Сочетание артериальной гипертонии (АГ) и хронической болезни почек (ХБП) характеризуется существенным увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). При этом под ХБП подразумевают выявление признаков анатомического или структурного повреждения почек и/или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2, которые прослеживаются в течение 3 мес и более, независимо от их характера и этиологии. ХБП может быть и причиной, и следствием повышения артериального давления (АД). У больных с АГ частота выявления ХБП составляет около 32% [1]. Частота повышения АД у больных ХБП еще выше — у больных с ХБП III стадии — 91,2%, у больных с ХБП IV стадии — 94,1% [2]. Гипертоническая нефропатия наряду с диабетической нефропатией является одной из наиболее частых причин развития почечной недостаточности. Частота развития терминальной стадии почечной недостаточности у больных с АГ составляет 1 случай на 2200 больных в год.
В США на долю гипертонической нефропатии приходится до 25% случаев терминальной стадии почечной недостаточности, в Европе — около 8% [3].
Сочетание АГ и ХБП ухудшает прогноз у больных. Как снижение СКФ, так и повышение альбуминурии приводит к увеличению риска развития ССО. При большом когортном исследовании группы больных с ХБП показано, что у больных с АД выше 190/110 мм рт.ст., не получающих адекватной гипертензивной терапии, риск смерти в 4,3 раза выше, чем у больных с более низким и контролируемым уровнем АД [4].
У больных с ХБП АГ часто оказывается резистентной к терапии. У больных с ХБП частота резистентной АГ в 2—3 раза выше, чем у больных с АГ, не имеющих признаков поражения почек. Это связывают со снижением СКФ и задержкой натрия и жидкости у этих больных. У больных с АГ и снижением СКФ часто фиксируется увеличение индекса массы тела без наличия отеков, что связано с задержкой жидкости. Тяжесть АГ у этих больных коррелирует со степенью снижения СКФ.
Формирование поражения почек у больных с АГ.
Классический вариант поражения почек при АГ — гипертонический нефроангиосклероз, вызывающий прогрессирующее поражение структур почек, начиная со структур почечного клубочка.
Самым ранним клиническим проявлением нефропатии служит микроальбуминурия (МАУ). Распространенность МАУ у больных с эссенциальной АГ без сахарного диабета (СД) составляет 8—15%, у больных с СД она встречается существенно чаще. В ряде крупных исследований показано, что наличие у больного МАУ приводит к увеличению общей смертности [5—7].
Альбуминурия, являющаяся первым и наиболее чутким маркером развития поражения почек, имеет патогенетическое значение. Появление МАУ связано с появлением повышенного давления в почечных клубочках. Эта стадия поражения почек предшествует развитию нефросклероза и потому при достижении целевых значений АД обратима. Однако появление белка в моче стимулирует утрату селективности в проницаемости почечных канальцев, разрушая эпителий капилляров почек, белок мочи имеет тубулотоксические свойства.
Среди факторов, способствующих развитию нефропатии, можно отметить динамическую перегрузку, увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), дислипидемии, увеличение уровня гомоцистеина крови. Активация РААС, с одной стороны, является ведущим физиологическим механизмом поддержания почечного кровотока, с другой, именно с активностью ангиотензина II связывают повышение внутриклубочкового давления, приводящее к развитию нефропатии. Кроме того, ангиотензин II служит стимулятором экспрессии факторов роста, способствует ремоделированию сосудистой стенки и развитию нефроангиосклероза.
Выявлена повышенная частота развития гипертонической нефропатии у лиц с повышенным уровнем С-реактивного белка [8]. На прогрессирование гипертонической нефропатии влияют также СД (инсулинорезистентность и гиперинсулинемия), нарушения обмена мочевой кислоты, ожирение, применение нестероидных противовоспалительных средств [9].
Профилактика ССО и прогрессирования ХБП. Задача профилактики прогрессирования ХБП и снижения риска развития ССО больных у этой группы предполагает как медикаментозную терапию, так и меры по коррекции образа жизни больных. Среди них отказ от курения, снижение массы тела, регулярная физическая активность. Необходима также коррекция дислипидемий, нарушений минерального обмена и лечение анемий. Однако наиболее важно проведение антигипертензивной терапии.
Ведущее значение активации РААС в патогенезе нефропатии определяет и использование в терапии АГ при ХБП препаратов, блокирующих активность РААС, — ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). Другие группы антигипертензивных препаратов — β-адреноблокаторы и антагонисты кальция — не приводят к улучшению прогноза у больных и улучшению функции почек [10].
Эффективность ингибиторов АПФ в лечении нефропатии различного генеза доказана для рамиприла в исследовании REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy), для фозиноприла в исследованиях ESPIRAL (Effect of antihypertensive treatment on progression of renal insufficiency) и PREVEND IT (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial), для лизиноприла в исследовании CALM (The candesartan and lisinopril microalbuminuria study). Получены и доказательства эффективности БРА, особенно для замедления прогрессирования ХБП диабетического генеза. Это исследования RENAAL (Reduction of End Points In NIDDM (Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus) with Angiotensin ΙΙ Antagonist Losartan) с лозартаном, IRMA II (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study II) с ирбесартаном и др.
По-видимому, ренопротективными свойствами обладают все ингибиторы АПФ и БРА. Поэтому ХБП является дополнительным показанием к применению препаратов этих классов.
Однако успех терапии ХБП определяется не только использованным классом антигипертензивных препаратов, но и достигнутым уровнем АД. Для предупреждения/ замедления прогрессирования ХБП необходим, прежде всего, строгий контроль АД. В международных рекомендациях ESH-ESC 2013 г. по АГ был изменен раздел, посвященный болезням почек [11], сформулированы новые целевые уровни АД у больных с ХБП. Анализ результатов исследований, в которых больные ХБП были рандомизированы для достижения более низкого (<125—130 мм рт.ст.) и более высокого (<140 мм рт.ст.) целевого уровня систолического АД (САД), не выявил различий между группами по риску развития почечной недостаточности или смерти.
С позиций доказательной медицины, у пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией уровень целевого САД составляет <140 мм рт.ст., а при наличии явной протеинурии можно рассматривать достижение целевого уровня АД <130 мм рт.ст. при условии мониторирования динамики СКФ. Целевой уровень диастолического АД (ДАД) составляет <90 мм рт.ст. для всех пациентов, а для больных с СД следует рассматривать уровни между 80 и 85 мм рт.ст., которые обычно хорошо переносятся и безопасны.
Для достижения целевых уровней АД у большинства больных требуется проведение комбинированной терапии. Основываясь на результатах клинических исследований, предпочтительными можно считать комбинации блокаторов РААС с антигипертензивными препаратами других групп. Комбинация двух разных блокаторов РААС не показана из-за высокого риска развития гиперкалиемии и снижения СКФ.
К числу наиболее эффективных комбинаций относят сочетание ингибиторов РААС и антагонистов кальция. Дополнительное снижение АД достигается за счет воздействия на различные звенья патогенеза АГ. Комбинация дигидропиридиновых антагонистов кальция и блокаторов РААС помогает нивелировать эффекты нейрогуморальной активации, свойственные этим лекарствам. Такие сочетания характеризуются также лучшей переносимостью и меньшим риском развития побочных эффектов. Кроме доказательств хорошей антигипертензивной эффективности, появились и доказательства более значимого снижения риска неблагоприятных исходов по сравнению с другими видами лечения. Доказательства преимуществ комбинаций ингибиторов РААС и антагонистов кальция получены в таких исследованиях, как ASCOT, ACCOMPLISH и др.
В терапии ХБП имеет значение выбор препаратов для комбинированного лечения с учетом их воздействия на внутрипочечную гемодинамику. Это делает наиболее интересной фиксированную комбинацию на основе дигидропиридинового антагониста кальция третьего поколения лерканидипина. Особенностью этого препарата является наличие у него нефропротективных свойств. Лерканидипин в сочетании с ингибитором АПФ эналаприлом входит в состав комбинированного препарата корипрен (RECORDATI IRELAND, Ltd).
Нефропротективное действие лерканидипина. Считается, что дигидропиридиновые антагонисты кальция не имеют нефропротективных свойств, что связано с их преимущественным действие на приносящую артериолу почечных клубочков. Воздействие только на уровне приносящих артериол ведет к повышению гидростатического внутриклубочкового давления, феномену гиперфильтрации, повреждению мембран клеток почечных канальцев. Дополнительный вклад в формирование гиперфильтрации вносит повышение сосудистого сопротивления за счет активации симпатической части вегетативной нервной системы на фоне лечения дигидропиридинами. Все эти факторы приводят к усугублению протеинурии.
Наиболее значимой особенностью фармакокинетики лерканидипина является его высокая липофильность. Он медленно вымывается из липидного бислоя, что обусловливает его длительное действие. Другой особенностью препарата является его высокая вазоселективность, превышающая таковую амлодипина, фелодипина и лацидипина. Это определяет отсутствие у лерканидипина отрицательного инотропного эффекта. Кроме того, длительное и постепенное наступление антигипертензивного действия позволяет избежать избыточной активации симпатической части вегетативной нервной системы при применении этого дигидропиридинового антагониста кальция. Особенности фармакокинетики лерканидипина определяют его способность снижать внутриклубочковое давление. Проникая в ткани, этот препарат вызывает расширение и эфферентной, и афферентной артериолы.
Нефропротективное действие показано в нескольких клинических исследованиях. Наиболее интересны результаты исследования DIAL (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina), в котором сравнили влияние рамиприла и лерканидипина на состояние почек у больных с АГ и СД. В этом исследовании 277 больных с СД 2-го типа, АГ 1-й и 2-й степени тяжести и МАУ были рандомизированы для лечения лерканидипином в дозе 10—20 мг/сут или рамиприлом в дозе 5—10 мг/сут. При включении в исследование и через 12 мес лечения оценивали уровень АД и экскреции альбуминов с мочой. Динамика АД в двух группах достоверно не различалась. Уменьшение скорости экскреции альбуминов составило –17,4±65 мк/мин в группе лерканидипина (p<0,05) и –19,7±52,5 мкг/мин в группе рамиприла (p<0,05). Различия по динамике альбуминурии между группами были недостоверными. Таким образом, показаны нефропротективные свойства лерканидипина, по которым он оказался не хуже ингибитора АПФ рамиприла [12].
В исследовании ZAFRA (Zanidip en Funciуn Renal Alterada) оценили эффективность и безопасность лерканидипина больных с ХБП и почечной недостаточностью (креатинин в крови выше 1,4 мг/дл и клиренс креатинина ниже 70 мл/мин). В исследование включали больных с ХБП различного генеза, у 20% больных причиной ХБП был СД. Лерканидипин назначался на 6 мес с оценкой его влияния на уровень АД и функцию почек. Все больные в начале исследования получали терапию ингибиторами АПФ (63,4%) и БРА (36,6%). В дальнейшем, в отсутствие нормализации АД, к терапии добавляли лерканидипин. После начала терапии лерканидипином 58,1% больных достигли АД 130/85 мм рт.ст. САД снизилось с 162±16,6 до 131,6±11,6 мм рт.ст., ДАД — с 93,2±8,3 до 78,2±6,4 мм рт.ст. При этом уровень креатинина на фоне терапии достоверно не изменялся, а клиренс креатинина вырос с 41,8±16,0 мл/мин в начале исследования до 45,8±18,0 мл/мин в конце исследования (p=0,019). У больных отмечены достоверное уменьшение суточной протеинурии с 3,5±3,2 до 2,8±2,8 г/сут и снижение уровня общего холестерина [13].
Как показало исследование ZAFRA, лерканидипин может быть эффективен в качестве компонента комбинированной терапии в сочетании с блокаторами РААС у больных с нарушением функции почек. Это подтверждено и другими исследованиями. В группе из 69 больных с АГ и протеинурией (экскреция альбумина более 50 мг/сут) изучили эффективность добавления к антигипертензивной терапии лерканидипина. При включении больные получали антигипертензивную терапию ингибиторами АПФ или сартанами, однако не достигали целевых уровней АД (сохранялось АД выше 130/80 мм рт.ст.). К терапии добавлялся лерканидипин в дозе 20 мг/сут. Оценивались степень протеинурии через 1, 3 и 6 мес лечения, а также клиренс креатинина на основе измерения суточного диуреза. На фоне терапии произошло достоверное снижение САД. При этом у 42,5% больных был достигнут целевой уровень АД, а из оставшихся у 58,8% отмечено снижение АД менее 140/90 мм рт.ст. Уровень креатинина в крови и клиренс креатинина на фоне терапии достоверно не изменились. Отмечалось достоверное снижение уровня общего холестерина и триглицеридов. Выявлено значимое уменьшение протеинурии на 23% через1мес,на37%—через3месина33%—через6мес лечения. Таким образом, добавление лерканидипина к терапии дало дополнительный антигипертензивный и нефропротективный эффект [14].
Лерканидипин может применяться и у больных с выраженным снижением функции почек. У больных с терминальной стадией ХБП сравнили эффективность лерканидипина и карведилола. Терапия продолжалась 8 нед. Контролировали уровень АД, глюкозы, креатинина, белка, холестерина, триглицеридов и калия в крови. Антигипертензивный эффект обоих препаратов достоверно не различался. Не было достоверных различий и в динамике основных биохимических параметров, кроме уровня калия, который в конце лечения оказался достоверно выше в группе карведилола [15].
Эналаприл — возможности использования при ХБП.
Выбор для фиксированной комбинации эналаприла определяется тем, что это один из наиболее часто назначаемых ингибиторов АПФ, обладающий хорошим фармакокинетическим профилем и большой доказательной базой клинической эффективности. Эналаприл обладает доказанной антигипертензивной эффективностью и имеет ряд органопротективных свойств, в том числе может использоваться для лечения и профилактики нефропатии.
Эналаприл образуется путем гидролиза из эналаприлата, который обладает достаточно хорошей биодоступностью. После гидролиза эналаприл не метаболизируется, выводится только почками. Максимум эффекта эналаприла при приеме внутрь развивается через 6—8 ч. Антигипертензивное действие продолжается до 24—36 ч, что сопоставимо с продолжительностью действия лерканидипина. В лечении АГ эналаприл используется в дозировках до 20 мг/сут. Максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 1—2 нед от начала приема препарата. Снижение АД сопровождается снижением периферического сосудистого сопротивления и незначительной реакцией ЧСС.
Эналаприл эффективен у больных с ХБП, что показано в нескольких исследованиях. В исследовании NESTOR сравнили эффективность эналаприла и индапамида SR у больных с СД 2-го типа, АГ и нефропатией. Рандомизировали 570 больных для приема индапамида SR в дозе 1,5 мг/сут или эналаприла в дозе 10 мг/сут. При необходимости для достижения целевого АД к терапии добавляли амлодипин или атенолол. Через 1 год наблюдения и лечения у больных отмечено одинаковое снижение АД и уменьшение отношения альбумины/креатинин на 35% в группе индапамида и на 39% в группе эналаприла. Таким образом, эффективность индапамида практически не уступала эффективности эналаприла [16].
У больных с СД 2-го типа оценили эффективность эналаприла в лечении МАУ. Эналаприл назначался в дозе 5 мг/сут, при необходимости для достижения целевого АД доза удваивалась. Альбуминурия составила в начале лечения 125 мг/сут, через 1 мес — 47 мг/сут, к концу 6-го месяца лечения — 15 мг/сут. Динамика альбуминурии при лечении эналаприлом оказалась достоверной [17].
У больных с СД без нефропатии применение эналаприла задерживает ее развитие. Это показано в плацебоконтролируемом исследовании в группе из 156 больных с СД 2-го типа и экскрецией альбумина менее 30 мг/сут. Больные рандомизировались для лечения эналаприлом в дозе 10 мг/сут или плацебо. Наблюдение продолжалось 6 лет. В группе эналаприла отмечалось достоверное уменьшение, а в группе плацебо — увеличение альбуминурии. Среди больных из группы, получавшей плацебо, за время наблюдения у 19% развилась МАУ. В группе эналаприла таких было 6,5%. Кроме того, в группе эналаприла отмечалось менее выраженное, чем в группе плацебо, снижение СКФ [18].
Фиксированная комбинация лерканидипина и эналаприла. Фиксированная комбинация лерканидипина и эналаприла существует в 2 вариантах: комбинируется 10 мг лерканидипина с эналаприлом в дозе 10 и 20 мг. Препарат обладает достаточной продолжительностью эффекта для однократного режима назначения. Рекомендуемое время приема — за 15–20 мин до завтрака. Кроме того, не рекомендуется одновременное употребление грейпфрутового сока, для того чтобы избежать блокирования цитохрома 3А4, участвующего в метаболизме лерканидипина.
Свойства фиксированной комбинации лерканидипина и эналаприла достаточно хорошо изучены. Сочетание этих двух препаратов оказывается более эффективным, чем увеличение дозы каждого из компонентов этой комбинации. В группе из 172 больных АГ, у которых не была достигнута нормализация АД на фоне монотерапии лерканидипином, была назначена комбинированная терапия лерканидипином и эналаприлом. При этом достигнуто дополнительное снижение САД на 7,7 мм рт.ст. и ДАД на 7,1 мм рт.ст. Доля больных, хорошо отвечающих на терапию, увеличилась с 12 до 22%. В другом аналогичном исследовании 162 больных с АГ, резистентной к терапии эналаприлом 20 мг/сут, были переведены на комбинацию лерканидипина 10 мг и эналаприла 20 мг. Это обеспечивало снижение САД на 9,8 мм рт.ст. и ДАД на 9,2 мм рт.ст. по сравнению с –6,7/–7,5 мм рт.ст. на фоне монотерапии эналаприлом [19]. Эффективность комбинации 10 мг лерканидипина и 20 мг эналаприла оценивалась в группе больных без достаточного снижения АД на фоне приема 20 мг эналаприла. Комбинированное лечение было достоверно более эффективным и хорошо переносилось больными.
В этих 2 исследованиях оценили и частоту развития неблагоприятных эффектов терапии. Появление сухого кашля отметили 5% больных, появление отеков — 1,5%, головную боль — 2,7%, головокружение 2,4%. Частота побочных эффектов комбинации не превышает частоту побочных эффектов при использовании каждого из компонентов комбинации [20]. Это создает условия для высокой приверженности больных к терапии, что особенно важно при АГ.
В исследовании FELT (First-Line Enalapril-Lercanidipine Treatment) изучена эффективность комбинации лерканидипина и эналаприла как терапии первого ряда у больных с АГ. Всего комбинированную терапию получали 1039 больных с ДАД 100—109 мм рт.ст. по данным офисного измерения и выше 85 мм рт.ст. по данным домашнего контроля. Пациенты рандомизировались в 8 групп: лерканидипин в дозе 10 и 20 мг, эналаприл в дозе 10 и 20 мг и комбинации этих доз препаратов. Эффективность монотерапии даже в максимальных дозах оказалась ниже, чем лечение любой из комбинаций. Снижение ДАД при монотерапии составило от 10 до 14 мм рт.ст., при комбинированной терапии — 14—16 мм рт.ст.; САД снижалось на 12—16 мм рт.ст. на фоне монотерапии, 16—22 мм рт.ст. при комбинированной терапии по данным офисного контроля. При домашнем контроле тенденция сохранялась. Основные биохимические параметры — уровень глюкозы, креатинина, липидов крови – достоверно не изменялись [21].
Хорошая переносимость и высокая приверженность больных к комбинированной терапии лерканидипином и эналаприлом подтверждена данными крупного постмаркетингового исследования, проведенного врачами общей практики в Германии. В этом исследовании 8440 больных с АГ получили лечение с применением фиксированных комбинаций эналаприла в дозе 10 или 20 мг и лерканидипина в дозе 10 мг. При этом 80% больных достигли целевых уровней АД, 94% больных характеризовали эффективность препарата как хорошую или очень хорошую. Приверженными к лечению оказались 97% больных. Столько же больных характеризовали переносимость лечения как хорошую и очень хорошую. Побочные эффекты терапии отметили 2% больных [22].
Эффективность фиксированной комбинации лерканидипина и эналаприла у пожилых больных с АГ изучена в плацебо-контролируемом перекрестном исследовании. При этом 75 больных с АГ в возрасте 60—85 лет получали плацебо, лерканидипин в дозе 10 мг/сут, эналаприл 20 мг в сутки или комбинацию лерканидипина 10 мг и эналаприла 20 мг. Эффективность каждого режима терапии оценивалась в течение 4 нед. Закончили терапию каждым из 4 вариантов лечения 62 больных. При этом наиболее выраженное снижение АД достигнуто на фоне терапии лерканидипином и эналаприлом. Снижение САД оказалось более существенным, чем при лечении плацебо и при монотерапии любым из препаратов. Нормализация АД была достигнута у 18% больных на фоне лечения лерканидипином, у 19% больных на фоне лечения эналаприлом и у 45% больных на фоне комбинированной терапии. Побочные эффекты терапии отмечены у 2 больных на фоне терапии плацебо и у 2 на фоне комбинированной терапии [23].
У больных с СД провели сравнение эффективности двух комбинаций — эналаприл в сочетании с гипотиазидом и с лерканидипином. Больные с АГ и СД (n=174) получали лечение эналаприлом в дозе 20 мг. Через 4 нед у 135 больных не были достигнуты целевые уровни АД. Эти больные были рандомизированы для добавления лерканидипина или гипотиазида. При комбинировании эналаприла и антагониста кальция дополнительное снижение АД составило 9,3 мм рт.ст., целевое АД было достигнуто у 69,6% больных. При использовании в комбинированной терапии диуретика — 7,4 мм рт.ст., нормализация АД была достигнута у 53% больных. Таким образом, комбинация эналаприла с лерканидипином оказалась более эффективной [24].
В открытом исследовании 622 больных с АГ в течение 3 мес получали комбинацию из 20 мг эналаприла и 10 мг лерканидипина. Оценка эффективности терапии проводилась с использованием офисного измерения АД, домашнего контроля за АД (у 71% больных) и суточного мониторирования АД (у 12% больных). По данным офисных измерений, к 3-му месяцу лечения среднее снижение АД составило –29,2/–14,2 мм рт.ст. Отмечено также достоверное снижение пульсового АД. Достоверно уменьшилась доля больных с МАУ — с 14,6 до 6,5%, что подтверждает нефропротективные свойства этой комбинации. Органопротективные свойства комбинации лерканидипина и эналаприла могут быть связаны с влиянием на вариабельность АД. При суточном мониторировании отмечено достоверное снижение индекса вариабельности с 16,3 до 14,2, а также достоверное снижение среднего ночного АД. Комбинация хорошо переносилась больными, побочные эффекты отмечены только в 3,4% случаев [25].
Таким образом, новая фиксированная комбинация лерканидипина и эналаприла (корипрен) имеет хорошую антигипертензивную эффективность, что позволяет ее использовать в группах больных с АГ высокого риска осложнений. К такой категории больных относятся пациенты с ХБП. Оба препарата, входящие в эту комбинацию, обладают нефропротективными свойствами. Применение комбинированного препарата позволяет усилить эффективность каждого из компонентов комбинации и уменьшить вероятность появления нежелательных эффектов.
