Chronic EBV infection in clinical practice: What should be considered when diagnosing


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2023.2.56-61

Nikolskiy M.A., Lioznov D.A., Malyavin A.G.

1) I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia; 2) A.A. Smorodintsev Research Institute of Influenza of the Ministry of Healthcare of Russia, Saint Petersburg; 3) A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of Russia
Abstract. Epstein–Barr virus (EBV) is ubiquitous pathogen, founded in 95% of population. After primary infection, EBV realizes life-long latency in B-lymphocytes and saliva. Periodic reactivation is not clinically important. Detection of IgG, EBV DNA in saliva, urine and in blood (less than 100 copies/ml) are the signs of latent infection, the treatment is unnecessary. In rare cases in immunocompromised and/or transplant patients clinically important reactivation occurs with development of chronic active form of EBV, lymphoproliferative disorders or malignization. The treatment of chronic active forms of EBV is vitally necessary.

ВВЕДЕНИЕ

Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) – повсеместно распространенный ДНК-содержащий вирус, относящийся к семейству герпесвирусов человека (герпесвирус 4 типа). Классическим проявлением первичной ВЭБ-инфекции выступает инфекционный мононуклеоз.

Поскольку ВЭБ сохраняется в организме пожизненно, его наличие связывают с разнообразными, обычно неспецифичными, симптомами и жалобами пациентов, не имеющих других объяснений. В научно-практической литературе можно встретить различные термины, описывающие подобное обнаружение ВЭБ-инфекции. Среди них «хроническая», «персистирующая», «реактивированная», «атипичная» формы (так называемый синдром хронической усталости). В большинстве случаев вышеперечисленные диагнозы основываются только на выявлении серологических маркеров перенесенной ВЭБ-инфекции и/или ДНК вируса в слюне или в крови без определения вирусной нагрузки [1–4]. При этом те же лабораторные признаки определяют и латентную ВЭБ-инфекцию.

Дискутабельным выглядит выделение такого состояния, как «хронический инфекционный мононуклеоз» [5]. Обычно этот диагноз устанавливают часто болеющим пациентам и больным с хроническими аденоидитом, тонзиллитом и регионарной лимфаденопатией. Течение такого «хронического инфекционного мононуклеоза» благоприятное и требует поиска других причин хронического воспаления.

Таким образом, вопросы терминологии и трактовки результатов лабораторного обследования при ВЭБ-инфекции имеют важное значение для диагностического процесса, определения прогноза заболевания и принятия решения о необходимости терапии.

Целью нашей работы стала систематизация сведений о проявлениях и диагностике ВЭБ-инфекции.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Заражение ВЭБ происходит обычно в раннем детстве, реже в подростковом или взрослом возрасте [6]. Инфицирование происходит через слюну, теоретически возможен и половой путь передачи. Описана передача вируса серонегативным реципиентам органов и тканей при трансплантации. Инкубационный период – длительный, 4–8 нед.

Первичная инфекция сменяется хронической инфекцией, обусловленной пожизненной персистенцией ВЭБ. Латентная инфекция у иммунокомпетентных лиц сопровождается периодической реактивацией возбудителя без клинических проявлений, что отличает ВЭБ-инфекцию от других герпесвирусных инфекций (например, вируса простого герпеса или герпеса Зостер).

У ряда пациентов реактивация ВЭБ-инфекции сопровождается клинически значимыми состояниями. Так, у реципиентов органов и тканей после трансплантации может быть прогностически опасная реактивация ВЭБ, требующая превентивной терапии.

У больных с врожденным или приобретенным иммунодефицитом возможно развитие хронической активной формы ВЭБ-инфекции, лимфопролиферативных заболеваний и малигнизации. Обсуждается роль ВЭБ в патогенезе рассеянного склероза и ревматоидного артрита [7–9].

Имеются географические различия в частоте и распространенности различных клинических форм ВЭБ-инфекции.

ПЕРВИЧНАЯ ИНФЕКЦИЯ

У детей раннего возраста чаще наблюдается стертое гриппоподобное течение первичной ВЭБ-инфекции. Чем старше пациент, тем вероятнее развитие классической клинической картины инфекционного мононуклеоза (лихорадка, фарингит, тонзиллит, лимфаденопатия, реактивный гепатит, спленомегалия, отек век). Нередко регистрируется распространенная пятнисто-папулезная или уртикарная сыпь. В клиническом анализе крови обнаруживаются абсолютный лимфоцитоз и атипичные мононуклеары (CD8-лимфоциты).

Такие осложнения острой инфекции, как разрыв селезенки и обструкция верхних дыхательных путей (из-за гипертрофии лимфатической ткани), встречаются редко. В то же время в связи с риском разрыва увеличенной селезенки возвращение спортсменов к тренировкам рекомендуется через 3–4 нед от начала инфекционного мононуклеоза, после УЗИ-контроля [10].

К крайне редким проявлениям первичной ВЭБ-инфекции относятся менингоэнцефалит, невриты, синдром Гийене–Барре, пневмонит, миокардит, панкреатит, гломерулонефрит, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура и др. [11]. Еще реже встречается Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание, которое характеризуется врожденным селективным дефектом иммунного ответа на ВЭБ. Болезнь сопровождается тяжелым, вплоть до фатального исхода, инфекционным мононуклеозом и/или иммунодефицитом [12].

ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ И ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОЙ ПЕРВИЧНОЙ ИНФЕКЦИИ

Для разграничения первичной и перенесенной инфекции традиционно используется серологическая диагностика. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) служит вспомогательным методом, поскольку виремия ВЭБ при первичной инфекции может быть непродолжительной, а в латентной стадии – периодической. При типичных клинических и лабораторных признаках диагноз инфекционного мононуклеоза не вызывает затруднений. Однако в ряде случаев интерпретация серологической картины является нетривиальной задачей. Так, первичная ВЭБ-инфекция, кроме традиционного серологического профиля, может проявляться другими сочетаниями показателей гуморального ответа (табл. 1). В этих случаях для уточнения диагноза могут потребоваться дополнительные исследования – анализ на гетерофильные антитела, определение авидности специфических IgG, иммуноблотинг, ПЦР-диагностика [13].

58-1.jpg (127 KB)

По нашим наблюдениям, классический инфекционный мононуклеоз часто диагностируют на фоне уже появившихся антител к ядерному антигену (IgG EBNA). После проведения дифференциального диагноза с другими причинами мононуклеозоподобного синдрома, а также при отсутствии в анамнезе данных в пользу перенесенного ранее ВЭБ-инфекционного мононуклеоза мы трактуем такую картину как первичную ВЭБ-инфекцию.

Независимо от характера течения первичной ВЭБ-инфекции в большинстве случаев она имеет благоприятный прогноз и разрешается самостоятельно в течение нескольких недель. Хотя противовирусная терапия (ацикловир) временно уменьшает выделение вируса, она не приводит к клиническим преимуществам в прогнозе или длительности заболевания [14].

ЛАТЕНТНАЯ ВЭБ-ИНФЕКЦИЯ

Установлено, что в латентной стадии инфекционного процесса ВЭБ находится и реплицируется в клетках эпителия и лимфоидной ткани ротоглотки [15]. Таким образом, обнаружение вируса в слюне типично для латентной ВЭБ-инфекции и характеризует пожизненную хроническую персистенцию возбудителя. Показано, что концентрация ВЭБ в слюне у одного пациента может различаться даже в течение дня в десятки раз [16]. Учитывая, что вирус сохраняется в лимфоцитах, его можно обнаружить в цельной крови и других биологических жидкостях. Уровень вирусной нагрузки при латентной ВЭБ-инфекции не превышает 100 копий/мл крови.

После перенесенной первичной ВЭБ-инфекции до конца жизни могут наблюдаться высокие титры IgG к капсидному и ядерному антигенам вируса. IgG к ранним антигенам (ЕА) обнаруживают постоянно у 20% здоровых людей [17].

Во время латентной стадии периодически происходит спонтанная бессимптомная реактивация вируса (литическая фаза), которая не сопровождается диагностически значимой вирусной нагрузкой ВЭБ в крови и клиническими симптомами и наблюдается у практически здоровых людей [1, 3]. Серологическим признаком реактивации ВЭБ служит обнаружение IgM к VCA при наличии IgG к EBNA. Кроме того, описаны случаи ложноположительного выявления ВЭБ IgМ к VCA, что наиболее типично во время острой ЦМВ-инфекции [18].

Противовирусная терапия при латентной стадии ВЭБ-инфекции не требуется.

КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ФОРМЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ВЭБ-ИНФЕКЦИИ

Эти формы обусловлены реактивацией возбудителя, его высокой вирусной нагрузкой и проявляются в нескольких вариантах.

Наиболее изученной формой клинически значимой реактивации ВЭБ-инфекции является посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ), которое обычно встречается у ВЭБ-негативных реципиентов после пересадки ВЭБ-положительного трансплантата. При этом регистрируется клональная пролиферация B-клеток от доброкачественной формы до развития B-клеточной лимфомы, в крови наблюдается высокий уровень ДНК ВЭБ.

Для профилактики ПТЛЗ осуществляют еженедельный мониторинг количества ВЭБ в крови первые 3 мес после трансплантации органов и тканей или гемопоэтических стволовых клеток. При реактивации ВЭБ с вирусной нагрузкой выше 1000 копий в мл начинают профилактическое лечение ганцикловиром или ритуксимабом [19].

Хроническая активная ВЭБ-инфекция (ХАВЭБ) – редкая прогностически неблагоприятная форма инфекционного процесса, при которой поражаются В-, Т-лимфоциты или NK-клетки. Она проявляется персистирующими симптомами инфекционного мононуклеоза (лихорадкой, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, цитопенией). Для нее характерно развитие печеночной недостаточности, возникновение аневризм коронарных артерий и гемафагоцитарного лимфогистиоцитоза вследствие инфильтрации тканей Т-лимфоцитами.

Отдельно выделяются формы ХАВЭБ, при которых имеется высокий уровень вирусной нагрузки ВЭБ, но заболевание проявляется только выраженной гиперчувствительностью к укусам комаров или кожной сыпью по типу фотодерматоза без системных проявлений (hydroa vacciniforme). Особенность сыпи при hydroa vacciniforme – появление гнойничков после пребывания на солнце с последующим образованием рубчиков. Пациентов лечат симптоматически.

Волосистая лейкоплакия языка, наблюдаемая у больных ВИЧ-инфекцией с выраженным иммунодефицитом, обусловлена активной репликацией ВЭБ в эпителиальных клетках ротовой полости.

Лимфоматоидный гранулематоз обусловлен клональной пролиферацией В-клеток, инфицированных ВЭБ, и сопровождается лихорадкой, кашлем, потерей веса, поражением кожи, почек, печени, легких, ЦНС с типичными гистологическими проявлениями.

ВЭБ связан с лимфомой Беркита, лимфомами у больных ВИЧ-инфекцией, лимфомой Ходжкина, раком носоглотки, карциномой желудка, Т-клеточной лимфомой, ангиоцентрической лимфомой назального типа [7, 8, 20].

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ И ЛЕЧЕНИЕ ПРИ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ ФОРМАХ ХРОНИЧЕСКОЙ ВЭБ-ИНФЕКЦИИ

Основным признаком ХАВЭБ и лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с ВЭБ, является постоянно высокий уровень вирусной нагрузки возбудителя в крови, высокие титры специфических антител, гипогаммаглобулинемия и клональная пролиферация Т-, В-лимфоцитов и/или NK-клеток. При этом в международном экспертном сообществе нет консенсуса о диагностическом пороге вирусной нагрузки ВЭБ [21]. Типично выявление постоянно высокого количества вируса в динамике наблюдения за больным. Пороговым считается показатель выше 100 копий в 1 мл [7, 9], но чаще у пациентов определяются более высокие уровни ВЭБ (103–105 копий в мл). Рекомендовано определять ВЭБ в цельной крови (лимфоцитах), так как у 20% больных с ХАВЭБ вирус не выявляется в плазме крови [21].

Разграничение форм хронической ВЭБ-инфекции на основе только серологического профиля больных в настоящее время необоснованно вследствие значительной индивидуальной вариабельности гуморального ответа и неспецифичности результатов. Как видно из таблицы 2, серологический профиль при различных вариантах клинически значимой хронической ВЭБ-инфекции практически не различается, однако в отличие от латентной формы ВЭБ-инфекции в этих случаях регистрируют снижение уровня антител к ядерному антигену и увеличение – к капсидному и раннему антигенам.

59-1.jpg (116 KB)

Лечение клинически значимых форм хронической ВЭБ-инфекции жизненно необходимо. Для терапии используются различные схемы, включающие противовирусные средства (ацикловир, ганцикловир и др.), химиотерапию (бортезомид, циклоспорин А), высокие дозы глюкокортикостероидов, таргетную терапию моноклональными антителами, таргетную клеточную иммунотерапия [9, 21, 22].

Наиболее кардинальный и действенный метод лечения ХАВЭБ – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Заболевания, связанные с клинически значимыми формами хронической ВЭБ-инфекции, встречаются редко; течение их тяжелое, потенциально опасное для жизни. Лечение при этом комплексное, включающее противовирусную и гормональную терапию, иммунотерапию, ТГСК.

У большинства здоровых людей имеет место латентная хроническая ВЭБ-инфекция, для которой типично выявление IgG к ВЭБ, обнаружение ДНК ВЭБ в слюне, моче, либо ДНК ВЭБ в крови менее 100 копий/мл. Неспецифические клинические проявления (например, мононуклеозоподобный синдром, хронический тонзиллит, регионарная лимфаденопатия, субфебрилитет, повторные респираторные заболевания и др.) при указанных лабораторных показателях не свидетельствуют об активации хронической ВЭБ-инфекции.

Для подтверждения диагноза хронической активной ВЭБ-инфекции, определения прогноза и принятия решения о терапии необходимо учитывать динамику клинических проявлений заболевания, результаты серологического исследования и количественного определения ДНК ВЭБ в крови.


Literature


1. Ракитянская И.А., Рябова Т.С., Тоджибаев У.А., Калашникова А.А. Новые подходы в лечении хронической вирусной Эпштейна–Барр инфекции. Архив акушерства и гинекологии имени В.Ф. Снегирева. 2019; 6(1): 19–26. [Rakityanskaya I.A., Ryabova T.S., Todzhibaev U.A., Kalashnikova A.A. New approaches in the treatment of chronic viral Epstein-Barr infection. Arkhiv akusherstva i ginekologii imeni V.F. Snegireva = V.F. Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology. 2019; 6(1): 19–26 (In Russ.)].https://dx.doi.org/10.18821/2313-8726-2019-6-1-19-26. EDN: YYBIGD.


2. Дубинская Г.М., Коваль Т.И., Боднарь В.А. с соавт. Подходы к диагностике хронических форм Эпштейна–Барр-вирусной инфекции у взрослых на основе комплексной оценки клинико-иммунологических показателей. Клиническая инфектология и паразитология. 2012; (3–4): 55–67. [Dubynskya G.M., Koval T.I., Bodnar V.A. et al. The approaches to diagnosis of chronic forms of epstein-barr virus infections in adults based on comprehensive evaluation of clinical and immunological indicators. Klinicheskaya infektologiya and parazitologiya = Clinical Infectology and Parasitology. 2012; (3–4): 55–67 (In Russ.)]. EDN: PYZKCD.


3. Кадаева С.Г. Показатели реактивации хронической инфекции вируса Эпштейн–Барр. Вестник молодого ученого. 2015; 9(2): 32–34. [Kadaeva S.G. Indicators of reactivation of chronic infection of Epstein–Barr virus. Vestnik molodogo uchenogo = Journal of Young Scientist. 2015; 9(2): 32–34(In Russ.)]. EDN: UBIMXP.


4. Нестерова И.В., Халтурина Е.О. Алгоритм клинико-иммунологической и лабораторной диагностики атипичной хронической активной Эпштейн–Барр герпесвирусной инфекции. Российский иммунологический журнал. 2018; 12(2): 170–177. [Nesterova I.V., Khalturina E.O. Clinical, immunological criteria and laboratory markers of atypical chronic active infection caused by the Epstein–Barr virus. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology. 2018; 12(2): 170–177 (In Russ.)].https://dx.doi.org/10.7868/S1028722118020089. EDN: RSXTPR.


5. Перадзе Х.Д. Клинико-лабораторные особенности острых и хронических форм Эпштейна–Барр вирусной инфекции (инфекционного мононуклеоза) у подростков и лиц молодого возраста. Специальность 14.01.09 «Инфекционные болезни»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Санкт-Петербург. 2004; 134 с. [Peradze Kh.D. Clinical and laboratory features of acute and chronic forms of Epstein–Barr viral infection (infectious mononucleosis) in adolescents and young people. Specialty 14.01.09 «Infectious diseases»: Dissertation for the degree of Candidate of Medical Sciences. Saint Petersburg. 2004; 134 pp. (In Russ.)].


6. Триско А.А. Оптимизация диагностических и прогностических критериев инфекционного мононуклеоза Эпштейна–Барр вирусной этиологии у взрослых. Специальность 14.01.09 «Инфекционные болезни»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Краснодар. 2017; 167 с. [Trisko A.A. Optimization of diagnostic and prognostic criteria of infectious mononucleosis of Epstein–Barr viral etiology in adults. Specialty 14.01.09 «Infectious diseases»: Dissertation for the degree of Candidate of Medical Sciences. Krasnodar. 2017; 167 pp. (In Russ.)].


7. Блохина Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003; 2(3): 65–70. [BIokhina E.B. Role of latent infection induced by Epstein–Barr virus in development of lymphoproliferative diseases. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologi v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2003; 2(3): 65–70 (In Russ.)]. EDN: HFKAOH.


8. Мазус А.И., Цыганова Е.В., Глухоедова Н.В., Жиленкова А.С. Эпштейна–Барр вирусная инфекция: от инфекционного мононуклеоза до лимфопролиферативного заболевания. Терапия. 2021; 7(2): 112–122. [Mazus A.I., Tsyganova E.V., Glukhoedova N.V., Zhilenkova A.S. Epstein–Barr virus infection: From infectious mononucleosis to lymphoproliferative disorder. Terapiya = Therapy. 2021; 7(2): 112–122 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2021.2.112-122. EDN: QTYTYI.


9. Kimura H., Ito Y., Kawabe S. et al. EBV-associated T/NK-cell lymphoproliferative diseases in nonimmunocompromised hosts: Prospective analysis of 108 cases. Blood. 2012; 119(3): 673–86. https://dx.doi.org/10.1182/blood-2011-10-381921.


10. Ceraulo A.S., Bytomski J.R. Infectious mononucleosis management in athletes. Clin Sports Med. 2019; 38(4): 555–61.https://dx.doi.org/10.1016/j.csm.2019.06.002.


11. Fugl A., Andersen C.L. Epstein–Barr virus and its association with disease – A review of relevance to general practice. BMC Fam Pract. 2019; 20(1): 62. https://dx.doi.org/10.1186/s12875-019-0954-3.


12. Викулов Г. Эпштейна–Барр вирусная инфекция: особенности патогенеза и ассоциация с первичным иммунодефицитом. Врач. 2016; (12): 76–81. [Vikulov G. Epstein–Barr virus infection: Pathogenesis and association with primary immunodeficiency: Analysis of clinical cases. Vrach = The Doctor. 2016; (12): 76–81 (In Russ.)]. EDN: XWPUSB.


13. De Paschale M., Clerici P. Serological diagnosis of Epstein–Barr virus infection: Problems and solutions. World J Virol. 2012; 1(1): 31–43. https://dx.doi.org/10.5501/wjv.v1.i1.31.


14. Torre D., Tambini R. Acyclovir for treatment of infectious mononucleosis: A meta-analysis. Scand J Infect Dis. 1999; 31(6): 543–47. https://dx.doi.org/10.1080/00365549950164409.


15. Murata T., Sugimoto A., Inagaki T. et al. Molecular basis of Epstein–Barr virus latency establishment and lytic reactivation. Viruses. 2021; 13(12): 2344. https://dx.doi.org/10.3390/v13122344.


16. Holden D.W., Gold J., Hawkes C.H. et al. Epstein Barr virus shedding in multiple sclerosis: Similar frequencies of EBV in saliva across separate patient cohorts. Mult Scler Relat Disord. 2018; 25: 197–19. https://dx.doi.org/10.1016/j.msard.2018.07.041.


17. Crowley A., Connell J., Schaffer K. et al. Is there diagnostic value in detection of immunoglobulin g antibodies to the Epstein-Barr virus early antigen? Biores Open Access. 2012; 1(6): 291–96. https://dx.doi.org/10.1089/biores.2012.0274.


18. Niller H.H., Bauer G. Epstein–Barr virus: Clinical diagnostics. Methods Mol Biol. 2017; 1532: 33–55.https://dx.doi.org/10.1007/978-1-4939-6655-4_2.


19. Worth A., Conyers R., Cohen J. et al. Pre-emptive rituximab based on viraemia and T cell reconstitution: A highly effective strategy for the prevention of Epstein–Barr virus-associated lymphoproliferative disease following stem cell transplantation. Br J Haematol. 2011; 155(3): 377–85. https://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2141.2011.08855.x.


20. Жуков Н.В., Рабаева Л.Л. Назофарингеальная карцинома у детей и подростков. Обзор литературы и собственные данные. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022; 21(2): 66–77. [Zhukov N.V., Rabaeva L.L. Nasopharyngeal carcinoma in children and adolescents: A literature review and our own data. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologi v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2022; 21(2): 66–77 (In Russ.)].https://dx.doi.org/10.24287/1726-1708-2022-21-2-66-77. EDN: JDJFZW.


21. Guerrero-Ramos A., Patel M., Kadakia K. et al. How I treat T-cell chronic active Epstein–Barr virus disease. Blood. 2018; 131(26): 2899–905. https://dx.doi.org/10.1182/blood-2018-03-785931.


22. Якушина С.А., Кистенева Л.Б., Чешик С.Г. Принципы терапии хронической Эпштейна–Барр вирусной инфекции и ассоциированных заболеваний. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019; 64(2): 38–46. [Yakushyna S.A., Kisteneva L.B., Cheshyk S.G. Principles of the treatment of CHRONIC Epstein–Barr virus infection and associated diseases. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2019; 64(2): 38–46 (In Russ.)].https://dx.doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-2-38-46. EDN: ZFANNZ.


About the Autors


Mikhail A. Nikolskiy, PhD in Medical Sciences, assistant at the Department of pediatrics, I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. E-mail: nicolm@inbox.ru
Dmitry A. Lioznov, MD, professor, director of A.A. Smorodintsev Research Institute of Influenza of the Ministry of Healthcare of Russia, head of the Department of infectious diseases and epidemiology, I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 15/17 Professora Popova Str. E-mail: dmitry.lioznov@influenza.spb.ru
Andrey G. Malyavin, MD, professor, professor of the Department of phthisiology and pulmonology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 127473, Moscow, 20 Delegatskaya Str. E-mail: maliavin@mail.ru


Бионика Медиа