, 9].

Необходимо добавить, что многие аспекты патогенеза болезни Стилла до конца не изучены и вызывают много вопросов. Хотя описанные выше изменения профиля цитокинов характерны для аутовоспаления, тем не менее они неспецифичны и могут наблюдаться при любых воспалительных заболеваниях. Как системный ювенильный идиопатический артрит, так и БСВ отличаются от «классических» аутовоспалительных заболеваний не только отсутствием мутаций одного гена, но и клиническими проявлениями, в частности большей длительностью обострений и возможностью деструктивных изменений суставов. Последние сближают болезнь Стилла с аутоиммунными заболеваниями, такими как СКВ или РА. Соответственно аутовоспаление – это важный, но, скорее всего, не единственный механизм развития системного ювенильного идиопатического артрита и БСВ [1, 2].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

У женщин БСВ встречается несколько чаще, чем у мужчин. В 3/4 случаев болезнь дебютирует в возрасте от 16 до 35 лет, однако может возникнуть и у людей старше 70 лет. Европейские ретроспективные исследования показали, что ежегодная частота новых случаев БСВ составляет 0,1–0,4 на 100 тыс. населения. Полагают, что 0,5–9,0% пациентов с диагнозом «лихорадка неясного генеза» страдают именно БСВ [1, 2].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Основные клинические проявления БСВ включают высокую лихорадку (60–100% больных), боли в суставах, в основном в лучезапястных, коленных и голеностопных (70–100%), и преходящие розовые макулопапулярные высыпания, которые обычно локализуются на проксимальных частях конечностей и туловище и возникают на пике лихорадки, а затем проходят (60–80%). Повышение температуры тела до 39–40° С, как правило, предшествует появлению других симп­томов; болезнь Стилла является одной из причин лихорадки неясного генеза в 3–20% случаев [7].

Первым симптомом болезни Стилла взрослых может быть боль в горле, которую связывают с вирусной инфекцией или асептическим неэкссудативным фарингитом. Реже встречаются миалгии (45%), увеличение лимфатических узлов (50%), спленомегалия (40%), гепатомегалия (30%), плеврит (21%), перикардит (16%), снижение массы тела (27%), боль в животе (18%), преходящие инфильтраты в легких [8].

В анализах крови пациентов определяются неспецифические воспалительные изменения, в том числе повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и концентрации С-реактивного белка (СРБ), нейтрофильный лейкоцитоз, несколько реже – анемия и тромбоцитоз, а также повышение активности аминотрансфераз. Для БСВ типичны очень высокая сывороточная концентрация ферритина (до 1000 мкг/л и выше) и снижение сывороточного уровня гликозилированного ферритина. Сочетание двух этих признаков характеризуется высокой специфичностью, но ограниченной чувствительностью в диагностике заболевания [1, 2, 7].

Лихорадка

Наиболее часто при БСВ наблюдается высокая лихорадка (>39 °С) с максимальными цифрами в вечернее время и нормализацией утром. Реже отмечаются два пика температуры тела в течение дня, и примерно в 20% случаев она не снижается до нормальных цифр.

Сыпь

Типичная сыпь при БСВ является макулярной или макулопапулезной, розового цвета, часто имеет летучий характер и наблюдается на высоте температуры. Чаще она располагается на туловище и проксимальных отделах конечностей, но может быть и на лице. У трети пациентов сыпь слегка возвышается над поверхностью кожи и возникает в местах давления или травмы (Koebner’s-феномен). В некоторых случаях она сопровождается зудом.

Артралгия/артрит и миалгия

Интенсивные артралгии – универсальный симп­том БСВ. Артрит может поражать любые суставы, однако наиболее специфическим для заболевания является поражение дистальных межфаланговых суставов кистей, которые, за исключением псориатического артрита, обычно не поражаются при воспалительных заболеваниях суставов в молодом возрасте, таких как РА, СКВ, острая ревматическая лихорадка. При вовлечении в процесс крупных суставов (тазобедренных, коленных) БСВ может приводить к быстрой инвалидизации больных.

Миалгии при БСВ могут быть интенсивными и, как и артралгии, возрастают на высоте лихорадки.

Боли в горле

Боль в горле при синдроме Стилла характеризуется как постоянная, сильная, жгучая, локализующаяся в фарингеальной области. Около 70% больных отмечают этот симптом в начале болезни.

Сердечно-легочные проявления

К типичным симптомам БСВ относится плевральная боль, которая нередко сочетается с признаками плеврального и перикардиального выпота.

Асептический пневмонит, быстро преходящий и поражающий верхние и нижние отделы легких, также наблюдается достаточно часто. Другие, более редкие сердечно-легочные проявления БСВ включают острый респираторный дистресс синдром, хроническое рестриктивное поражение легких, тампонаду сердца, миокардит, клапанные вегетации, имитирующие инфекционный эндокардит.

Поражение лимфоретикулярной системы

Наиболее часто при БСВ поражаются лимфоузлы в области шеи (50%). Они при этом подвижные и умеренной плотности. У пациентов могут наблюдаться гепатомегалия (25–27%) и спленомегалия (40–42%). В некоторых случаях больных беспокоят боли в животе умеренной выраженности, но иногда они могут быть интенсивными и симулировать синдром острого живота.

В целом важно помнить, что не существует определенной модели появления симптомов, характерных для БСВ, кроме лихорадки и болей в суставах, которые в большинстве случаев выступают основными проявлениями в дебюте заболевания. Другие симптомы могут не появляться неделями и даже месяцами либо не возникают вообще.

ДИАГНОСТИКА

Диагностические критерии БСВ были предложены в 1992 г. Yamaguchi M. et al., а позднее, в 2000 и 2002 г., были опубликованы модифицированные критерии. Представляется, что критерии Yamaguchi M. et al., а также критерии Fautrel B. et al. дают возможность раннего установления диагноза (табл. 2, 3) [6, 8].

Следует учитывать, что специфических критериев диагностики БСВ не существует, по­этому диагноз устанавливают методом исключения. В первую очередь необходимо исключить инфекционные заболевания (микоплазменную пневмонию, ВИЧ-инфекцию, вирусный гепатит, инфекционный эндокардит и др.), злокачественные опухоли (прежде всего гемобластозы), аутоиммунные (СКВ, РА, системные васкулиты) и аутовоспалительные (периодическая болезнь и др.) заболевания, саркоидоз. Важное диагностическое значение имеют отсутствие лабораторных признаков аутоиммунных заболеваний (антинуклеарных антител, ревматоидного фактора, антител к цитруллинированному пептиду, антител к цитоплазме нейтрофилов и др.), результаты биопсии костного мозга, лимфатических узлов или других органов и тканей, позволяющие исключить злокачественные новообразования крови и лимфатической системы, а также данные позитронно-эмиссионной томографии с 18 F-дезоксиглюкозой (исключение опухоли или васкулита с поражением крупных артерий) [1, 2].

Патогномоничные лабораторные параметры для установления диагноза синдрома Стилла у взрослых до настоящего времени не определены. Лабораторные изменения отражают системную воспалительную природу патологического процесса и наблюдаются практически у всех больных. Тем не менее лабораторные показатели являются важным ключом к установлению диагноза этого таинственного заболевания. Наиболее часто лабораторные отклонения включают:

• значительное ускорение СОЭ;
• лейкоцитоз (в большинстве случаев в пределах 15,0–30,0×109/л, обычно преобладают нейтрофилы);
• тромбоцитоз >400,000;
• повышение уровня ферритина.

Хотя БСВ и не имеет специфических серологических маркеров, в крови пациентов обнаруживаются высокие уровни белков острой фазы воспаления, таких как СРБ, ферритин, сывороточный амилоид А, α-ацид-гликопротеин и α1-антихимотрипсин.

Повышение содержания ферритина является неспецифическим, но полезным для диагностики БСВ параметром. Могут наблюдаться очень высокие значения уровня сывороточного ферритина (>10,000 м/дл). Возрастание концентрации этого биомаркера может быть результатом его усиленного синтеза гепатоцитами как реактанта острой фазы воспаления. Также установлено, что гиперферритинемия связана с острым гемофагоцитозом. Помимо этого, последние исследования позволяют предположить, что синтез ферритина полирибосомами печеночных клеток может быть индуцирован ИЛ-6 [4, 6].

Описаны несколько изоформ ферритина, одной из которых является гликолизированный ферритин. При синдроме Стилла у взрослых уровень последнего понижается (<20%) при общем увеличении содержания сывороточного ферритина [1, 5].

При БСВ отмечается также вовлечение в процесс таких провоспалительных медиаторов, как ИЛ-6, интерферон-γ, ФНО-α. Реже встречается анемия хронического заболевания с отрицательными тестами на гемолиз, повышение уровня печеночных трансаминаз. Отсутствие определенных лабораторных изменений часто также может быть полезно для диагностики болезни Стилла. Речь об отрицательных или очень низких титрах антинуклеарных антител (ANA) и ревматоидного фактора (синовиальная и серозная жидкости представляют собой стерильный экссудат).

Рентгенологическая картина при БСВ может быть нормальной либо демонстрировать припухание мягких тканей или околосуставную остео­пению. У больных с хроническим артритом типичным проявлением БСВ служит анкилоз лучезапястных и запястно-пястных суставов. Подобные изменения, хотя и менее часто, могут быть и в суставах плюсны. Другие необычные признаки заболевания включают анкилоз интерапофизеальных суставов шейного отдела позвоночника и дистальных межфаланговых суставов с образованием узелков Гебердена. Хотя эрозивный процесс не относится к основным проявлениям БСВ, у пациентов может наблюдаться быстрая деструкция тазобедренных и коленных суставов [1, 2].

ЛЕЧЕНИЕ

Препаратами первого ряда в лечении БСВ, независимо от клинической картины, являются глюкокортикоиды. Их назначают сразу после подтверждения диагноза. Обычная начальная доза глюкокортикоидов составляет 0,5–1 мг/кг/сут (в пересчете на преднизолоновый эквивалент), но может быть использована и пульс-терапия высокими дозами метилпреднизолона, особенно в случаях тяжелого поражения внутренних органов. Ответ на лечение глюкокортикоидами следует ожидать в течение нескольких часов или дней. Как правило, дозу можно снижать спустя 4–6 нед, когда исчезнут симптомы и нормализуются лабораторные показатели. Препараты этого класса позволяют контролировать активность БСВ примерно у 60% больных [1, 2, 4, 6].

В случаях неэффективности глюкокортикоидов или развития у больных БСВ стероидозависимости следует назначить базисные противовоспалительные препараты (БПВП), в первую очередь метотрексат. Это лекарственное средство в дозе 7,5–20 мг/нед вызывает ремиссию у 70% пациентов и способствует значительному уменьшению дозы глюкокортикоидов. Если метотрексат оказался недостаточно эффективным, применяются другие БПВП (циклоспорин, лефлуномид, азатиоприн, плаквенил).

Резистентность к лечению глюкокортикоидами и БПВП является отличительной чертой рефрактерной БСВ: последняя чаще протекает в форме полициклического или хронического клинического варианта и требует назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) или человеческого иммуноглобулина.

Среди ГИБП для лечения БСВ до последнего времени в нашей стране были доступны ингибиторы ИЛ-6 (тоцилизумаб) и ингибиторы ФНО-α (этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб). В ноябре 2017 г. в России было зарегистрировано показание для назначения канакинумаба при этом заболевании в дозе 150 мг подкожно 1 раз в 4 нед (табл. 5).

ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ

Госпитализации подлежат следующие группы пациентов:

• с вновь установленным диагнозом БСВ;
• с обострением заболевания, требующим активного лечения или замены терапии с учетом неполной эффективности лечения на догоспитальном этапе;
• с вовлечением внутренних органов и/или их недостаточностью;
• с потенциально опасными обострениями самого заболевания или его лечения.

ПРОФИЛАКТИКА

Первичная профилактика болезни Стилла не разработана. Стойкий контроль аутовоспалительного процесса (в том числе лекарственный) служит мерой вторичной профилактики рецидивов БСВ.