Роль достижения целевых уровней артериального давления (АД) у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) в снижении заболеваемости и смертности доказана в большом числе клинических исследований. Однако частота контроля АД, которая достигается в клинических исследованиях, не воспроизводится в реальной амбулаторной практике [1]. Причин неэффективного лечения больных АГ достаточно много. Среди них отсутствие приверженности больных здоровому образу жизни, лечению, наличие у больного поражения органов-мишеней, сопутствующих заболеваний, использование врачами несоответствующих дозировок лекарственных препаратов, несвоевременное назначение комбинированной антигипертензивной терапии, относительно редкое использование готовых комбинированных лекарственных форм препаратов.
Целью данного наблюдения была оценка возможности повышения эффективности антигипертензивной терапии за счет упрощения режима терапии, повышения уровня знаний и практических навыков у врачей по использованию современных тактических подходов к лечению, а также обучения пациентов методам измерения АД, принципам здорового образа жизни и объяснения необходимости следования назначениям врачей.
Материал и методы
Постмаркетинговая наблюдательная открытая программа ФОРСАЖ (Наблюдательная программа по изучению эФфективности Обучения вРачей-терапевтов и пациентов С артериальной гипертензией, получающих терапию Нолипрелом А Би-форте, в достижении целевого уровня артериального давления и повышении приверЖенности лечению) была проведена в 29 городах Российской Федерации. Участие в программе приняли 442 терапевта и врача общей практики, которые включили 1969 пациентов.
В Программу включали мужчин и женщин старше 18 лет, с установленным диагнозом гипертонической болезни, при неэффективной предшествующей комбинированной антигипертензивной терапии (АД>150/90 мм рт.ст.). При этом в связи с неэффективностью предшествующей комбинированной антигипертензивной терапии пациенту назначали фиксированную комбинацию периндоприл А+индапамид в дозе (10 и 2,5 мг) .
В исследование не включали пациентов с симптоматической артериальной гипертонией (АГ), перенесших в последние 6 мес тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (острый инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения), беременных и кормящих женщин, пациентов, перенесших трансплантацию почек или нефрэктомию, имеющих на момент включения сахарный диабет в стадии декомпенсации, тяжелые нарушения функции печени, единственную почку, гипо- или гиперкалиемию, системные заболевания соединительной ткани, хронический алкоголизм, злоупотребление лекарственными препаратами, гемодинамически значимый стеноз аорты, злокачественные новообразования. Не включали в наблюдение также пациентов, имеющих противопоказания к применению Нолипрела А Би-Форте, непереносимость ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), индапамида, сульфонамидов и реакции гиперчувствительности любой этиологии в анамнезе.
Для оценки влияния различных факторов на эффективность лечения (упрощение режима лечение, увеличение информированности врачей и пациентов) все принявшие участие в программе врачи были до начала Программы разделены на 3 группы.
В 1-й группе врачи наблюдали пациентов, получавших нолипрел А Би форте в соответствии с устоявшейся клинической практикой.
Во 2-й группе врачи до начала Программы были обучены национальным координатором программы современным принципам ведения пациентов с АГ, эффективному взаимодействию с пациентом для лучшей приверженности терапии. Врачи заполняли листок контроля по достижению целевых показателей лечения.
В 3-й группе помимо обучения врачей до начала Программы предусматривалось обучение врачами пациентов правилам измерения АД в домашних условиях, заполнения дневников контроля АД. Кроме того, больным раздавали специально разработанные материалы по здоровому образу жизни, питанию, двигательной активности, правилам измерения АД в домашних условиях.
С целью упрощения режима терапии у всех пациентов использовали полнодозовую комбинацию, содержащую соответственно 10 мг периндоприла А и 2,5 мг индапамида (нолипрел А Би-форте). Во всех наблюдаемых группах оценивали демографические показатели, антропометрические данные, наследственные факторы, анамнез заболевания, наличие и тяжесть сопутствующих заболеваний. Оценку эффективности терапии во всех группах проводили по динамике и выраженности снижения АД, частоте достижение целевых уровней АД (для пациентов, закончивших программу в соответствии с протоколом).
Изменение приверженности пациентов лечению оценивали по шкале Мориски—Грина, а изменение самочувствия — по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 100 баллов.
Нежелательные явления оценивали на протяжении всего наблюдения, в случае возникновения выраженных нежелательных явлений было предусмотрено заполнение специальной формы по фармакологическому надзору.
Статистический анализ проводили с помощью программ описательной статистики. Для количественных показателей преставлены среднее значение, стандартное отклонение, стандартная ошибка среднего, минимальное и максимальное значение, медиана, квартили и квинтили; для качественных показателей или категоризованных переменных, принимающих небольшое число возможных значений, представлена абсолютная и относительная частота каждого из возможных значений. Для сравнения параметров до начала и после терапии в обследованной когорте или подгруппе пациентов использовали критерий Стьюдента (критерий Фишера) для парных наблюдений, а также непараметрические критерии Вилкоксона, Манна—Уитни и χ2. Использовали дисперсионный анализ для сравнения подгрупп лечения. В задаче определения признаков, влияющих на достижение целевых уровней АД, использована модель логистической регрессии.
В соответствии с Программой были предусмотрены 4 визита: при включении, через 2 нед, 1 и 3 мес после изменения терапии.
Результаты
Всего в исследование были включены 1969 пациентов: соответственно в 1-ю группу – 1080 пациентов, во 2-ю группу — 473 и в 3-ю — 416.
По исходным характеристикам пациенты в группах статистически значимо не различались (табл. 1). Среди наблюдавшихся больных женщины составляли более 2/3. Каждый 4—5-й больной курил, каждый 7-й имел сахарный диабет, каждый 4-й — стенокардию напряжения. Около 7% больных ранее перенесли инфаркт миокарда и около 7% — мозговой инсульт.
У 2/3 пациентов имелись признаки сердечной недостаточности, хотя степень ее не была выраженной, и средний класс по NYHA составил 1,6. Больные в среднем по группе имели повышенный индекс массы тела, более высокий уровень холестерина и незначительно сниженную скорость клубочковой фильтрации.
Многие пациенты имели неблагоприятный семейный анамнез по АГ: повышенное АД у одного из родителей имелось у 50% наблюдавшихся, еще у ¼ пациентов оба родителя страдали повышенным АД. Продолжительность АГ составила в среднем 10,3±0,9 года. Гипертрофия миокарда левого желудочка зарегистрирована более чем у 2/3 пациентов, по данным ЭКГ или Эхо-КГ. Каждый третий больной имел в анамнезе гипертонические кризы и 15% больных госпитализировались в связи с гипертоническими кризами.
В соответствии с условиями включения все пациенты получали моно- или комбинированную терапию. Терапию с применением свободных комбинаций различных антигипертензивных препаратов получали 82% пациентов, 5% получали фиксированные комбинации или фиксированные комбинации с дополнительными другими антигипертензивными препаратами (9%). Частота использования различных классов препаратов в предшествующей антигипертензивной терапии представлена на рис. 1.
Наиболее часто используемой комбинацией являлась комбинация ингибитора АПФ с диуретиками (61,5%), второй по частоте назначений была комбинация сартанов с диуретиками (19,6%) и далее — комбинация ингибиторов АПФ с антагонистами кальция (14,3%) и сартанов с антагонистами кальция (4,5%).
Оценка эффективности и безопасности лечения. Как видно из данных, представленных на рис. 2, замена терапии ингибиторами АПФ/сартанами и диуретиками на использование фиксированной комбинации периндоприла А/индапамида (10 мг/2,5 мг) привела к существенному снижению систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. Выраженность снижения АД статистически значимо не различалась в группах наблюдения и увеличивалась по мере продолжения лечения.
Важно, что уже через 1 мес лечения почти 50% пациентов достигли целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.), а к 3-му месяцу терапии более ¾ пациентов достигли целевого АД (рис. 3). Не выявлено существенных различий по частоте достижения целевых уровней АД между группами с различной тактикой ведения пациентов. Не было также статистически значимых различий по частоте достижения целевого уровня АД в зависимости от исходного типа комбинированной терапии.
Число больных, у которых АД снизилось ниже 130 и 80 мм рт.ст., составило около 16%. Однако это снижение не приводило к клинически значимому изменению самочувствия и лишь в одном случае потребовало отмены терапии.
Следует отметить, что выраженность снижения АД статистически значимо была связана с исходным уровнем АД и чем выше был тот уровень, тем больше снижалось АД при переходе на терапию с применением фиксированной комбинации периндоприл А/индапамид (рис. 4). Целевое АД в группе с 1-й степенью повышения АД было достигнуто у 89% пациентов, со 2-й степенью — 79% и с 3-й степенью — 59%.
Изменение терапии привело к улучшению самочувствия оценки по ВАШ практически в 2 раза.
Используя логистический линейный регрессионный анализ, удалось выявить основные факторы, обусловливающие отсутствие достижения целевых уровней АД, построить балльную шкалу и рассчитать отношение шансов не достичь целевых значений АД (табл. 2). Так, риск у мужчин на 29,5% выше, чем у женщин; на каждые 10 лет увеличения возраста риск отсутствия достижения целевого АД увеличивается на 23,2%; пациенты, не приверженные лечению, достигают целевого АД на 31,2% реже, чем пациенты, приверженные лечению. При АД более 160/100 мм рт.ст. риск не достигнуть целевого АД увеличивается в 2,1 раза, при АД больше 180/110 мм рт.ст. — в 5 раз. Риск не достигнуть целевого АД увеличивается при уровне холестерина >5,4 ммоль/л в 1,81 раза, при тахикардии – в 1,52 раза, при индексе массы тела >29, 3 кг/м2 – в 1,59 раза.
Из исследования досрочно выбыли 32 (1,6%) человека, из них с 9 (0,5%) был потерян контакт, 11 (0,6%) пациентов сами отказались от наблюдения, в 4 случаях наблюдение прекращено по решению врача, 2 (0,2%) человека выбыли из-за неэффективного лечения и у 4 пациентов зарегистрированы нежелательные явления.
Обсуждение
В результате проведенной Программы продемонстрирована возможность существенного улучшения результатов лечения пациентов с АГ с помощью замены предшествующей неэффективной терапии на прием фиксированной полнодозовой комбинации периндоприла А/индапамида. Показано, что более 75% пациентов при этом достигли целевых уровней АД менее 140 и 90 мм рт.ст. В принципе эти данные соответствуют проведенным ранее исследованиям с использованием комбинированной полнодозовой формы периндоприла А/индапамида [2, 3].
Улучшалась и оценка самочувствия больных по ВАШ. Ранее в исследовании ФОРТИССИМО при использовании шкалы SF-36 показано улучшение качества жизни при лечении комбинацией периндоприла А/индапамида [4]. Это один из важных показателей успешности лечения, так как низкое качество жизни является предиктором неблагоприятных исходов в ближайший год у больных АГ [5—7].
Одна из задач этой Программы — установить, насколько факторы, связанные с обучением врачей и пациентов, могут изменить результаты лечения. С этой целью проведено дистанционное обучение врачей 2-й и 3-й групп. В ходе этого обучения были разобраны подходы к обследованию больных, правила формулирования диагноза. Особое внимание было уделено правильной тактике лечения, соответствующей современным рекомендациям, роли комбинированной антигипертензивной терапии и применению фиксированных комбинаций. Помимо этого врачи 3-й группы должны были обучить своих пациентов правильному измерению АД, правилам питания и необходимости постоянного приема препаратов.
Однако, как видно из представленных данных, выраженность снижения АД и частота достижения целевых уровней АД не различались в группах, в которых только применяли фиксированную комбинацию периндоприла А/индапамида, прошедших дополнительное обучение и обученных дополнительно больных. Эти данные свидетельствуют о том, что определяющим в получении результата является эффективное лечение.
Обычно неэффективное лечение связывают с низкой приверженностью пациентов. Приверженность больного лечению, несомненно, играет очень важную роль в достижении целевых уровней АД. При проведении мета-анализа 24 исследований показано, что более высокий социально-экономический статус уменьшает риск отсутствия приверженности лечению (относительный риск 0,89 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,87 до 0,92; р<0,001) [6, 7]. Существенное влияние могут оказывать сопутствующие заболевания. Например, наличие сахарного диабета увеличивает приверженность лечению [7, 8], а депрессия снижает [7].
Имеется большое число доказательств необходимости высокой приверженности лечению у больных АГ. Так, у пациентов, следующих назначенному режиму лечения, меньше частота возникновения осложнений и госпитализаций [8].
Следует отметить, что в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, (МКБ) 9-го пересмотра отсутствие приверженности лечению было внесено отдельным кодом — V15.81, в МКБ 10 — код Z91.19. Было показано (анализ данных 18 822 пациентов с АГ, наблюдение 3,8 года), что наличие в диагнозе кода V15.81 ассоциировалось с более высокой степенью смертности по всем причинам по сравнению с таковой у больных без такого кода (относительный риск 1,38 при 95% ДИ от 1,26 до 1,52; р<0,001) [9]. По-видимому, приверженность следует рассматривать как суммарное выражение очень многих параметров. К ним, с нашей точки зрения, следует отнести такие, как осознание пациентом своего заболевания и риска, которое несет это заболевание (идентификация), понимание необходимости лечения, сложившиеся взаимоотношения с лечащим врачом, степень доверия к нему. Это, несомненно, умение врача вовлечь пациента и его родственников в процесс принятия решения о лечении (вовлеченность) и достижение согласия пациента с тем типом и режимом лечения, который ему предложен, а также семейная либо рабочая обстановка, стимулирующая человека к поддержанию своего здоровья. Можно полагать, что пациенты, давшие согласие на наблюдение в Программе ФОРСАЖ, изначально в большей степени отвечали приведенным выше критериям, чем общая популяция больных АГ, хотя исходная их приверженность лечению была средней. Однако даже высокая приверженность не обеспечит успеха, если лечение не будет адекватным. По данным регистра Cardiovascular Research Network Hypertension [10], который включил 162 879 пациентов в 89 клиниках, показано, что не приверженность, а интенсификация лечения существенно в большей степени способствует достижению целевых уровней АД. На каждые 0,04 единицы увеличения интенсивности лечения вероятность достижения целевого уровня АД увеличивается на 24% (отношение шансов 1,24 при 95% ДИ от 1,21 до 1,27). Известно, что ряд лекарственных препаратов обеспечивает бóльшую приверженность лечению, например терапия ингибиторами АПФ/сартанами по сравнению с диуретиками и β-адреноблокаторами [7, 8, 11]. Число принимаемых таблеток значительно влияет на приверженность лечению, и чем оно будет меньше, тем меньше вероятность нарушения режима лечения.
Многочисленные работы свидетельствуют о том, что использование готовых фиксированных комбинированных лекарственных форм обеспечивает более высокую приверженность лечению, укорачивает время до достижения целевых уровней АД и снижает риск неблагоприятных исходов АГ [12—15]. Важно также, что использование фиксированных комбинаций не увеличивает частоту нежелательных явлений по сравнению со свободными комбинациями [13].
Однако в России частота использования фиксированных комбинаций остается низкой, по нашим данным — 14% в структуре комбинированной терапии [16], хотя, согласно исследованию Пифагор IV, частота использования фиксированных комбинаций в общей практике по ответам врачей достигает 52% [17]. К концу наблюдения в Программе ФОРСАЖ приверженность больных увеличилась в 2 раза, что, несомненно, повлияло и на полученный результат лечения.
Заключение
Таким образом, упрощение режима лекарственной терапии за счет использования фиксированной комбинации периндоприла А/индапамида явилось определяющим в повышении эффективности лечения больных артериальной гипертонией.
