Несмотря на то что в последнее время в повседневную клиническую практику активно внедряются новые методы диагностики, лечения и профилактики сосудистых осложнений при хронической болезни почек (ХБП), цереброваскулярные расстройства продолжают оставаться основной причиной инвалидности населения. В связи с этим к числу приоритетов в лечении больных ХБП присоединилась чрезвычайно важная, смежная с нефрологией и неврологией, проблема сосудистых поражений головного мозга [1, 2].
Установлено, что поражения артериальной стенки являются главным фактором риска развития цереброваскулярных расстройств, поэтому своевременное их выявление и контроль существенно сокращают новые случаи потери трудоспособности, обусловленные сосудистыми осложнениями [3]. Как известно, при ХБП структурно-функциональная перестройка сосудов начинается еще на додиализной стадии заболевания. При этом, если на начальной стадии дисфункции почек преобладает атеросклеротическое ремоделирование сосудов, то на этапе выраженного нарушения азотовыделительной функции почек присоединяются неатероматозные (кальцификация) изменения сосудистой стенки [3].
По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется более 6 млн случаев мозгового инсульта, а 1/3 перенесших инсульт людей трудоспособного возраста умирает. Кыргызстан занимает ведущее место по смертности от инсульта среди стран СНГ. В республике ежегодно регистрируется более 7000 случаев мозгового инсульта. При этом смертность от инсульта составляет 60 случаев на 100 тыс. жителей страны. Данный факт свидетельствует о том, что профилактика цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) имеет большое медико-социальное значение и представляет интерес не только для неврологов, но и для нефрологов, так как заболевания почек и головного мозга, как уже отмечено, имеют общие «традиционные» факторы риска [3, 4].
В проспективных и клинико-эпидемиологических исследованиях показано, что сочетание гемодинамических и метаболических нарушений в значительной степени определяет скорость прогрессирования дисфункции почек и развитие ЦВЗ [5—7]. У лиц, страдающих ХБП, мозговой кровоток нарушен вследствие не только повышенного артериального давления (АД), но и в результате хронического воспаления и окислительного стресса в сосудистой стенке [3], активность которых прямо пропорциональна концентрации ангиотензина II (АТII). В то же время, по современным представлениям, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) способны напрямую блокировать эти эффекты.
Важно отметить, что механизм действия БРА связан с подавлением эффектов АТII, обусловленных его взаимодействием с рецепторами АТII 1-го типа (АТ1). При этом устраняется прямое сосудосуживающие влияние АТII на артериальную стенку, снижается избыточное гидравлическое давление в почечных клубочках, замедляется реабсорбция натрия в канальцах почек, подавляется секреция альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. Среди представителей БРАII с позиции нефроцеребральных взаимоотношений особого внимания заслуживают производные бифенилтетразола, в частности кандесартан.
Клиническая фармакология БРАII. Кандесартан — пролекарство, характер связи которого с рецептором является неконкурентным, а чувствительность к рецепторам АТ1 [4, 7]. Показано, что сродство кандесартана к рецепторам AT1 оказалось примерно в 80 раз выше, чем лозартана, и в 10 раз выше, чем его активного метаболита [8]. Еще одним привлекательным свойством кандесартана является отсутствие у него полного влияния на брадикинин (развитие сухого кашля, появление ангионевротического отека). Установлено, что кандесартану свойственны высокая липофильность и благодаря этому большой объем распределения — 0,13 л на 1 кг массы тела. Это позволяет ему больше, чем многим другим БРАII, влиять на разные органы и системы, оказывая максимальные плейотропные эффекты [9]. Благодаря высоким липофильным свойствам кандесартан легче проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), чем другие представители БРА [10]. Проникая через ГЭБ, он косвенным образом усиливает стимуляцию рецепторов АТII 2-го типа (АТ2) при помощи АТII, который в избытке образуется в головном мозге в условиях блокады рецепторов АТ1.
Другими положительными качествами кандесартана являются отсутствие его кумуляции в организме и медленное выведение с мочой. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3—4 ч после приема и пропорционально возрастает при увеличении дозы в диапазоне 2—32 мг. Взаимодействие кандесартана с белками плазмы крови составляет более 99%, а время полувыведения препарата доходит до 10 ч. Выраженный гипотензивный эффект проявляется в течение первых 2 нед от начала терапии, а его реализация в полном объеме наступает через 4 нед [11, 12]. Благодаря длительному действию препарата после прекращения терапии за счет необратимой блокады рецепторов АТ1 не возникает синдрома отмены. При приеме кандесартана внутрь в дозе 16 мг/сут гипотензивный эффект через 24 ч составляет более 80% по отношению к пику действия и сохраняется на протяжении 36—48 ч [13, 14]. По данным рандомизированных контролируемых исследований, в случае пропуска 1 приема кандесартана (48 ч «без лекарства») не отмечено достоверного повышения АД [15]. Примечательно, что антигипертензивный эффект кандесартана был аналогичен у мужчин и женщин, а также у лиц старше 65 лет [16, 17]. Приверженность к лечению изучалась в мета-анализе P. Bramlage и J. Hasford, которые проанализировали данные 8 исследований с длительностью наблюдения от 1 до 4 лет. В большинстве случаев приверженность препаратам группы БРА была самой высокой [18].
Клиническая эффективность БРАII. Возможность использования кандесартана в качестве органопротектора при дисфункции почек, ассоциированной с ЦВЗ, активно изучалась на протяжении последних 5 лет [19—23]. В 2013 г. были опубликованы результаты мета-анализа 19 исследований с включением более 18 500 пациентов, где отмечено, что БРАII являются не только безопасным классом гипотензивных агентов, но и благоприятно влияют на когнитивную функцию [24]. Кроме того, более широкому повсеместному применению кандесартана в клинической медицине способствовали результаты многоцентрового рандомизированного исследования CHARM с включением 7599 пациентов [25]. В этом исследовании убедительно продемонстрирована эффективность кандесартана у пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В другом мета-анализе, включившем 5 рандомизированных двойных слепых исследований у лиц с ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), также показано, что кандесартан является более эффективным в уменьшении числа пациентов, нуждающихся в госпитализации по поводу острой декомпенсации ХСН. Таким образом, с учетом высоких безопасности и эффективности кандесартана в крупных национальных и международных рекомендациях пподчеркивается, что в случае непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при лечении больных с ХСН предпочтительно начинать терапию с использованием БРАII кандесартана [26, 27]. Длительное применение БРА тормозит пролиферативное действие АТII на гладкие мышечные клетки сосудистой стенки, прежде всего в почках и сосудах головного мозга. Так, способность БРА тормозить пролиферацию мезангиальных клеток объясняет их преимущество перед ингибиторами АПФ при назначении пациентам с протеинурией [28]. Недавние исследования G. Huang и соавт. (2017) показали, что кандесартан является наиболее эффективным средством снижения альбуминурии у пациентов независимо от степени повышения АД [29]. T. Kato и соавт. (2017) установили, что кандесартан, благодаря стабилизации подоцитов, оказывает более тотальный антипротеинурический эффект [30]. Вместе с тем нефропротективный эффект БРАII также связывают с отсутствием влияния на систему кининов, поскольку при их применении у пациентов не наблюдается увеличения в плазме крови уровня брадикинина [31].
Целесообразно отметить, что торможение разрушения брадикинина (при приеме ингибиторов АПФ) сопровождается увеличением высвобождения вазодилатирующих простагландинов. С этим механизмом действия ингибиторов АПФ и связано развитие клинически наиболее значимых нежелательных эффектов, таких как кашель, сыпь, ангионевротический отек, чрезмерная вазодилатация и резкое снижение АД [32, 33]. Возможно, гемодинамические сдвиги, связанные с накоплением брадикинина, негативно влияют на почечную микроциркуляцию, особенно в корковом веществе, где нефроны больше всего чувствительны к колебаниям тонуса артериол [3]. Так как увеличение содержания брадикинина сопровождается снижением тонуса выносящих почечных артериол, это может привести к уменьшению внутриклубочкового давления и замедлению скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Примечательно, что БРАII практически не влияют на тонус выносящих почечных артериол, что позволяет использовать представителей этого класса фармакологических средств на всех стадиях ХБП [3, 13, 14]. Как уже отмечено выше, БРА блокируют рецепторы АТ1 и ослабляют эффекты АТII вне зависимости от путей его образования. Благоприятные фармакологические эффекты складываются из прямого блокирующего влияния на рецепторы АТ1 и косвенного стимулирующего воздействия на рецепторы АТ2. Клинические исследования показали, что длительная терапия БРАII снижает протеинурию и еще более замедляет прогрессирование снижения СКФ [3].
Эффективность БРАII кандесартана оценивалась у пациентов c дисфункцией почек. Показана способность кандесартана уменьшать протеинурию и тормозить ухудшение фильтрационной функции почек при ХБП IV—V стадии [34]. Одним из эффектов стимуляции рецепторов АТ2 является усиление выработки оксида азота (NO), простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации, дающих вазодилатирующий эффект [35]. NO имеет большое значение в поддержании необходимой величины локального кровотока через сосуд. Хорошо известное исследование J-TOP показало, что 6-месячное лечение кандесартаном наряду с адекватным контролем АД приводит к более выраженному уменьшению протеинурии [36]. Схожие результаты были получены также в исследовании SECRET, проведенном у реципиентов почечного трансплантата [37]. Клубочковая гипертензия у больных с ХБП является фактором риска развития нефрофиброза и предиктором сосудистых осложнений [3]. Для снижения давления в клубочках и снижения протеинурии необходимо уменьшение сопротивления в почечных артериолах. В более ранних исследованиях показано, что нормализация уровня АД при применении БРАII сопровождалась достоверным снижением резистентности сосудов и увеличением перфузии почек, почечного плазмотока и уменьшением интенсивности окислительного стресса [38]. Несколько многоцентровых рандомизированных клинических исследований показали, что назначение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в частности БРАII, может уменьшить протеинурию, что делает их препаратами выбора при лечении больных АГ, осложненной дисфункцией почек. Показано, что при протеинурии скорость прогрессирования ХБП весьма высока и составляет примерно 10% в год [39, 40]. В исследовании CALM у 199 лиц с АГ и СД 2-го типа кандесартан в дозе 16 мг 1 раз в день был столь же эффективен, как и лизиноприл в дозе 20 мг 1 раз в день, в плане как адекватного снижения АД, так и уменьшения микроальбуминурии [41]. Еще одно исследование CATCH, в котором оценивалось влияние длительной терапии кандесартаном (1-я группа) и эналаприлом (2-я группа) на массу миокарда ЛЖ у лиц, страдающих АГ, показало, что при обоих режимах антигипертензивной терапии удалось достичь контроля АД, однако регресс гипертрофии ЛЖ регистрировался достоверно чаще в группе терапии кандесартаном [42]. Более выраженное влияние кандесартана на массу миокарда ЛЖ по сравнению с блокаторами медленных кальциевых каналов получено также в другом проспективном многоцентровом исследовании [43]. В ряде клинических исследований установлено, что у пациентов с ХБП и протеинурией лечение кандесартаном помимо адекватного контроля АД давало достоверный антипротеинурический эффект [44]. В более ранних экспериментальных работах было установлено, что кандесартан дает дозозависимый противовоспалительный эффект, который опосредован подавлением активации NF-κB и экспрессией хемокинов [45, 46]. Принимая во внимание дозозависимый эффект БРАII в отношении нефро- и церебропротекции, целесообразно использовать максимальные терапевтические дозы кандесартана.
C. Escobar и соавт. показано, что на фоне терапии кандесартаном отмечалось уменьшение выраженности признаков гипертрофии ЛЖ у лиц с АГ и метаболическим синдромом [47]. В работе G. Grassi и соавт. продемонстрировано, что при приеме кандесартана наряду со снижением АД повышается чувствительность периферических тканей к инсулину, а также снижается симпатическая активность мышечных нервов у пациентов с АГ и сопутствующим ожирением [48].
Церебропротективный эффект кандесартана обусловлен, прежде всего, улучшением коллатерального кровотока, особенно в глубинных отделах головного мозга, и дополнительной стимуляцией рецепторов AT2, которые играют существенную роль в дифференцировке нейронов [49]. В экспериментальных работах получены доказательства нейропротективных эффектов рецепторов AT2. Так, введение крысам в течение 5 дней БРАII уменьшало проявления неврологического дефицита, вызванного ишемией [50]. T. Suzuki и соавт. на основании проспективного изучения пациентов с ишемической болезнью сердца показали, что в группе комбинированного лечения (кандесартан + аторвастатин) выявлялся более выраженный регресс атеросклеротической бляшки [51].
Эффективность кандесартана у лиц пожилого возраста с потенциальным риском развития цереброваскулярной патологии была продемонстрирована в исследовании SCOPE, в котором длительный прием кандесартана сопровождался достоверным снижением частоты развития мозгового инсульта на 28% [52]. Благотворное влияние высокодозовой терапии кандесартаном объясняется уменьшением выработки провоспалительных медиаторов и снижением интенсивности окислительного стресса в артериях [53, 54]. Так, G.E. Callera и соавт. в экспериментальных исследованиях продемонстрировали, что противовоспалительный эффект кандесартана прежде всего связан с его дозой [44]. Обсуждая дозозависимый эффект кандесартана, следует отметить, что в исследовании STRETCH [55] кандесартан по сравнению с плацебо улучшал клинические симптомы и переносимость физической нагрузки в наиболее высоких дозах (16 мг/сут). Частота побочных явлений не увеличивалась даже при применении самых высоких доз кандесартана по сравнению с плацебо, при этом лишь у 2 пациентов потребовалась отмена терапии вследствие побочных эффектов. При АГ и протеинурии могут быть использованы и более высокие дозы кандесартана — до 32 мг/сут.
Примечательно, что длительная терапия кандесартаном существенно снижает риск развития СД 2-го типа в популяции больных АГ [56]. В исследовании HIJ-CREATE кандесартан продемонстрировал снижение риска развития СД 2-го типа на 63% по сравнению со стандартной терапией, в котором 71% пациентов принимали ингибитор АПФ [57]. Кроме того, в мета-анализе 12 рандомизированных контролируемых исследований сравнили эффективность кандесартана и лозартана при лечении АГ (n=3644). При сравнении антигипертензивной эффективности оказалось, что кандесартан был более эффективен и создавал дополнительное достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД [58]. В проспективных исследованиях установлено, что длительная терапия кандесартаном сопровождается снижением риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений на 14%. Авторы исследования связывают более высокую эффективность кандесартана с его большим сродством к рецепторам АТ [58]. Вместе с тем открытые сравнительные исследования показали, что кандесартан лучше, чем другие БРА, предотвращает раннее утреннее повышение АД [36, 59]. Это очень важно в профилактике ишемических инсультов. Кроме того, при лечении кандесартаном отмечалась тенденция к урежению частоты сердечных сокращений в рандомизированном проспективном исследования DOHSAM [60]. T. Okura и соавт. (2012) установили, что даже 12-недельная терапия кандесартаном у больных ХБП диабетической этиологии способна снизить альбуминурию на 40% [61]. Выраженный антипротеинурический эффект и замедление прогрессирования ХБП были получены и в исследовании Y. Kanno и соавт., в котором пациенты принимали кандесартан в средних терапевтических дозах на протяжении 3 лет [62].
Еще одним привлекательным свойством кандесартана является его нейропротекторное действие. Так, в исследовании ACCESS кандесартан доказал свое позитивное влияние на течение заболевания и выживаемость при назначении пациентам с острым инсультом. Результаты исследования ACCESS показали, что выраженная церебропротективная способность БРА связана не только с их положительным влиянием на системную гемодинамику. По-видимому, дополнительное значение отводится устранению влияния АТII на рост и ремоделирование сосудистой стенки [63]. Недавно проведенное экспериментальное исследование показало, что низкая доза кандесартана усиливает нейропластичность и последующее функциональное восстановление благодаря усиленной экспрессии нейротрофического фактора у крыс, подвергшихся реперфузионному повреждению [64]. Установлено, что феномены жесткости крупных артерий и отражения пульсовой волны являются самыми важными патофизиологическими детерминантами дисфункции почек и ЦВЗ [65].
Влияние БРАII на развитие цереброваскулярных осложнений изучено в серии клинических исследований. Так, снижение частоты нефатальных инсультов на 42% при применении кандесартана у пациентов пожилого возраста, страдающих АГ, показано в исследовании SCOPE [66]. Кроме того, длительное лечение кандесартаном позволяло достоверно замедлить развитие когнитивных дисфункций с одновременным увеличением скорости запоминания [66].
Предполагается, что в основе церебропротективного действия БРАII лежат процессы, уменьшающие выраженность ремоделирования церебральных сосудов (вследствие этого улучшается кровоснабжение головного мозга), и косвенная стимуляция рецепторов АТ2, которая приводит к дилатации мозговых артерий и регенерации нейронов в постишемическом периоде [67]. При этом АТII продолжает действовать на рецепторы АТ2, стимуляция которых активирует апоптоз, способствует вазодилатации и препятствует развитию клеточной гиперплазии, что важно для предотвращения ремоделирования сосудов. Выработка рецепторов АТ2 в мозговой ткани выше, чем в миокарде, и усилена у больных с нарушениями мозгового кровообращения [68]. По данным экспериментальных исследований, стимуляция рецепторов АТ2 защищает головной мозг от ишемии [65]. На фоне терапии БРА уровень АТII снижается, что может способствовать реализации его положительных эффектов за счет рецепторов АТ2. В этом может заключаться существенное преимущество БРА перед ингибиторами АПФ. Обращают внимание результаты более раннего исследования, выполненного K. Koh и соавт. (2003), в котором у пациентов с АГ 2-месячная терапия кандесартаном приводила к уменьшению окислительного стресса, снижению уровней α-фактора некроза опухоли и фактора хемотаксиса моноцитов [69]. Кроме того, в данном исследовании наблюдалось уменьшение образования ингибитора тканевого активатора плазминогена. Примечательно, что плейотропный эффект кандесартана проявлялся вне зависимости от динамики АД [69]. Это свидетельствует о том, что БРА могут быть эффективны не только у больных с АГ, но и у лиц с нормальным АД и высоким риском развития ЦВЗ [70]. Активация рецепторов AT2 на фоне действия БРА, как показали результаты исследований, способствует уменьшению процессов воспаления в сосудистой стенке и апоптоза нейронов в ишемизированной ткани мозга. В мета-анализе, проведенном F. Turnbull и соавт., были проанализированы итоги 29 рандомизированных клинических исследований и установлено, что БРА снижают риск развития инсульта на 21% по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов, причем полученная межгрупповая разница по влиянию на уровень АД была несущественна [71]. Вместе с тем адекватная дозировка БРА хорошо переносилась, не вызывая клинически значимого снижения СКФ и гиперкалиемии. В известном исследовании MOSES доказано снижение риска развития ЦВЗ при применении БРАII [72]. Важно отметить, что пациенты (n=1500), вошедшие в данное исследование, имели потенциально значимые факторы риска развития ЦВЗ. При среднем сроке наблюдения около 2,5 года и одинаковом контроле за уровнем АД риск развития сердечно-сосудистых осложнений оказался достоверно ниже у лиц, получавших БРА. Современная стратегия нефро- и церебропротекции представляет собой комплекс терапевтических воздействий, направленных на торможение прогрессирования поражения почек, замедление темпов развития почечной недостаточности и ЦВЗ [1, 3, 70, 73, 74]. Основу этой стратегии составляют БРАII, защитный эффект которых обусловлен снижением внутриклубочкового давления и протеинурии, а также почечного образования АТII, который оказывает профиброгенное влияние.
Заключение
Таким образом, наиболее действенным способом торможения прогрессирования дисфункции почек и развития сосудистых заболеваний головного мозга при хронической болезни почек является длительное применение блокаторов рецепторов ангиотензина II. Накопленные данные позволяют предположить, что использование блокаторов рецепторов ангиотензина II расширяет наши возможности при стратификации групп пациентов, страдающих хронической болезнью почек с высоким риском прогрессирования, цереброваскулярными заболеваниями. Блокаторы рецепторов ангиотензина II значительно реже, чем другие классы антигипертензивных препаратов, вызывают артериальную гипотензию и коллаптоидные реакции. Постоянно пополняющиеся данные свидетельствуют о том, что блокаторы рецепторов ангиотензина II защищают почки и головной мозг от гемодинамических и метаболических эффектов.
