ВВЕДЕНИЕ

Среди различных методов лечения лекарственная терапия занимает одно из ведущих мест в современной медицине. При этом хорошо известно, что прием лекарственных средств (ЛС) тесно сопряжен с понятием «польза/риск» для больного, поскольку всякий препарат имеет ряд побочных эффектов, ограничений и противопоказаний. Как еще говорил академик АМН СССР Борис Евгеньевич Вотчал, «если препарат лишен побочных эффектов, следует задуматься, есть ли у него какие-либо эффекты вообще!» [1]. Поэтому врач, опираясь на основополагающий принцип «не навреди», прежде всего должен следовать концепции рациональной фармакотерапии [2] и назначать на адекватный период времени те ЛС, которые соответствуют текущей клинической ситуации, и в тех дозах, которые отвечают индивидуальным потребностям и учитывают клинические особенности пациента (сопутствующие заболевания, прием других медикаментов и др.).

Однако назначение рациональной фармакотерапии в современных условиях представляется далеко не самой легкой задачей. Изменение образа жизни, в частности гиподинамия, переедание, избыточные психоэмоциональные нагрузки и хронический стресс, а также постепенное увеличение продолжительности жизни населения привели к тому, что существовавший ранее подход «один пациент – одно заболевание» устарел и не может быть использован в клинической практике [3]. Причем это относится не только к категории пожилых людей, но и к лицам молодого и среднего возраста. В связи с этим подбор эффективной и в то же время безопасной лекарственной терапии пациентам, имеющим несколько заболеваний одновременно, требует от врача широкого круга знаний как в рамках патофизиологии, так и клинической фармакологии. В частности, особое значение имеют знания о безопасности и органопротективных свойствах ЛС.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ: ПРЕДЫСТОРИЯ

Концепция лекарственной безопасности в области здравоохранения не нова, особенно в развитых странах. Так, в США можно найти более чем вековой опыт в области регулирования безопасности лекарственных препаратов, сопровождавшийся созданием новых законов или изменением существующих. Например, в октябре 1937 г. применение антибиотика сульфаниламида стало причиной гибели более 100 человек в США [4]. Эти смерти не были связаны с самим активным ингредиентом, скорее, они были вызваны добавлением диэтиленгликоля, наполнителя, используемого в качестве растворителя для активного лекарства [4]. Предполагалось, что диэтиленгликоль будет инертным компонентом, не имеющим терапевтического эффекта, однако именно это токсичное вещество привело к фатальным нежелательным реакциям (НР) [4]. Компания-производитель утверждала, что не предвидела этих НР, и это было правдой, поскольку ею не выполнялись исследования на животных до вывода препарата на рынок. Из-за этого инцидента Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило закон, направленный на обеспечение безопасности любого ЛС за счет проведения доклинических и клинических исследований прежде, чем тот или иной лекарственный препарат поступит в продажу для общественного пользования [5, 6].

Проблемы, связанные с ЛС и их побочными эффектами и НР, после этого, к сожалению, не прекратились. Серьезный мировой кризис был спровоцирован применением талидомида, применявшегося как противорвотное средство для беременных женщин во многих странах. В начале 1960-х гг. использование этого препарата в течение первого триместра беременности оказалось сопряжено с тератогенными эффектами, проявлявшимся рождением детей с тяжелыми уродствами, известными как фокомелия. Младенцы рождались либо с укороченными конечностями, либо вовсе без рук и ног. Многие из них умерли из-за этого «лекарства». Всего жертвами талидомида стали более 10 000 детей в 46 странах [4]. В связи с этим позже, в 70–80-х гг. XX в., американскими учеными был сформулирован список основных проблем, связанных с приемом ЛС, и организован центр на базе FDA, приоритетом которого стало изучение лекарственной безопасности (Center for the Drug Evaluation and Research, CDER) [7]. В Европе, в свою очередь, мониторинг лекарственной безопасности появился в 1994 г. после создания сети фармацевтической помощи (Pharmaceutical Care Network Europe, PCNE) [7].

В настоящее время среди основных проблем, связанных с приемом ЛС, выделяют следующие [7]:

• неверное назначение ЛС (отсутствие показаний к приему или наличие противопоказаний к приему ЛС, а также отсутствие назначения нужного препарата по имеющимся показаниям);
• «избыточное» назначение ЛС (т.е. назначение тех ЛС, которые не соответствуют текущей клинической ситуации и потребностям, или «ненужная» полипрагмазия);
• назначение ЛС в некорректных дозах (либо в слишком низких дозах, не обеспечивающих необходимый терапевтический эффект, либо в слишком высоких, способных приводить к развитию побочных эффектов, НР, передозировке);
• развитие НР у пациента при приеме ЛС;
• низкая приверженность пациента к приему ЛС.

ФАКТЫ О ЛЕКАРСТВЕННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ

Все ЛС имеют побочные эффекты и НР, но степень их воздействия и тяжесть варьируются от легких (таких как легкий зуд или легкая головная боль) до тяжелых (таких как выраженная сыпь, поражение жизненно важных органов, в первую очередь печени и почек, и, возможно, даже смерть). Большинство побочных эффектов и НР предсказуемо и упоминается в инструкциях к каждому препарату. Однако серьезная проблема заключается в том, что некоторые побочные эффекты ЛС ранее не были известны или не были замечены, и реальный риск в данном случае рассматривается с позиции вероятности: окажут ли эти ЛС серьезное вредное воздействие на пациентов, которые их принимают, или нет. Среди факторов, которые могут усилить тяжесть побочных эффектов и НР, наиболее важными являются тип ЛС и тип пациентов, которые их используют [8].

Некоторые ЛС, например некоторые виды антибиотиков, могут не вызывать серьезных симптомов. Другие ЛС, такие как химиотерапевтические, противодиабетические препараты, средства для контроля уровня липидов в крови, напротив, могут инициировать развитие довольно значимого симптомокомплекса. Тем не менее серьезные НР могут наблюдаться и при приеме часто используемых в повседневной жизни и хорошо известных ЛС. Например, многие пациенты могут полагать, что парацетамол является безопасным ЛС, прием которого не будет сопровождаться развитием НР. На деле же этот анальгетик может вызывать опасные побочные эффекты и НР в высоких дозах, особенно со стороны печени [9].

Тип пациентов, принимающих ЛС, также считается очень важным фактором при рассмотрении побочных эффектов и НР лекарств. Люди по-разному реагируют на ЛС в зависимости от возраста и пола [10, 11]. Кроме того, есть группы пациентов, которые нуждаются в большем внимании и осторожности при использовании ЛС, например, беременные женщины, пожилые люди и дети.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ И ПОЛИМОРБИДНОСТЬ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

Пожилые люди (лица в возрасте ≥65 лет) представляют собой наиболее быстро увеличивающийся сегмент население западных стран. Ожидается, что в 2030 г. население Европы в возрасте ≥65 лет увеличится до 23%, а в США – до 20% [10]. Такие демографические изменения приводят к прогрессивному росту количества пожилых людей, живущих с ≥2 хроническими заболеваниями одновременно и сложными состояниями здоровья, также называемыми «гериатрические синдромы». Подобные пациенты нуждаются в приеме сразу нескольких ЛС, число которых зачастую превышает 5 (полипрагмазия). Отметим, что, наблюдаемая картина во многом обусловлена большими успехами в терапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), позволившими снизить популяционный уровень кардиоваскулярной заболеваемости и смертности; вследствие этого в настоящее время многие больные выживают после инфарктов или инсультов и продолжают жить с сердечной недостаточностью различной этиологии.

Безусловно, пожилой возраст служит мощным фактором кардиоваскулярного риска, поскольку старение вызывает множественные структурные и функциональные изменения в сердечно-сосудистой системе, способные повышать предрасположенность стареющих людей к развитию ССЗ [12, 13]. Так, известно, что частота ССЗ увеличивается с 65–70% у лиц в возрасте 60–79 лет до 79–86% в возрасте ≥80 лет [10]. При этом распространенность артериальной гипертензии (АГ), гиперхолестеринемии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета и сердечной недостаточности, по данным базы данных Medicare, включающей 46,3 млн пожилых людей, составляет 61, 48, 38, 28 и 17% соответственно [10]. Интересно, что, согласно тому же источнику, 27% пациентов с АГ и около 65% пациентов с сердечной недостаточностью имеют ≥5 сопутствующих хронических заболеваний [10].

В соответствии с современными представлениями наличие у больного двух и более заболеваний, взаимосвязанных или не взаимосвязанных между собой патогенетически и патофизиологически, именуется терминами «коморбидность» или «полиморбидность» соответственно. Наряду с различными аспектами лекарственной безопасности они рассматриваются как важные составляющие рациональной фармакотерапии [3, 14]. При этом, по данным систематического обзора, направленного на изучение сочетаний и подтипов «множественных» заболеваний и включившего более 70 млн пациентов из 12 стран, среди разных возрастных групп наиболее частым фенотипом коморбидности является именно кардиометаболический фенотип, характеризующийся сочетанием у больного сердечно-сосудистых и метаболических состояний [15].

Таким образом, высокая распространенность ССЗ и кардиометаболической коморбидности у пожилых людей делают сердечно-сосудистые ЛС одними из наиболее часто используемых препаратов в этой популяции. Согласно данным национального проекта США National Social Life, Health and Aging Project home medication survey, к ЛС, наиболее часто назначаемым пожилым людям, относятся антитромбоцитарные препараты, статины, сахароснижающие препараты, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, блокаторы кальциевых каналов и антикоагулянты [16, 17].

Вместе с тем у пожилых пациентов с ССЗ зачастую имеются и другие заболевания, не связанные с сердечно-сосудистой системой. В случае наличия таких патологий их следует лечить теми ЛС, которые могут улучшить симптомы и исходы, не усугубляя при этом течение ССЗ, что, к сожалению, не всегда представляется возможным.

Полиморбидность усложняет клиническую картину, диагностику и принятие решений, способствует «фрагментарности» медицинской помощи и значимому снижению качества жизни пациентов, а также ускорению процессов старения и повышению рисков развития летального исхода [18, 19]. Кроме того, полиморбидность осложняет медикаментозное лечение (полипрагмазия) и повышает риск НР на лекарства, взаимодействий между ЛС, а также взаимодействий между ЛС и сопутствующей патологией. Действительно, более одной пятой пожилых людей с полиморбидностью получают ЛС, которые могут неблагоприятно отражаться на сопутствующих состояниях [10]. К примеру, нестероидные противовоспалительные препараты и некоторые противоопухолевые препараты могут ухудшать течение АГ (например, ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов, понатиниб) и сердечной недостаточности (антрациклины, карфилзомиб, циклофосфамид, доцетаксел, сунитиниб, трастузумаб) [20], а введение бета-адреноблокаторов у пациентов с сердечной недостаточностью, АГ или фибрилляцией предсердий ухудшает течение хронической обструктивной болезни легких [10]. Таким образом, при назначении ЛС пожилым полиморбидным пациентам с ССЗ обязательно следует учитывать влияние медикаментозной терапии на сопутствующие заболевания.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ И ПОЛИМОРБИДНОСТЬ У ЛИЦ МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА

Проблема подбора рациональной фармакотерапии затрагивает не только возрастную группу ≥65 лет, но и пациентов молодого и среднего возраста.

В настоящее время наблюдается тенденция к тому, что ССЗ молодеют, и все больше лиц молодого возраста имеют несколько сопутствующих заболеваний. Причем у этих пациентов так же, как и у пожилых, довольно часто отмечается наличие кардиометаболического фенотипа коморбидности/полиморбидности, что опять же приводит клинициста к необходимости решать задачи, связанные с лекарственной безопасностью и полипрагмазией. Кроме того, имеются сведения, что две трети всех случаев полипрагмазии приходится на лиц моложе 70 лет [21]. Высокая распространенность коморбидности АГ и ожирения среди людей в возрасте 25–64 лет наглядно продемонстрирована в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ) [22]: встречаемость АГ среди мужчин с абдоминальным ожирением, ожирением I, II и III степени составила 65, 64,6, 66,1 и 71,9% соответственно, среди женщин – 53, 51,4, 60,6 и 67,8% соответственно. При этом между ожирением и АГ наблюдалась статистически значимая взаимосвязь как у лиц мужского (отношение шансов (ОШ) 2,71; 95% доверительный интервал (ДИ): 2,42–3,02; р <0,05), так и женского пола (ОШ 2,52; 95% ДИ: 2,32–2,75; р <0,05) [22].

РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОЛИМОРБИДНЫХ БОЛЬНЫХ

ССЗ представляют собой группу тесно взаимосвязанных заболеваний, поскольку одно из них может возникать как осложнение другого. Следовательно, пациенты с ССЗ в принципе склонны к полиморбидным состояниям и приему нескольких лекарственных препаратов, что, в свою очередь, подвергает их различным нагрузкам, связанным с ЛС [23, 24].

Хорошо известно, что АГ выступает одним из ведущих факторов риска ССЗ [25] и вместе с тем может рассматриваться как самостоятельное заболевание, способное стать причиной развития у пациента коморбидного фона [14]. Последнее подтверждается высокой частотой встречаемости комбинации АГ с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек и фибрилляцией предсердий [3, 14, 25].

На сегодняшний день «идеального» препарата для лечения АГ у полиморбидных/коморбидных больных не существует [14]. Каждый класс ЛС имеет свои показания и противопоказания, которые должны учитываться лечащим врачом при подборе рациональной фармакотерапии для каждого конкретного больного. В то же время важно отметить, что при выборе фармакотерапии врачу следует ориентироваться не только на профиль эффективности и безопасности ЛС, но и наличие у них органопротективных свойств, которые при лечении полиморбидных/коморбидных больных могут помочь снизить вероятность полипрагмазии и связанных с нею рисков развития НР.

В качестве примера подбора рациональной фармакотерапии АГ полиморбидному пациенту приведем показательный клинический случай.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациент М., 52 года, работник железнодорожного транспорта, обратился в ведомственную поликлинику с жалобами на ноющую боль в затылочной области и «звездное небо» в глазах, возникающие при повышении артериального давления (АД) свыше 150/90 мм рт.ст., а также на отечность голеней и стоп.

Данные анамнеза заболевания: пациент около 2 лет страдает АГ с максимальным подъемом АД до 170/110 мм рт.ст., адаптирован к АД 120/80 мм рт. ст. Инфаркт, инсульт, нарушения ритма отрицает. Регулярно у врача-кардиолога не наблюдается, но 1 раз в год проходит профилактический осмотр, на одном из которых и была выявлена АГ. После этого пациенту была назначена терапия эналаприлом 5 мг/сут, который он принимал регулярно. Не курит.

Семейный анамнез: мать страдает сахарным диабетом 2-го типа.

Эпиданамнез и аллергологический анамнез: не отягощены.

Данные объективного осмотра: состояние относительно удовлетворительное, индекс массы тела 31,5 кг/м2, окружность талии 103 см. Кожные покровы нормальной окраски, цианоза нет, видимые слизистые чистые, розовой окраски; пастозность обоих голеней. Частота дыхательных движений 17 в минуту, дыхание равномерное, над легкими легочный перкуторный звук, при аускультации легких дыхание везикулярное. Органы кровообращения: верхушечный толчок не пальпируется, пульс 62 удара в минуту, симметричный, ритмичный, напряжен, удовлетворительного наполнения. АД на правом плече 155/90 мм рт.ст., на левом – 150/90 мм рт.ст. Границы относительной сердечной тупости не расширены. При аускультации: тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент 2-го тона над аортой. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень пальпируется на 1 см из-под края реберной дуги, при перкуссии вертикальный размер печени по срединноключичной линии 10 см, свободной жидкости в брюшной полости нет. Поясничная область при поколачивании безболезненная с обеих сторон.

Результаты лабораторного обследования: выявлено повышение уровня общего холестерина до 5,1 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности – до 3,7 ммоль/л. Креатинин в пределах нормальных значений, расчетная скорость клубочковой фильтрации 68 мл/мин/1,73 м2.

Результаты инструментального обследования: признаки гипертрофии левого желудочка, ангиопатия сетчатки.

В связи с недостижением целевого уровня АД пациенту была показана смена антигипертензивной терапии. Учитывая наличие ожирения (как конституционального, так и абдоминального), дислипидемии, поражения органов мишеней антигипертензивными препаратами выбора для лечения АГ в данном случае должны быть метаболически нейтральные ЛС с органопротективными свойствами.

Согласно российским клиническим рекомендациям по АГ (2020) [25], начинать терапию этого заболевания рекомендовано с комбинации ЛС. Пациенту был назначен прием блокатора рецепторов ангиотензина II валсартан в дозе 40 мг 2 раза/ сут в сочетании с тиазидоподобным диуретиком индапамидом в дозе 2,5 мг/сут утром (Индап®, Pro.Med.CS Praha), а также розувастатин в дозе 5 мг однократно вечером. Рекомендовано снижение веса и увеличение физической активности.

В динамике через 2 нед на фоне проводимой терапии пациент отметил улучшение общего состояния, жалоб не предъявляет, терапию переносит хорошо, отмечается достижение эффективного контроля уровня АД.

Отметим, что назначенный пациенту препарат Индап® (Pro.Med.CS Praha) является единственным на сегодня дженериком индапамида, который продемонстрировал терапевтическую эквивалентность двум формам оригинального ЛС [26–28]. На территории нашей страны этот препарат используется довольно давно, за это время он зарекомендовал себя как эффективный антигипертензивный препарат с органопротективными свойствами и метаболически нейтральным действием, позволяющими применять его в том числе у пациентов с нарушениями углеводного и липидного обменов. Кроме того, в соответствии с российскими клиническими рекомендациями по АГ (2020) [25], сочетание индапамида с ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II рассматривается как рациональная комбинация, которая также может применяться в сочетании с гиполипидемической и сахароснижающей терапией. Добавим, что препарат Индап® (2,5 мг) выпускается в форме делимой на четыре равные части таблетки по 0,625 мг, применение которой облегчает титрование дозы и способствует повышению приверженности пациентов к терапии [14].

ЛЕКАРСТВЕННАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ИНДАПАМИДА

Один из важнейших аспектов антигипертензивной терапии – ее переносимость и безопасность. Среди диуретиков, применяемых для лечения АГ, тиазидоподобные диуретики, в частности индапамид, имеют существенные преимущества над диуретиками тиазидного ряда. Так, в объединенном анализе III фазы клинических исследований, включившем 1195 пациентов, продемонстрировано отсутствие значимого влияния индапамида на лабораторные показатели пуринового (мочевая кислота), углеводного (глюкоза) и липидного обмена (липиды) обмена [29]. Кроме того, его метаболическая нейтральность была подтверждена и при лечении пожилых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и микроальбуминурией [30].

При сравнении метаболических эффектов гидрохлортиазида, хлорталидона и индапамида, представленном в Кокрейновском систематическом обзоре, было установлено, что гидро­хлортиазид и хлорталидон влияют на метаболические параметры более выраженно, нежели индапамид [31].

ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА ИНДАПАМИДА

Органопротективные свойства индапамида включают его влияние на гипертрофию миокарда левого желудочка, альбуминурию и замедление темпов прогрессирования когнитивных нарушений.

Так, в 6-месячном рандомизированном клиническом исследовании (151 пациент с гипертонической болезнью с диастолическим АД в пределах 95–120 мм рт.ст. и повышенным индексом массы миокарда левого желудочка), посвященному эффекту диуретиков, было показано, что индапамид в дозе 2,5 мг/сут не только вызывал достоверное снижение уровня АД, но и, в отличие от гидрохлоротиазида, приводил к значительному регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка [32]. В метаанализе 12 клинических исследований были продемонстрированы схожие результаты: прием индапамида, в отличие от того же гидро­хлортиазида, был статистически значимо ассоциирован со снижением массы миокарда левого желудочка при сравнении с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [33].

Нефропротективный эффект индапамида оценивался в многонациональном, многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, в котором приняли участие 570 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, гипертонической болезнью и стойкой микроальбуминурией [30]. Участников после 4-недельного вводного периода плацебо рандомизировали на группы для приема индапамида или эналаприла в течение одного года. В результате наблюдалось значительное снижение соотношения «альбумин/креатинин» в моче в двух группах [30]. При этом среднее снижение этого показателя в группах индапамида или эналаприла существенно не различалось и составило 35 и 39% соответственно [30]. Стоит добавить, что для тиазидоподобного диуретика хлорталидона подобного органопротективного свойства не описано [29].

Влияние антигипертензивной терапии в виде комбинации индапамида и периндоприла на когнитивные функции оценивалось в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PROGRESS [34], в которое вошли 6105 пациентов, перенесших в анамнезе инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Средний период наблюдения составил 3,9 года. Когнитивные функции оценивались при помощи шкалы Mini-Mental State Examination score (MMSE). На фоне активного лечения, включающего индапамид, наблюдалось статистически значимое сокращение частоты развития когнитивных нарушений (на 19%; р=0,01), а также уменьшение риска комбинированных исходов деменции с повторным инсультом и снижения когнитивных функций с повторным инсультом на 34% (р=0,03) и 45% (р <0,001) соответственно [34].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, при подборе полиморбидному больному рациональной фармакотерапии необходимо учитывать не только профиль эффективности и безопасности ЛС, но и наличие у них органопротективных свойств. Также необходимо помнить, что степень полипрагмазии и опыт лечения пациентов в настоящее время рассматриваются как очень важные компоненты качества жизни пациентов, связанного с приемом ЛС. При этом решающее значение имеет знание степени полипрагмазии у пациентов с ССЗ, поскольку она представляет собой растущую проблему, ассоциированную с потенциально неправильным назначением ЛС и развитием неблагоприятных последствий для здоровья больного, особенно в группе пожилых людей.