Накоплено большое количество данных о том, что центральное систолическое (САД) и пульсовое артериальное давление (ПД) являются более сильными предикторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений, чем периферическое артериальное давление (АД) [1—3]. Более того, появляются основания предполагать, что регресс органных поражений и улучшение прогноза на фоне антигипертензивной терапии в большей степени обусловлены снижением цСАД, чем периферического АД [4—6].
Среднее и диастолическое АД относительно постоянны на протяжении сосудистого русла от аорты к периферии, но САД и ПД в плечевой артерии значительно отличаются от САД и ПД в аорте. Это связывают с разным временем и величиной волны отражения вследствие различий импеданса и жесткости артериальной стенки разных участков сосудистого русла [7].
Жесткость артериальной стенки и параметры центральной гемодинамики рассматриваются в качестве потенциальной мишени для терапевтического воздействия. При этом установлено, что среди классов антигипертензивных препаратов существуют различия по воздействию на характеристики центральной пульсовой волны даже при достижении сопоставимых значений периферического АД [4, 5]. β-Адреноблокаторы активно используются для лечения больных артериальной гипертонией (АГ), однако в последние годы наметилась тенденция к понижению позиции этих классов препаратов в ряде рекомендаций [9]. Основанием для этого послужили результаты клинических исследований и мета-анализов, в соответствии с которыми β-адреноблокаторы показали меньшую способность по сравнению с другими препаратами уменьшать частоту развития инсультов [10, 11]. В качестве одного из объяснений этих данных указывается меньшая способность β-адреноблокаторов снижать уровень центрального САД за счет повышения индекса прироста — эффекта, который частично может быть следствием урежения частоты сердечных сокращений и повышения периферического сопротивления [11, 12]. В связи с этим возникают вопросы: зависит ли этот потенциально неблагоприятный эффект от селективности β-адреноблокаторов к β1-адренорецепторам, отличаются ли β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами от других β-адреноблокаторов, может ли этот потенциально неблагоприятный эффект быть устранен при комбинированном применении β-адреноблокатора и дигидропиридинового антагониста кальция?
Целью нашего исследования стало изучение влияния бисопролола в монотерапии на показатели центральной пульсовой волны и ригидность артериальной стенки, и их изменение при переходе на фиксированную комбинацию бисопролола и амлодипина (конкор АМ, «Такеда»).
Материал и методы
В исследование были включены мужчины и женщины моложе 60 лет, без сахарного диабета, не принимающие антигипертензивных препаратов в течение, по крайней мере, 2 нед. Ввиду назначения β-адреноблокаторов и перспективы перехода на комбинацию β-адреноблокатор/антагонист кальция отбирали пациентов с клиническим САД >150 мм рт.ст. и/или ДАД >95 мм рт.ст., частотой сердечных сокращений (ЧСС) >70 уд/мин. Не включали в исследование пациентов с противопоказаниями или анамнезом непереносимости бисопролола и амлодипина, а также больных с АД >180/110 мм рт.ст.; анамнезом инфаркта миокарда, инсульта или транзиторной ишемической атаки, сердечной недостаточностью II—IV функционального класса по NYHA и/или фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) <50%; с нарушениями ритма сердца, препятствующими адекватному выполнению аппланационной тонометрии; с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Общая характеристика группы приведена в табл. 1.
Всем пациентам назначали стартовую терапию бисопрололом 5 мг с возможным удвоением дозы через 2 нед при сохранении ЧСС >70 уд/мин и АД >140/90 мм рт.ст. Период монотерапии бисопрололом составил 4 нед, после которого пациентов с АД >140/90 мм рт.ст. переводили на конкор АМ с содержанием соответствующей дозы бисопролола и амлодипина 5 мг с возможностью увеличения дозы амлодипина через 2 нед. Период комбинированной терапии составил 8 нед. Описанный дизайн исследования был возможен ввиду доступности 4 дозировок конкора АМ — с содержанием бисопролола 5 мг и амлодипина 5 мг, бисопролола 5 мг и амлодипина 10 мг, бисопролола 10 мг и амлодипина 5 мг, бисопролола 10 мг и амлодипина 10 мг.
Перед назначением бисопролола, после периода монотерапии и по окончании периода комбинированной терапии выполняли аппланационную тонометрию, суточное мониторирование АД (СМАД).
Клиническое измерение АД производили при каждом посещении клиники в положении пациента сидя после 10-минутного отдыха 3 раза с интервалом 1 мин. Каждый раз использовали один и тот же прибор (UA 787). ЧСС определяли как среднее 3 измерений в течение 1 мин после каждого измерения АД, каждое значение ЧСС перед включением в исследование и при решении вопроса о повышении дозы бисопролола должно было быть >70 уд/мин.
Анализ центральной пульсовой волны и скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) проводили с помощью аппланационной тонометрии прибором SphigmoCor по стандартной методике [13].
СМАД выполняли с использованием системы BPLab по рекомендуемой методике [14].
Статистический анализ данных проводили с использованием программы Statistica 7.0 с учетом характера распределения данных. Данные с нормальным распределением представлены в виде среднего ± стандартное отклонение (SD). Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты
Через 4 нед монотерапии бисопрололом 5 пациентов достигли целевого АД, а 23 были переведены на конкор АМ с содержанием соответствующей дозы бисопролола и амлодипина 5 мг. Через 2 нед у 6 пациентов сохранялось АД >140/90 мм рт.ст., и им был назначен конкор АМ с содержанием амлодипина 10 мг и прежней дозой бисопролола. Через 8 нед комбинированной терапии все пациенты достигли целевого АД <140/<90 мм рт.ст.
В табл. 2 представлена динамика показателей клинического АД в плечевой артерии и ЧСС. Через 4 нед монотерапии бисопрололом отмечены достоверное снижение САД на 11,2 мм рт.ст., ДАД на 7,6 мм рт.ст., урежение ЧСС на 15,7 уд/мин и тенденция к снижению ПД. Переход на фиксированную комбинацию бисопролол/амлодипин привел к дальнейшему снижению САД еще на 13,6 мм рт.ст. и ДАД на 11,1 мм рт.ст. без значимого изменения ЧСС. ПД также достоверно снизилось по сравнению с исходным. Следует отметить, что снижение САД, ДАД и ПД оказалось достоверным не только относительно исходных значений, но и по сравнению с уровнем, достигнутым на фоне монотерапии бисопрололом.
Изменение показателей СМАД (табл. 3) подтверждало динамику клинического АД: достоверное снижение САД и ДАД в дневное и ночное время на фоне приема бисопролола со значительным усилением эффекта при переходе на фиксированную комбинацию бисопролола/амлодипина.
Монотерапия бисопрололом привела к сопоставимому снижению САД и ДАД, при этом эффект был в большей степени выражен в дневное время (–8,1 мм рт.ст. для САД и –8,3 мм рт.ст. для ДАД), чем в ночное (–6,4 и –6,0 мм рт.ст. соответственно). Добавление амлодипина привело к более значительному снижению САД (днем –18,2 мм рт.ст., ночью –7,5 мм рт.ст.), чем ДАД (днем –7,5 мм рт.ст., ночью –3,9 мм рт.ст.).
В табл. 4 показана динамика показателей контурного анализа центральной пульсовой волны и параметров ригидности артериальной стенки.
Монотерапия бисопрололом привела к недостоверному снижению центрального САД (р=0,2), повышению ИП@ЧСС 75 уд/мин (р=0,09) и удлинению длительности систолы (р=0,7). Переход на фиксированную комбинацию бисопролола/амлодипина привел к дальнейшему снижению аортального САД и ПД, изменение которых стало достоверным по сравнению с исходными значениями. Величина ИП@ЧСС 75 уд/мин практически вернулась к исходной. Длительность систолы уменьшилась, но осталась несколько больше, чем исходная.
Амплификация ПД достоверно не изменилась, однако имелась тенденция к ее уменьшению: если исходно различия между периферическим и центральным САД составляли 11,7 мм рт.ст., то после периода монотерапии — 8,7 мм рт.ст., а после периода комбинированной терапии — 9,6 мм рт.ст.
Важно отметить, что на фоне комбинированной терапии бисопрололом/амлодипином было зарегистрировано достоверное по сравнению с исходным снижение СРПВ.
Не было выявлено достоверной корреляции увеличения ИП@ЧСС 75 уд/мин на фоне терапии бисопрололом с урежением ЧСС или удлинением систолы. Не установлено достоверной корреляции между снижением периферического и центрального АД со снижением СРПВ.
Сопоставление влияния препаратов на уровень центрального и периферического САД (см. рисунок) показало, что эффект бисопролола был в большей степени выражен в отношении периферического САД. Добавление амлодипина оказало в большей степени влияние на центральное, чем периферическое САД. Суммарно эффект комбинации привел к относительно равномерному распределению снижения периферического и центрального САД.
Обсуждение
Настоящее исследование показало, что монотерапия β-адреноблокатором сопровождается увеличением ИП@ЧСС 75 уд/мин. Переход на фиксированную комбинацию бисопролола/амлодипина сопровождался снижением ИП@ЧСС 75 уд/мин с его возвратом к исходным значениям. Таким образом, потенциально нежелательный эффект β-адреноблокаторов, во многом объясняющий меньший эффект препаратов этого класса в отношении центрального САД и ПД, может быть нивелирован назначением комбинации с дигидропиридиновым антагонистом кальция. Переход на фиксированную комбинацию бисопролол/амлодипин привел к значительному снижению центрального САД и ПД.
Монотерапия бисопрололом в нашем исследовании сопровождалась разным эффектом в отношении периферического и центрального АД: через 4 нед отмечены достоверное снижение САД и ПД в плечевой артерии и отчетливая тенденция к снижению центрального САД и ПД. Возможно, недостоверный эффект мог быть связан с коротким периодом монотерапии. В исследованиях с более длительным сроком наблюдения (исследование КЛЮЧ) [15] показано, что бисопролол может достоверно снижать центральное САД и ПД. Более того, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании [16] сравнивалось влияние амлодипина 5 мг, доксазазина 4 мг, лизиноприла 10 мг, бисопролола 5 мг и бендрофлюазида 2,5 мг на периферическое и центральное АД, статистически значимых различий по снижению центрального САД между препаратами не было, однако изменения индекса прироста на фоне приема β-адреноблокаторов повышались, в отличие от других. Данный эффект β-адреноблокаторов связывают с урежением ЧСС. Это позволяет отраженной волне возвращаться в восходящую часть аорты раньше — в систолу, приводя к его аугментации. Эффект является универсальным для всех представителей класса, не зависит от фармакологических свойств представителей этого класса и может быть причиной недостаточного снижения центрального САД и ПД на фоне β-адреноблокаторов [17—19].
Избавляет ли применение β-адреноблокаторов с вазодилатирующим эффектом от повышения индекса аугментации и меньшего эффекта в отношении центрального, чем периферического САД? Ответ на этот вопрос неоднозначен [20—27]. Например, в исследовании с прямым сравнением атенолола и карведиолола препараты сопоставимо влияли на индекс прироста, но по-разному — на амплификацию САД (карведилол увеличивал, атенолол — снижал) [23]. Ретроспективный анализ данных у больных АГ, получавших лечение антигипертензивными препаратами разных классов, в том числе блокаторами рецепторов 1-го типа к ангиотензину II (БРА), атенололом и β-адреноблокаторами с вазодилатирующими свойствами, показал, что последние могут обладать профилем эффектов, более благоприятным в отношении центрального АД, чем атенолол, но тем не менее уступают таковому у БРА [27]. Двойное слепое многоцентровое исследование подтвердило, что небиволол в меньшей степени, чем атенолол, может увеличивать аугментацию САД [28]. Наиболее полным сравнением эффектов β-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами и без таковых в настоящее время является моделирование с непрямым сопоставлением эффектов в мета-анализе, представленном в 2014 г. на ежегодном конгрессе международного общества по изучению структуры, физиологии и функции артерий (ARTERY). Этот мета-анализ включал 22 Российских клинических исследования с участием 1225 больных АГ, у которых использовались β-адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств (14 РКИ, снижение периферического САД на фоне терапии с 147 до 133 мм рт.ст.) и β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами (11 РКИ, снижение периферического САД на фоне терапии с 148 до 134 мм рт.ст.), показало, что все β-адреноблокаторы снижают центральное САД меньше, чем предполагается исходя из снижения периферического САД. При этом β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами, возможно, обладают погранично менее выраженным неблагоприятным эффектом в отношении амплификации, но не аугментации ПД [24].
Нами тестировалась гипотеза, согласно которой переход с монотерапии бисопрололом на фиксированную комбинацию бисопролол/амлодипин (конкор АМ, «Такеда») нивелирует неблагоприятное влияние β-адреноблокаторов на индекс прироста (ИП). Результаты исследования подтвердили это предположение: после изменения режима лечения ИП снизился, вернувшись к исходным значениям, а центральное САД и ПД достоверно снизились. Таким образом, комбинированное применение бисопролола (высокоселективного β-адреноблокатора, селективность которого в отношении β1-адренорецепторов существенно превосходит таковую у метопролола и атенолола) и амлодипина (мощного вазодилататора) позволило нивелировать увеличение ИП, вызванное β-адреноблокатором. Важным результатом исследования представляется то, что при переходе на фиксированную комбинацию бисопролола/амлодипина было достигнуто уменьшение СРПВ — прямой характеристики ригидности артериальной стенки. Важность такого эффекта подчеркивается, например, результатами исследования REASON [5], в котором при пошаговом регрессионном анализе было показано, что основным параметром, определяющим центральное АД, была СРПВ, а ИП имел второстепенное значение, и снижение центрального, но не периферического АД было фактором, определившим регресс гипертрофии ЛЖ.
Полученные нами данные об отсутствии у комбинации β-адреноблокатор/дигидропиридиновый антагонист кальция неблагоприятного эффекта в отношении ИП согласуются с результатами недавно опубликованного мета-анализа [19], который показал, что этот терапевтический режим снижает аугментацию центрального ПД на 2,8 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,16 до 4,46), что ниже, но достоверно не отличается, например, от комбинации БРА + диуретик (3,46 при 95%ДИ от 1,66 до 5,27).
В нашем исследовании не отмечено достоверных изменений амплификации ПД, однако имелась тенденция к ее уменьшению: если исходно различия между периферическим и центральным САД составляли 11,7 мм рт.ст., то после периода монотерапии — 8,7 мм рт.ст., а после периода комбинированной терапии — 9,6 мм рт.ст. Феномен амплификации отражает повышение САД и ПД от аорты к периферическим артериям, различия между их уровнем в аорте и в плечевой артерии могут достигать 20 мм рт.ст. Амплификация САД и ПД уменьшается с возрастом по мере старения и нарастания ригидности артериальной стенки. Прогностическое значение этого параметра остается неясным, однако его увеличение на фоне лечения можно рассматривать как потенциально благоприятный эффект [25]. Как упоминалось ранее, β-адреноблокаторам свойственно уменьшение амплификации САД и ПД, и этот эффект отражает их менее выраженное влияние на центральное, чем периферическое АД [26]. Комбинированная терапия бисопрололом/амлодипином позволила увеличить амплификацию ПД и САД, снизившуюся на фоне монотерапии бисопрололом.
Обсуждая другие результаты, полученные в нашем исследовании, следует отметить высокую антигипертензивную эффективность фиксированной комбинации бисопролол/амлодипин. Результаты клинического измерения и СМАД свидетельствуют о значимом снижении АД в дневное и ночное время без признаков скрытой неэффективности лечения при условии, что этот феномен оценивается по традиционным критериям (клиническое АД <140/90 мм рт.ст. в сочетании с СМАД >130/80 мм рт.ст. и/или дневное АД >135/85 мм рт.ст.). В то же время должно быть привлечено внимание к тому, что для выявления скрытой неэффективности антигипертензивной терапии следует оценивать не только среднесуточное и дневное АД, но и уровень ночного АД, который остался повышенным у 4 из 23 пациентов. Сохранение повышенного ночного АД может быть причиной высокого остаточного риска и, возможно, требует целенаправленной коррекции.
Заключение
Проведенное исследование показало, что применение фиксированной комбинации бисопролола и амлодипина (конкор АМ, «Такеда») позволяет нивелировать ряд потенциально неблагоприятных эффектов монотерапии β-адреноблокатором — повышение аугментации центрального систолического артериального давления и пульсового давления и, как следствие, его недостаточное снижение, уменьшение амплификации систолического артериального давления от аорты к периферическим артериям. Эти эффекты комбинации представляются клинически значимыми и желательными ввиду растущего количества доказательств в пользу важности снижения центрального систолического артериального давления.
