Хроническая болезнь почек (ХБП) во всем мире, в том числе в России, приобретает все большую медицинскую и экономическую значимость. Распространенность ХБП сопоставима с такими социально значимыми заболеваниями, как гипертоническая болезнь и сахарный диабет (СД). Практически у каждого 10-го человека в общей популяции отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1]. В России только у лиц молодого возраста в 16% случаев выявляется снижение СКФ, при этом ежегодный прирост числа больных, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), составляет 10,5%, а средний возраст таких больных — 47—50 лет, т.е., страдает молодое трудоспособное население [2].
Доказана связь сниженной расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) с общей и сердечно-сосудистой смертностью, прогрессированием ХБП и риском развития острого повреждения почек [3—5].
Принципы консервативной кардионефропротективной терапии, имеющей решающее значение в торможении прогрессирования дисфункции почек и сердца с точки зрения отдаления неблагоприятного исхода в виде терминальной почечной недостаточности и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), разработаны и изложены в национальных и международных рекомендациях по ХБП [6—9]. В основе стратегии кардионефропротекции у пациентов с ХБП положены контроль артериальной гипертонии (АГ) [10], профилактика ССО [11, 12], коррекция нарушений липидного обмена [13—15].
Ограничение употребления поваренной соли замедляет прогрессирование ХБП [16], а ограничение белка у пациентов с поражением почек и протеинурией, по данным субисследования А MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [17, 18], способствует замедлению снижения СКФ и удлинению додиализного периода у пациентов с ХБП, особенно с исходно сниженной функцией почек, соответствующей IIIа стадии и последующим уровням снижения СКФ по градации KDIGO (2012) [8].
На III стадии ХБП рекомендовано снижение потребления белка до 0,8 г/кг/сут и на IV стадии — от 0,6 до 0,3 г/кг/сут с назначением препаратов незаменимых аминокислот и их кетоаналогов с целью профилактики белково-энергетической недостаточности [18, 19].
В последние годы появляются убедительные данные в пользу сочетанного применения малобелковой диеты (МБД) и кетоаналогов незаменимых аминокислот у больных ХБП на додиализных стадиях, позволяющего не только удлинить додиализный период и предупреждать белково-энергетическую недостаточность, но и достигать лучшего контроля AГ, индекса массы тела; нарушений кислотно-щелочного, фосфорно-кальциевого, белкового и липидного обменов; уровня гемоглобина (Hb) и эритроцитов при меньшей дозе эритропоэтина; снижать выраженность уремической интоксикации и степень риска развития ССО. Применение МБД способствует повышению концентрации в плазме крови уровней альбумина, трансферрина, холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП), снижению уровня общего ХС при исходно сниженном уровне альбумина в плазме [20—25].
Результаты рандомизированного клинического исследования, изучавшего влияние МБД на выживаемость больных ХБП IV—V стадии при долгосрочном наблюдении (48 мес), показало, что ограничение белка в диете в сочетании с кетоаналогами аминокислот не приводит к белково-энергетической недостаточности и не оказывает отрицательного влияния на прогноз (раннее начало диализа и риск смерти) [26]. В проспективном наблюдении в течение 90±6,3 мес 102 пациентов c ХБП на додиализной стадии (возраст 62,4±11,3 года), получавших строгую МБД (33,4±24 мес), показано увеличение выживаемости пациентов и додиализного периода на 15,4 мес [27]. В исследовании с участием 200 больных ХБП III—IV стадии с хроническими гломерулонефритами (возраст 46,7 года) с длительностью ХБП 5,2 года и падением СКФ на 4 мл/мин/год у пациентов, получавших МБД (белок 0,6 г/кг/сут в период от 6 мес до 2,5 года) получено замедление снижения СКФ на 0,8 мл/мин/год и на 2 мл/мин/год через 2,5 года, что позволило отсрочить начало диализа на 12 мес. По данным исследования MDRD (1994), применение МБД в течение 4,5 года отдалило потребность в диализе на 11 мес у пациентов с уровнем клубочковой фильтрации от 25 до 10,5 мл/мин при линейном характере ее снижения 4 мл/мин/год.
Клинические рекомендации по кардио- и нефропротекции у больных ХБП достаточно полно отражены в литературе: итоги исследований ACCOMBLISH, EDVANCE, ALTITUDE, CARRESS-HF, ONTARGET, ROADMAP, SHARP; национальные, Европейские и международные клинические рекомендации научных обществ и ассоциаций нефрологов, кардиологов, обществ по АГ (KDIGO, KDOQI, ESH/ESC). Несмотря на возможности консервативной ренопротективной терапии, имеющей решающее значение в торможении прогрессирования дисфункции почек, ее рекомендации в реальной клинической практике используются недостаточно эффективно [2]. Большинство публикаций результатов клинического применения МБД и КА/АК у пациентов с ХБП посвящены оценке статуса питания [25—28].
Единичные публикации о результатах внедрения клинических рекомендаций по кардио- и нефропротекции в клиническую практику отражают трудности достижения целевых уровней АГ, липидов. Так, по данным регистра российского диализного общества 2000—2007 гг., у больных ХБП, впервые поступавших на диализ в России, лишь у каждого 5-го систолическое артериальное давление (САД) было ниже 140 мм рт.ст., т.е. у 80% контроль артериального давления (АД) на додиализном этапе проводится неудовлетворительно. Изучение опыта 28 врачебных практик в США (2010 г.) по наблюдению 6527 больных АГ старше 18 лет с комбинацией нескольких факторов риска и ассоциированных заболеваний (у 48,7% пациентов — ожирение, у 25,3% — СД 2-го типа, у 60,7% — дислипопротеидемия), только у 55,5% достигался контроль АД, в том числе у 62,4%, не имевших СД, и в 2 раза реже (у 33%) у пациентов с СД [29].
Цель исследования: оценить эффективность нефропротекции у пациентов с ХБП III—IV стадий, соблюдавших МБД в сочетании с приемом кетоаналогов аминокислот (кетостерил) и без приема кетоаналогов, при длительном наблюдении врачами первичного звена.
Материал и методы
В исследование вошли 63 пациента с ХБП III или IV стадии в возрасте 17—65 лет (49,3±3,1 года; 55 мужчин, 38 женщин), подписавших информированное согласие на исследование. Определение стадий ХБП осуществляли в соответствии с классификацией K/DOQI [30]. Критерии исключения из исследования: активность основного заболевания почек, проведение иммуносупрессивной терапии, а также сопутствующие заболевания, требующие госпитализации, операции или активной терапии.
Пациенты с ХБП были разделены на 3 группы (2 группы наблюдения и 1 группа сравнения): 1-я и 2-я группы (наблюдения) — пациенты, соблюдающие рекомендации врача по нефропротекции, включая ограничение белка в диете; в 1-й группе (31 пациент в возрасте 53,3±3,1 года) — в сочетании с кетоаналогами аминокислот (кетостерил), во 2-й группе (22 пациента в возрасте 54,9±3,2 года) — без кетоаналогов аминокислот. В 3-ю группу (сравнения) вошли 10 пациентов (51,7±4,2 года), не выполнявших рекомендации лечащего врача по нефропротекции или принимавших лекарственные препараты эпизодически, «по требованию», т.е. по сути с естественным течением ХБП.Группу контроля составили 30 здоровых лиц (52,3±2,2 года; М/Ж=16/14), сопоставимые по возрасту и полу с больными групп наблюдения. В структуре ХБП преобладал хронический гломерулонефрит (табл. 1).
Статистический анализ проводили методами параметрической и непараметрической статистики: для количественных признаков рассчитывали среднюю величину (М) и стандартную ошибку (m) при нормальном распределении и медиану (Ме) с указанием 25-го и 75-го процентилей — при негауссовском распределении; для сравнения долей использовали χ2-критерий.
Результаты и обсуждение
Пациенты находились под наблюдением нефрологов или участковых врачей (терапевтов или врачей общей практики).
Все пациенты имели АГ II—III стадии, 88% — нарушения липидного обмена (гиперлипидемия и дислипидемия). Длительность ХБП к началу исследования составила 14,8 года.
Все пациенты 1-й и 2-й подгрупп соблюдали диету с ограничением поваренной соли (не более 5 г/сут) и белка: на CIIIа стадии — менее 0,8 г/кг/сут, на СIIIб—IV стадии — 0,6—0,3 г/кг/сут. Доза кетоаналогов незаменимых аминокислот (кетостерил) составила: 1 таблетка на 5 кг массы тела в сутки или 0,1 г/кг массы тела в сутки [17]. Пациенты получали комбинированную антигипертензивную терапию: комбинацию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов к ангиотензину (БРА) с антагонистами кальция (АК), диуретиками или β-адреноблокаторами. Дозы и комбинации гипотензивных препаратов подбирали в зависимости от уровня АД для достижения целевых показателей в соответствии с рекомендациями KDOQI [30]: для пациентов III—IV стадии ХБП — <135/85 мм рт.ст. при суточной протеинурии <1 г/л или <125/75 мм рт.ст. при суточной протеинурии >1 г/л, а при невозможности достижения данных показателей — в пределах <140—160/90 мм рт.ст. Указанные целевые уровни были более жесткими по сравнению с представленными в последних Европейскими рекомендациями по ведению пациентов с АГ [31].
Гиполипидемическая терапия у пациентов с гипер- и дислипидемией состояла в назначении статинов в рекомендуемых дозах с коррекцией доз у больных АГ при высоком и очень высоком риске развития ССО для достижения уровня общего ХС<4,5 ммоль/л(175 мг/дл) и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП)<2,5 ммоль/л (100 мг/дл). Пациенты с анемией легкой степени (выявлена лишь у 3 больных 1-й группы, 2 — 2-й и 1 — 3-й группы) получали эритропоэтин и/или препараты железа.
Обследование пациентов включало данные анамнеза (длительность основного заболевания и ХБП), изучение клинических проявлений с измерением САД и ДАД; лабораторные показатели — уровень креатинина в сыворотке крови, анализ липидного состава крови — общий ХС, ЛНП и ЛВП, триглицериды (ТГ); общий белок и протеинограмма, фосфорно-кальциевый обмен (P и Cа в сыворотке крови), суточная протеинурия, показатели красной крови (гемоглобин, эритроциты), ультразвуковое исследование (УЗИ) почек. Рассчитывали объем почек по формуле А.И. Дергачева (1995), СКФ (рСКФ) по формуле CKD-EPI [32, 33], скорость снижения СКФ (ΔСКФ). Длительность проспективного наблюдения составила 43,2—72,1 мес (табл. 2).
Наблюдаемые пациенты были трудоспособного возраста, преобладали мужчины. В группах наблюдения и сравнения уровень АД и лабораторных показателей, характеризующих белковый, липидный, фосфорно-кальциевый обмены, функцию почек, состояние периферической крови были сопоставимы, но отличались от показателей контрольной группы. Суточная протеинурия во всех группах превышала 1 г/л (1,4—1,8 г/л). Показатели функции почек по уровню СКФ (CKD-EPI) соответствовали III и IV стадии ХБП.
Объем почек во всех группах был снижен по сравнению с контролем, также различался между группами (р=0,001).
К завершению исследования наибольшая степень снижения АД по сравнению с исходным уровнем отмечена в 1-й группе (рис. 1): САД (135,9±1,3 мм рт.ст.; р=0,000) и ДАД (82,5±0,9 мм рт.ст.; р=0,047). Средние темпы снижения САД оказались более значимыми (∆САД): -0,78 мм рт.ст. в год (р=0,021) по сравнению с ∆ДАД: -0,14 мм рт.ст. в год (р=0,679). Во 2-й группе САД также снизился (144,8±2,1 мм рт.ст.; р=0,000), уровень ДАД не изменился. В 3-й группе пациентов выявлена отрицательная динамика АД: прирост САД и ДАД на 1,50 (р=0,047) и 1,55 мм рт.ст. в год соответственно (р=0,039).
Целевых уровней АД (менее 135/85 мм рт.ст.) не достиг ни один из пациентов, а уровня менее 140/90 мм рт.ст. достигли лишь 17 (54,8%) пациентов, как правило, к 3-му месяцу наблюдения. Наилучшие результаты по достижению и удержанию САД и ДАД <140/90 мм рт.ст. были получены в 1-й группе наблюдения у пациентов, которые в комплексе нефропротективной терапии получали КА/АК.
Динамика суточной протеинурии у пациентов с ХБП в группах была следующая (рис. 2): уровень в 1-й группе постепенно снижался к 4-му году наблюдения и в дальнейшем был стабильным, за период наблюдения суточная протеинурия уменьшилась на 61% от исходной (р<0,05), темп снижения протеинурии составил 0,15 г/сут/год (р=0,000). Во 2-й группе пациентов суточная протеинурия также снизилась, но менее значительно — на 35,7% (р<0,05). В 3-й группе уровень суточной протеинурии вплотьдо окончания наблюдения оставался без динамики. Таким образом, МБД в комплексе нефропротективной терапии у пациентов с ХБП III—IV стадии способствует уменьшению протеинурии, а применение КА/АК усиливает антипротеинурическую активность МБД.
Уровни общего белка и альбумина сыворотки в крови у больных 1-й группы имели тенденцию к росту (соответственно с 71,9±1,1 до 74,2±1,3 г/л, р=0,182; с 38,7±0,9 до 40,5±1,4 г/л; р=0,264), во 2-й группе — тенденцию к снижению (с 73,8±1,7 до 69,2±1,9 г/л; р=0,078; и с 39,8±1,4 до 38,3±1,1 г/л; р=0,404), в 3-й группе уровни достоверно снизились (с 72,8±1,5 до 66,2±1,9; р=0,014 и с 38,7±0,9 до 31,3±1,6 г/л; р=0,000). Содержание общего белка и альбумина в сыворотке крови по завершению наблюдения в 1-й группе превышало соответствующие показатели 2-й группы (р=0,029) и группы сравнения (р=0,003). На основании изложенного можно судить о том, что применение кетоаналогов аминокислот в сочетании с ограничением белка в рационе является не только эффективным с точки зрения нефропротекции, но и безопасным при длительном применении с точки зрения развития нарушений белкового обмена. Интересным представляется то, что нарушения белкового обмена отмечались к концу исследования в группе пациентов с ХБП, у которых потребление белка не ограничивалось.
По завершению исследования уровень Hb в 1-й группе составил 122,7±4,1 г/л, ΔHb=(-0,97) г/л/год (р=0,323); во 2-й группе — 117,5±3,2 г/л, ΔHb=(-1,43) г/л/год (р=0,143). Конечный уровень Нb в 3-й группе был ниже (98,7±3,8 г/л) по сравнению с таковым в 1-й и 2-й группах (р=0,004), ΔHb в ней составил 4,07 г/л/год (р=0,000). Таким образом, темпы снижения уровня Нb за период наблюдения у пациентов 1-й группы, получающих кетоаналоги аминокислот, были ниже, чем в группе только с ограничением белка в диете.Самые высокие темпы снижения Нb были в 3-й группе, средний уровень Нb к окончанию наблюдения соответствовал анемии I степени. Наиболее клинически значимые положительные изменения обмена липидов наблюдались в 1-й группе: уровень ЛВП вырос с 1,1±0,06 до 1,36±0,07 ммоль/л (р=0,000), общего ХС снизился с 6,0±0,3 до 4,8±0,1 ммоль/л (р=0,001). Во 2-й группе уровень ЛВП вырос с 1,0±0,07 до 1,18±0,02 (р=0,018) ммоль/л, общего ХС снизился с 6,4±0,2 до 5,2±0,3 ммоль/л (р=0,002). В 3-й группе достоверных изменений уровней липидов не выявлено. В конце наблюдения достоверные различия оказались только по уровням ЛВП между всеми группами (р<0,05) и общему ХС между 1-й и 3-й группой (р<0,05) с наилучшими показателями в 1-й группе. Это подтверждает положительное влияние кетоаналогов аминокислот на липидный гомеостаз. Целевые уровни общего ХС и ЛНП не были достигнуты ни в одной из групп.
Анализ показателей фосфорно-кальциевого обмена в группах проводили раздельно на III и IV стадиях ХБП (рис. 3).
Исходные уровни кальция в сыворотке крови во всех группах больных ХБП не различались и были в пределах нормы. Конечные уровни кальция во 2-й и 3-й группах по сравнению с 1-й группой оказались ниже исходного (р<0,05). Однако если в 1-й и 2-й группах конечный уровень кальция оставался в пределах нормы, то в 3-й группе на IV стадии ХБП была зарегистрирована гипокальциемия.
Уровень фосфора в сыворотке крови в начале наблюдения во всех группах был в границах нормы, но в 1-й и 2-й группах — ниже, чем в группе сравнения (р<0,05). В конце наблюдения у пациентов 1-й и 2-й групп с IV стадией ХБП уровень фосфора был также ниже, чем в группе сравнения (р<0,05), а в 1-й группе он был ниже, чем во 2-й (р<0,05).
На IV стадии ХБП во 2-й группе и группе сравнения отмечен значительный прирост уровня фосфора по сравнению с исходным. Наименьший прирост уровня фосфора оказался в группе пациентов с ХБП, получавших кетостерил.
Темпы снижения СКФ у пациентов 1-й группы составили 0,78 мл/мин/год (р=0,021) с колебаниями от -0,49 до -4,1 мл/ мин/год. При этом у 7 (22,6%) пациентов этой группы СКФ оставалась стабильной на протяжении всего периода наблюдения, а у 3 (9,7%) больных ХБП IV стадии перешла в V стадию и эти больные получали ЗПТ к моменту окончания наблюдения. Темпы снижения СКФ во 2-й группе были выше, чем в 1-й группе — -4,9 мл/мин/год (р=0,000) с колебаниями от -3,1 до -9,4 мл/мин/год, у 4 (18,1%) пациентов ХБП перешла в V стадию и они начали плановую ЗПТ; в 3-й группе темпы снижения были еще выше – -8,2 мл/мин/год (р=0,000) с колебаниями от -5,3 до -10,1 мл/мин/год; плановую ЗПТ начали 4 (40%) пациента с ХБП. Наименьшие темпы снижения СКФ отмечались в 1-й группе, умеренные — во 2-й, а наибольшие — в 3-й группе, что также свидетельствует в пользу повышения нефропротективной эффективности при применении кетоаналогов аминокислот в сочетании с МБД.
Уровень СКФ к завершению наблюдения в 1-й группе (19,9 мл/мин/год) оказался выше, чем во 2-й (16,1 мл/мин/год), а во 2-й группе — выше, чем в 3-й (8,9 мл/мин/год).
Заключение
Применение кетоаналогов аминокислот (кетостерил) повышает эффективность и безопасность кардионефропротективной терапии у пациентов с хронической болезнью почек III—IV стадии, получающих малобелковую диету, в плане замедления темпов снижения скорости клубочковой фильтрации и отдаления сроков начала диализной терапии, коррекции артериальной гипертонии, снижения протеинурии, сохранения уровня гемоглобина, коррекции нарушений липидного обмена, а также профилактики нарушений белкового и фосфорно-кальциевого метаболизма. Учитывая высокую стоимость заместительной почечной терапии, можно констатировать повышение экономической эффективности кардионефропротективной терапии при применении кетоаналогов незаменимых аминокислот.
