Актуальные вопросы патогенеза, клиники и лечения сочетания хронической обструктивной болезни легких и сахарного диабета


А.В. Будневский, Б.Б. Ромашов, Н.В. Полякова, Е.Ю. Малыш

ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко», кафедра факультетской терапии, г. Воронеж
В статье проведен обзор результатов крупных многоцентровых клинических исследований у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Рассмотрены основные причины и факторы риска, оказывающие влияние на тяжесть течения и исходы ХОБЛ. Отмечена высокая корреляция сахарного диабета и метаболического синдрома со степенью и тяжестью декомпенсации ХОБЛ. Приведены данные, показавшие взаимосвязь между формированием рестриктивных нарушений и ожирением. Описаны результаты клинических исследований, показавших эффективность рофлумиласта у пациентов с умеренной и тяжелой формой ХОБЛ. Сделан вывод о том, что коморбидные состояния оказывают существенное влияние на течение ХОБЛ, при этом особенности терапии в таких случаях изучены недостаточно, что обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), по данным Всемирной организации здравоохранения, в структуре заболеваемости и смертности занимает одно из ведущих мест. За прошедшие 20 лет заболеваемость ХОБЛ переместилась с 12 на 4 место; распространенность этой патологии достигает 10% в возрастных группах от 40 лет и старше. К 2020 г. прогнозируется перемещение смертности от ХОБЛ на 3 место [1, 2].

Значительной проблемой, с которой сталкиваются врачи, наблюдающие больных ХОБЛ, остается коморбидность. Согласно «Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких» (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD, 2014), большое внимание уделяется сопутствующим заболеваниям как фактору, утяжеляющему течение ХОБЛ. Среди многочисленных сопутствующих заболеваний рассматриваются сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром (МС) и сахарный диабет (СД), остеопороз, депрессия [3–5].

По опубликованным данным различных исследований, СД сочетается с ХОБЛ у 2–16% больных [6–9]. Среди госпитализированных пациентов с ХОБЛ у 14% выявляется СД [5, 9]. Таким образом, частота сочетания ХОБЛ и СД в настоящее время значительно возрастает вследствие увеличения распространенности данных заболеваний во второй половине жизни [1, 2, 10].

Актуальные данные были опубликованы рабочей группой испанских ученых, которые проанализировали встречаемость экстрапульмональной патологии у больных ХОБЛ. Так, при обследовании 606 пациентов (средний возраст 72,6 года) у 63,4% была установлена артериальная гипертензия, у 35,8% – СД, у 32,8% – хроническая сердечная недостаточность, у 20,8% – ишемическая болезнь сердца, у 19,3% – анемии, у 34% – дислипидемия; 4,5% обследованных больных умерли в течение 3 мес [7, 8].

Среди причин, способствующих тяжелому протеканию ХОБЛ, СД рассматривается как один из основных факторов [10, 11]. По данным работ Я.Н. Шойхет установлено, что у больных ХОБЛ в сочетании с СД чаще возникают обострения (более 3 раз в год у 53,8%) при сравнении с пациентами с ХОБЛ без СД (13,3%) [11, 12]. Между тем данные литературы свидетельствуют о недостаточном изучении проблемы взаимного влияния ХОБЛ и СД [4, 13, 14]. Основными причинами смерти больных ХОБЛ в настоящее время являются сердечно-сосудистые заболевания, рак легких, а при тяжелой ХОБЛ – прогрессирование дыхательной недостаточности [1, 8]. У больных с обострением ХОБЛ госпитальная летальность составляет около 10%. К факторам риска летального исхода относят пожилой возраст, снижение легочной функции, наличие СД, тяжелое состояние до госпитализации в блок интенсивной терапии [15–17]. Таким образом, очевидно, что СД усугубляет течение ХОБЛ. Тяжесть течения и частота осложненных форм ХОБЛ у больных с СД прямо коррелируют со степенью и тяжестью его декомпенсации, выраженностью и распространенностью ангиопатий. Отмечено, что у больных ХОБЛ и СД изменения функции легких характеризовались быстро прогрессирующими рестриктивными нарушениями. С другой стороны, в процессе уменьшения остроты воспаления в легких СД остается декомпенсированным в большинстве случаев.

В ряде исследований изучали легочную гемодинамику с помощью допплер-эхографии югулярной вены у больных ХОБЛ и СД. Легочная гипертензия была более тяжелой при сочетании у больных ХОБЛ и СД 2 типа в сравнении с больными ХОБЛ без СД [8, 18]. Наличие СД затрудняет лечение обострения ХОБЛ, поскольку возбудители зачастую имеют антибиотикорезистентность. В случае сочетания СД и ХОБЛ требуется госпитализация больных и нередко в блок интенсивной терапии. В одном исследовании было убедительно показано, что у пациентов, госпитализированных с обострением ХОБЛ и плохим контролем уровня глюкозы крови, смертность выше [3, 5]. Риск развития желудочно-кишечных осложнений в после­операционном периоде значительно выше у больных ХОБЛ с сопутствующим СД и получающих терапию глюкокортикостероидами, в сравнении с пациентами без наличия диабета [10, 12]. С другой стороны, в целом ряде исследований показано, что ХОБЛ является фактором риска для развития СД. В 29,6% случаев симптомы ХОБЛ предшествовали диагнозу СД за 5,4 года. У 8,4% больных ХОБЛ диагноз СД устанавливали при госпитализации [7, 15, 19]. В исследовании Nurses Health Study было установлено, что риск развития СД выше в 1,8 раза у больных, имеющих ХОБЛ [20].

В многочисленных экспериментах на животных было установлено, что гипоксия индуцирует развитие резистентности к инсулину [14, 16]. С другой стороны, снижение спирометрических показателей (в частности, объем форсированного выдоха за первую секунду, ОФВ1) сегодня рассматривается в качестве фактора риска развития СД [6, 7, 21]. Неблагоприятное клиническое сочетание ХОБЛ и СД можно объяснить повышенной продукцией воспалительных медиаторов (тумор-некротического фактора-α (ТНФ-α), интерлейкина-6, С-реактивного протеина) при ХОБЛ, которые считаются основой для развития инсулинорезистентности и СД 2 типа [9, 17].

По некоторым данным, МС, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию выявляют у 57,5% больных ХОБЛ [15, 22]. Согласно результатам другого исследования, данный показатель составляет 44,6%, а при оценке отдельных компонентов МС выявлено, что абдоминальное ожирение наблюдается у 52,2%, артериальная гипертония – у 77,2%, гипергликемия – у 46,7% больных ХОБЛ [7, 19]. Установлено, что клиническое течение ХОБЛ зависит от уровня маркеров системного воспаления, которое имеет ключевое значение в патогенезе ХОБЛ в сочетании с МС. Уровень С-реактивного белка и фибриногена выше у пациентов с ХОБЛ и МС, что отражает большую интенсивность системного воспаления у больных с сочетанной патологией [16, 17]. Помимо более высокой интенсивности системного воспаления, у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 30 наблюдается высокое стояние диафрагмы, что способствует нарушению вентиляции легких, уменьшению глубины дыхания, нарушению мукоцилиарного клиренса. Выявлена обратная корреляционная связь между ОФВ1 и ИМТ (r=-0,36, р=0,02), а также индексом Тиффно и ИМТ (r=-0,39, р=0,01) [18, 23].

Известно, что жировая ткань секретирует лептин, белок, усиливающий этерификацию жирных кислот в адипоцитах, аполипопротеин Е, липопротеинлипазу, а также цитокины, способствующие поддержанию системного воспаления. Отмечено, что у больных с сочетанием ХОБЛ и МС чаще отмечаются жалобы на кашель с обильным отхождением слизисто-гнойной мокроты, отеки голеней и стоп, нарушение сна и головную боль, чем у пациентов с изолированным течением ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ и МС чаще наблюдаются диффузный цианоз (36,4%), тахикардия (75%), сухие разнотембровые хрипы в легких (90,3%), увеличение печени и периферические отеки (36,5%), симптом участия в дыхании вспомогательных мышц (24,5%). При проведении спирографии отмечено, что у больных сочетанной патологией регистрируются нарушения дыхания рестриктивного типа. Установлена взаимосвязь между формированием рестриктивных нарушений и ожирением (p<0,05). У 56% больных сочетанной патологией выявлено усиление легочного рисунка, обусловленное воспалительной инфильтрацией стенок бронхов. Признаки перегрузки правых отделов сердца при электрокардиографии регистрируются у 29% больных ХОБЛ и МС и у 11% пациентов с изолированной ХОБЛ. Содержание интерлейкина-6 и интерлейкина-8 коррелирует с частотой обострений и продолжительностью течения ХОБЛ (r=0,691, p<0,05; r=0,832, p<0,05 соответственно), а длительность СД 2 типа и нарушения толерантности к углеводам взаимосвязана с концентрацией ТНФ-α (r=0,092, p<0,01), который является медиатором инсулинорезистентности [6, 15]. В группе больных ХОБЛ и МС отмечается большая частота обострений ХОБЛ и их продолжительность, чем при изолированной ХОБЛ. Показано, что уровни триглицеридов, глюкозы крови натощак и С-реактивного белка в сыворотке положительно коррелируют с частотой обострений ХОБЛ [3, 8, 19]. При изучении параметров системного воспаления установлено, что при сочетании ХОБЛ и МС уровень ТНФ-α на 38,3%, интерлейкина-6 на 28%, интерлейкина-8 на 38% выше, чем у больных с изолированной патологией (p<0,05). Повышение уровня провоспалительных цитокинов объясняется гиперпродукцией данных веществ абдоминальной жировой тканью [15, 17, 23]. Установлено, что при ХОБЛ и МС уровень адипонектина в плазме ниже, чем при изолированной ХОБЛ (p<0,05) [18].

Стоит отметить, что ишемическая болезнь сердца у больных ХОБЛ на фоне МС формируется на 9,8 года раньше, чем при изолированной ХОБЛ. При сочетании ХОБЛ и МС чаще регистрируются различные нарушения ритма и проводимости: синусовая аритмия в ночное время – на 25,6%, преходящие атриовентрикулярные и синоатриальные блокады – на 31,3%. Аритмии чаще отмечали на фоне продолжительных (до 76,5±2,6 мин/сут) периодов ишемии миокарда, которые совпадали по времени с периодами ухудшения бронхиальной проходимости и наибольшего снижения сатурации крови (по данным пульсоксиметрии) [14, 21].

При сочетании ХОБЛ и МС формирование кальциноза коронарных артерий происходит в более ранние сроки, чем у пациентов без МС. Присоединение МС к ХОБЛ увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 1,5 раза в возрасте 50–59 лет и в 3,5 раза – в возрасте 40–49 лет по сравнению с больными изолированной ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ и МС острые нарушения мозгового кровообращения регистрировались на 12,3% чаще, чем при отсутствии МС [16]. У больных ХОБЛ в сочетании с МС наблюдается дисбаланс оксидантно-антиоксидантных систем. При исследовании окислительной модификации белков и перекисного окисления липидов установлено, что у пациентов с сочетанием ХОБЛ и МС повышено содержание альдегид- и кетондинитрофенилгидразонов нейтрального и основного характера, диеновых конъюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, малонового диальдегида в плазме крови и эритроцитах по сравнению с больными изолированной ХОБЛ. Кроме того, отмечается снижение активности каталазы и уровня восстановленного глутатиона [10, 12, 23, 24].

Вопрос лечения ХОБЛ на фоне МС и СД представляет особый интерес, поскольку глюкокортикостероидные гормоны оказывают неблагоприятное воздействие на уровень артериального давления и способствуют повышению глюкозы в крови [5]. Имеются данные о благоприятном воздействии на уровень глюкозы ингибитора фосфодиэстеразы-4 – рофлумиласта. Установлено, что данный препарат уменьшает выраженность нарушения толерантности к глюкозе. На фоне лечения рофлумиластом отмечается снижение массы тела у пациентов с ожирением, улучшение гликемического профиля у больных СД 2 типа. К клиническим испытаниям, показавшим эффективность рофлумиласта, относятся многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования M2-107 [25, 26] и M2-112 [27]. В данные испытания были включены 1411 пациентов с умеренной и 1513 пациентов с тяжелой формой ХОБЛ, в результате которых было подтверждено улучшение ОФВ1 и качества жизни больных, принимающих рофлумиласт по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Поскольку рофлумиласт является противовоспалительным препаратом, а не бронходилататором, то он должен использоваться совместно с бронходилататорами пролонгированного действия. Терапия рофлумиластом, проводившаяся у больных с низкой частотой обострений в течение 1 года, уменьшает риск перехода в группу пациентов с частыми обострениями на 23% (коэффициент риска 0,768, p=0,0018). В данных исследованиях рофлумиласт переносился хорошо. Нежелательные явления, которые можно наблюдать при использовании ингибиторов фосфодиэстеразы 4 типа, в основном касаются желудочно-кишечного тракта и потери веса.

Таким образом, накоплено значительное количество данных, полученных в результате проведенных обширных клинических исследований на широкой популяции больных, которые показывают высокий лечебный потенциал рофлумиласта, нацеленный на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления. В свете ассоциации ХОБЛ с инсулинорезистентностью и повышенным риском развития СД 2 типа исследования влияния рофлумиласта на механизмы развития СД являются актуальными [5]. У пациентов, страдающих СД и получавших рофлумиласт, не зафиксировано изменений уровня глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи, или отмечается некоторое ее снижение [7, 8].

Лечение СД у больных ХОБЛ проводится согласно стандартным рекомендациям. Следует отметить, что при тяжелом течении ХОБЛ не рекомендуется снижение ИМТ менее 21 кг/м2 [1, 2]. Доказано, что противовоспалительные свойства статинов оказывают благоприятное влияние на течение ХОБЛ и МС. Отмечено снижение уровня ультрачувствительного С-реактивного протеина в крови, нормализация липидного профиля и показателей гликемии у пациентов с ХОБЛ и атеросклерозом на фоне МС и СД при назначении аторвастатина и метформина дополнительно к базовой терапии [28].

Таким образом, не вызывает сомнений, что большое влияние на тяжесть течения и исходы ХОБЛ оказывают коморбидные состояния, включая СД [18, 23]. Однако особенности терапии ХОБЛ в сочетании с СД изучены недостаточно, что обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении.


Литература


  1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (GOLD, пересмотр 2014). http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_Russian_2014.pdf
  2. Couillard A., Veale D., Muir J.F. Comorbidities in COPD: a new challenge in clinical practice. Rev. Pneumol. Clin. 2011;67(3):143–53.
  3. Шойхет Я.Н., Титова Е.А., Коновалов В.К., Титова Л.А. Рентгенологические и допплерографические признаки поражения легких у больных сахарным диабетом. Казанск. мед. журн. 2007;6:532–6.
  4. Шойхет Я.Н., Титова Е.А., Алгазин А.И., Корнилова Т.А., Сокол И.П., Реуцкая Е.М., Петаева Е.М., Стребкова В.М., Чиркова В.Н., Шульгина Л.Э. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких у больных сахарным диабетом. Пульмонология. 2008;5:60–5.
  5. Филатова Ю.И., Перфильева М.В., Чернов А.В. Особенности клиники и терапии хронической обструктивной болезни легких на фоне метаболического синдрома. Молодой ученый. 2014;7:220–2.
  6. Зарубина Е.Г., Карпечкина Ю.Л., Прохоренко И.О. Влияние метаболического синдрома на скорость формирования ИБС у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Вестник медицинского института РЕАВИЗ. 2011;1:27–33.
  7. Теслинов И.В., Ширяев О.Ю., Будневский А.В., Махортова И.С. Анализ особенностей личности и качества жизни у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2008;7(4):910–2.
  8. Провоторов В.М., Бильченко Л.И., Ромашов Б.Б. Особенности спектральной туссографии у больных бронхиальной астмой и сахарным диабетом. Пульмонология. 2000;2:56.
  9. Park S.K., Larson J.L. Metabolic syndrome and associated factors in people with chronic obstructive pulmonary disease. West J. Nurs. Res. 2014;36(5):620–42.
  10. Akpınar E.E., Akpınar S., Ertek S., Sayın E., Gülhan M. Systemic inflammation and metabolic syndrome in stable COPD patients. Tuberk Toraks. 2012;60(3):230–7.
  11. Титова Е.А. Сахарный диабет и болезни органов дыхания. Пульмонология. 2003;3:101–4.
  12. Будневский А.В., Лукашев В.О., Пашкова О.В. Разворотнев А.В. Модель клинического течения хронической обструктивной болезни легких. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2010;9(1):209–13.
  13. Киреев С.А., Рязанов А.С., Еременко Н.Н., Деменко Е.Г. ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом: особенности клинических проявлений и лабораторные показатели системного воспаления. Биомедицина. 2010;4:40–5.
  14. Küpeli E., Ulubay G., Ulasli S.S., Sahin T., Erayman Z., Gürsoy A.Metabolic syndrome is associated with increased risk of acute exacerbation of COPD: a preliminary study. Endocrine. 2010;38(1):76–82.
  15. Рязанов А.С., Киреев С.А., Еременко Н.Н. Особенности клинического течения ХОБЛ при метаболическом синдроме: роль системного воспаления. Ожирение и метаболизм. 2010;2:49–51.
  16. Stanciu S., Marinescu R., Iordache M., Dumitrescu S., Mureşan M., Bogdan M.A. Are systemic inflammatory profiles different in patients with COPD and metabolic syndrome as compared to those with COPD alone? Rom. J. Intern. Med. 2009;47(4):381–6.
  17. Рязанов А.С., Киреев С.А., Еременко Н.Н. Влияние индекса массы тела на параметры спирографии у больных ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом. Биомедицина. 2010;4:119–21.
  18. Ступницкая А.Я. Оксидантно-антиоксидантный статус больных хронической обструктивной болезнью легких, сочетающейся с метаболическим синдромом. Современная медицина: актуальные вопросы. 2013;23:37–45.
  19. Алтухова Ю.В., Бурлачук В.Т., Трибунцева Л.В, Будневский А.В. Роль компьютерного регистра в оценке эффективности управления лечебно-диагностическим процессом у больных хронической обструктивной болезнью легких. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2013;12(3):618–21.
  20. Алтухова Ю.В., Трибунцева Л.В., Будневский А.В., Яковлев В.Н., Земсков А.М. Клиническая эффективность вакцинации больных хронической обструктивной болезнью легких в общей врачебной практике (семейной медицине). Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2012;11(2):522–5.
  21. Овчаренко С.И., Галецкайте Я.К. Эволюция глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких и новый подход к противовоспалительной терапии. Лечащий врач. 2014;1:75–80.
  22. Авдеев С.Н. Вопросы безопасности терапии рофлумиластом у пациентов с ХОБЛ. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013;1:2–8.
  23. Будневский А.В. Возможности комбинированной терапии при тяжелой хронической обструктивной болезни легких / Будневский А.В., Прозорова Г.Г., Бурлачук В.Т., Пашкова О.В., В.О. Лукашев. Практическая пульмонология. 2010;4:34–8.
  24. Лукашев В.О., Будневский А.В., Лисова А.Н., Разворотнев А.В. Комплексная оценка эффективности лечебно-профилактических мероприятий у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2011;10(1):148–51.
  25. Rabe K.F., Bateman E.D., O'Donnell D., Witte S., Bredenbroker D., Bethke T.D. Roflumilast – an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:563–71.
  26. Rabe K.F. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br. J. Pharmacol. 2011;163(1):53–67.
  27. Calverley P.M., Sanchez-Toril F., McIvor A., Teichmann P., Bredenbroeker D., Fabbri L.M. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med.2007;176:154–61.
  28. Ноговицына А.С., Никитин А.В., Лукина И.В., Гречушенко М.Н., Колчева А.Н. Оценка эффективности применения аторвастатина и метформина на основании динамики маркеров системного воспаления у больных ХОБЛ с атеросклерозом на фоне метаболического синдрома (краткое сообщение). Вестник новых медицинских технологий (электронный журнал). 2013;1.


Об авторах / Для корреспонденции


Будневский Андрей Валерьевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко». Адрес: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10. Телефон: (473) 263-81-30. E-mail: budnev@list.ru

Ромашов Борис Борисович, к.м.н., ассистент кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко». Адрес: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10. Телефон: (473) 263-81-30

Полякова Наталья Викторовна, очный аспирант кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко». Адрес: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10. Телефон: (473) 263-81-30.

Малыш Елена Юрьевна, к.м.н., ассистент кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко». Адрес: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10. Телефон: (473) 263-81-30.


Похожие статьи


Бионика Медиа