Артериальная гипертония (АГ) — широко распространенное заболевание и один из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако эффективная антигипертензивная терапия сопровождается значительным уменьшением риска развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности [1, 2].
Неудачи в лечении пациентов с АГ часто обусловлены причинами, которые носят субъективный характер. Клиническая инертность врачей, низкая частота назначений фиксированных комбинаций — часто описываемая ситуация.
В настоящее время в арсенале врачей имеется большое число лекарственных форм, содержащих различные компоненты в виде фиксированных комбинаций. Ранее проведенные исследования показывают, что использование таких комбинаций приводит и к значительному дополнительному снижению артериального давления (АД) и к увеличению числа пациентов, достигающих целевых уровней АД. Однако на практике врачи часто продолжают использовать монотерапию или свободные комбинации антигипертензивных препаратов. В качестве объяснений подобной тактики часто ссылаются на такие причины, как боязнь излишнего снижения АД, увеличение частоты нежелательных явлений, невозможность отличить, какой из компонентов, использовавшихся в комбинированной форме, приводит к развитию нежелательных явлений.
Вторая причина неуспешного лечения объясняется низкой приверженностью пациентов приему лекарственных препаратов. При этом известно, что количество принимаемых таблеток находится в обратной зависимости от приверженности лечению.
В связи с этом целью настоящей Программы была оценка в условиях реальной клинической практики эффективности, безопасности и приверженности терапии с применением фиксированной комбинации периндоприла аргинина и амлодипина у больных АГ, не достигших контроля АД на фоне предшествующей терапии с применением свободных комбинаций. По данным официальной статистики США, около 50% больных достигают целевых уровней АД [3], по российским данным, число таких больных около 26% [4].
Материал и методы
Проведение постмаркетинговой наблюдательной открытой Программы было утверждено на заседании межвузовского этического комитета Москвы.
Критерии включения: возраст старше 18 лет; эссенциальная АГ; недостаточная эффективность проводимой ранее антигипертензивной терапии двумя антигипертензивными препаратами и более в виде свободных комбинаций (клиническое АД 140—179/90—109 мм рт.ст.); подписанное информированное согласие пациента на участие в программе.
Критерии исключения: симптоматическая АГ; клиническое АД не менее 180/110 мм рт.ст.; прием периндоприла аргинина в свободной комбинации; прием фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов; инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или нарушение мозгового кровообращения в последний год перед включением; хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса; сахарный диабет 1-го типа, декомпенсация сахарного диабета 2-го типа; заболевания с выраженными нарушениями функций внутренних органов (например, печеночная недостаточность, почечная недостаточность и др.); наличие противопоказаний к применению или отмеченной ранее непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), сартанов, дигидропиридиновых антагонистов кальция; неспособность больного понять суть программы и следовать рекомендациям.
Исследуемый препарат престанс — фиксированная комбинация периндоприл аргинина и амлодипина. Стандартные дозы исследуемого препарата: 5/5, 5/10, 10/5 и 10/10 мг.
Критерии оценки эффективности терапии. Изменение в ходе терапии систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД:
- числа пациентов, достигших целевых уровней АД (<140/90 мм рт.ст.)
- числа пациентов, ответивших на лечение (снижение ДАД не менее чем на 5 мм рт.ст. или САД не менее чем на 10 мм рт.ст.)
- приверженности лечению (по суммарной оценке с помощью опросника Мориски—Грина)
- самооценки состояния по визуальной аналоговой шкале.
Схема исследования. В ходе программы было предусмотрено 5 визитов пациента к врачу: визит включения, контрольные визиты через 2 нед, 1, 2 и 3 мес от начала наблюдения.
Оценивали исходно демографические, антропометрические, анемнестические данные, фиксировали результаты клинического и биохимического анализов крови, данные электро- и эхокардиографии.
Приверженность терапии оценивали по анкете Мориски—Грина. Самочувствие оценивали по 10-балльной визуальной аналоговой шкале.
На всех визитах измеряли АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС), оценивали объективный статус пациентов, наличие нежелательных явлений, контролировали заполнение дневников самоконтроля АД.
На заключительном визите повторно анализировали приверженность терапии и оценку самочувствия пациентов, изменения в анализах крови.
Статистическая обработка результатов проведена с использованием пакета программ. Описательный статистический анализ включал для количественных показателей, распределенных по нормальному закону, среднее значение, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значение, медиану; для количественных показателей, не распределенных по нормальному закону, — среднее значение, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения, а также медиану (1-й и 3-й квартили); для качественных показателей или количественных показателей, принимающих только небольшое число возможных значений, — абсолютную и относительную частоту каждого из возможных значений.
При сравнении параметров до начала терапии и после терапии в одной и той же популяции или группе пациентов использованы следующие статистические критерии: для количественных параметров, распределенных по нормальному закону, — критерий Стьюдента для парных выборок; для количественных параметров, не распределенных по нормальному закону, — критерий Вилкоксона.
При сравнении параметров в двух исследуемых группах использованы следующие статистические критерии: для количественных параметров, распределенных по нормальному закону, — критерий Стьюдента для двух независимых выборок; для количественных параметров, распределенных не по нормальному закону, — критерий Манна—Уитни; для качественных параметров — χ2-критерий. Все используемые статистические критерии двухсторонние. Для всех используемых в статистическом анализе статистических критериев уровень значимости равен 0,05.
Результаты
Программа проводилась в 60 городах 51 региона Российской Федерации. В ней приняли участие 243 врача. Включен в наблюдение 1351 пациент — 527 (39%) мужчин и 824 (61%) женщины. Досрочно выбыли 53 (3,92%) пациента, из-за развития нежелательных явлений — 16 (1,1%) из общего числа включенных в Программу. Закончили программу 1298 (96,08%) человек.
В среднем возраст больных составил 59,4±11,1 года, из них 403 (29,8%) пациента были старше 65 лет. Работающими были 51% пациентов, пенсионерами — 505 (37,4%), инвалидность имели 115 (8,5%). Из факторов риска отмечено курение у 223 (16,5%) обследованных, курили в прошлом 12,8%, ожирение (индекс массы тела — ИМТ>30 кг/м2) констатировано у 34,3% пациентов (в среднем ИМТ 28,6±4,4 кг/м2).
Окружность талии >102 см у мужчин и >88 см у женщин отмечена у 45,2% пациентов.
Неблагоприятная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям отмечена у 383 (28,4%) пациентов.
АГ у одного из родителей была у 658 (48,7%) пациентов, у обоих родителей — у 302 (22,4%).
В анамнезе стенокардия имелась у 337 (24,9%) человек, инфаркт миокарда — у 107 (7,9%), инсульт — у 80 (5,9%), хроническая сердечная недостаточность — у 569 (42,1%). Сахарный диабет 2-го типа имели 132 (9,8%) пациента и нарушение толерантности к глюкозе — 74 (5,5%).
На начало наблюдения в среднем по группе включенных пациентов САД составило 159,7±12,0 мм рт.ст., ДАД — 92,5±8,9 мм рт.ст., ЧСС — 72,9±9 уд/мин. При этом повышение АД 1-й степени было у 182 (13,5%), 2-й — у 1148 (84,97%). По данным эхокардиографии, гипертрофия миокарда выявлена у 759 (56,2%) человек, диастолическая дисфункция — у 513 (38%). Протеинурия или микроальбуминурия отмечена у 374 (27,7%) пациентов, однако в 23,3% случаев данные неизвестны, а 4,8% случаев сведения отсутствовали.
Средняя продолжительность АГ составила 8,9±6,7 года. Более чем у 40% пациентов к началу наблюдения длительность заболевания составила 10 лет и более. К началу наблюдения 48% пациентов получали постоянную терапию менее 5 лет. Медиана времени (1-й квартиль; 3-й квартиль) между установлением диагноза и началом антигипертензивной терапии составила 4 (2; 8) года.
В анамнезе у 549 (40,6%) больных были гипертонические кризы, 190 (14%) из числа включенных госпитализировались по этому поводу, при этом 2/3 пациентов были госпитализированы в ближайшие 6 мес до начала наблюдения.
Из 216 человек, у которых отмечено наличие листков нетрудоспособности за последние 3 мес, указали в 20% случаевчисло дней нетрудоспособности 7 и менее, в 50% случаев — от 7 до 15 дней и 30% — более 15 дней. При этом 833 пациента за последние 3 мес дополнительно посещали врача; из них 627 (75%) имели 2 визита и более.
Перед включением 707 (52,3%) пациентов наблюдались у врача, который включил их в Программу, 532 (39,4%) были впервые у врача, включившего их в исследование.
Исходно до включения в наблюдение все больные получали комбинированную антигипертензивную терапию. При этом в составе комбинаций более 2/3 пациентов получали различные ингибиторы АПФ, каждый 4-й — сартаны, более 50% получали диуретики, более 40% — β-адреноблокаторы и каждый третий — антагонисты кальция. Несмотря на это уровни АД у включенных в наблюдение больных оставались повышенными до АГ 1-й степени у 13,5% и у 85% — до 2-й степени.
Результаты лечения с использованием фиксированной комбинации периндоприла А и амлодипина. После отмены предшествующей терапии ингибиторами АПФ, сартанами и антагонистами кальция пациентам была назначена комбинированная лекарственная форма, содержащая фиксированную комбинацию периндоприла А и амлодипина (препарат престанс). В дальнейшем отдельные врачи титровали дозы. Частота назначения различных доз препарата в начале лечения и к последнему визиту представлена на рис. 1. Видно, что примерно каждый 4-й пациент получал максимальные дозы периндоприла А+амлодипина (10 мг/10 мг) и каждому 3-му требовалась доза либо 10 мг/5 мг, либо 5 мг/5 мг.
В результате примененной тактики лечения удалось добиться выраженного снижения АД практически у всех включенных пациентов (рис. 2).
Уже со 2-й недели лечения целевое АД (САД<140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст.) было достигнуто более чем у 1/3 больных, через 1 мес — более чем у 2/3 больных. К 3-му месяцу лечения 90,8% больных достигли целевого уровня АД (рис. 3). Положительный эффект от лечения отмечен через 2 нед у 93,1% больных и через 1 мес — у 99,4%.
Анализ достижения целевого АД в подгруппах показал более высокую частоту достижения АД у женщин (92,4%), чем у мужчин (88,34%; р=0,013), у лиц моложе 65 лет (92,1%), чем у лиц более старшего возраста (87,5%; р=0,0073), у лиц без ишемической болезни сердца — ИБС (91,9%), чем при ее наличии (87,9; р=0,025), у лиц без СД (91,6%), чем с СД (83,7%; р=0,0032). При этом во всех подгруппах частота достижения целевого уровня АД была высокой. Следует отметить, что у пациентов с изолированной систолической АГ частота достижения целевых уровней АД в течение первых 2 мес наблюдения была более высокой, чем у пациентов с систолодиастолической АГ, но к 3-му месяцу различия стали статистически незначимыми (92,6% против 90,3%; р=0,21).
Нами был проведен анализ выраженности снижения АД в зависимости от времени приема препарата. Утром принимали препарат 1084 пациентов и 248 — вечером (перед сном). У 19 больных время приема препарата не было отмечено. К окончанию наблюдения у пациентов, принимавших препарат вечером, наблюдалось более выраженное снижение АД, чем у пациентов, принимавших препарат утром. Хотя число людей, достигших целевых уровней АД, в этих группах существенно не различалось и составило для группы принимавших препарат утром 90,2% и для принимавших вечером — 93,3% (р=0,15). Важно, что в группах не было отмечено различий по числу выбывших людей — 3,8 и 4,4% соответственно.
Результаты антигипертензивной эффективности, по данным домашнего самоконтроля АД. Пациенты вели дневники, в которых фиксировали АД утром и вечером при двукратном измерении. Достижение целевого АД (<135/85 мм рт.ст.) по дневникам пациентов было более низким, чем по данным офисного измерения, тем не менее достаточно выраженным — 63,5% (рис. 4). Важно, что уровни САД и ДАД снижались значительно и различия между утренними и вечерними уровнями АД существенно уменьшались (рис. 5, 6).
Приверженность пациентов лечению по мере наблюдения статистически значимо увеличилась и в соответствии с анкетой Мориски—Грина почти 2/3 пациентов стали высокоприверженными терапии. Оценка самочувствия пациентов также улучшалась от 48,5±18,3 до 84,3±11,7 балла по визуальной аналоговой шкале.
По окончании программы помимо комбинированной терапии периндоприлом и амлодипином 616 (47,5%) пациентам из 1298 закончивших программу были рекомендованы и другие антигипертензивные препараты: 414 (31,9%) — β-адреноблокаторы, в 196 (15,1%) — диуретики, 12 (0,92%) — моксонидин. К окончанию исследования больным дополнительно были назначены в 0,62% числе случаев другие (не амлодипин) антагонисты кальция и в 0,23% случаев другие (не периндоприл) ингибиторы АПФ.
Досрочное прекращение лечения и нежелательные явления. Как указывалось, досрочно выбыли из наблюдения 53 человека. Причина не указана у 13 (0,96%) пациентов, отказались от наблюдения 11 (0,81%), сменили место жительства 8 (0,59%), утрачен контакт с 4 (0,3%), не явились на последний визит 4 (0,3%), отказались из-за неэффективности 2 (0,15%), отказались от покупки препарата 2 (0,15%), отказались из-за высокой цены препарата 2 (0,15%), из-за несоблюдения режима приема препарата 1 (0,07%), в связи с улучшением самочувствия 1 (0,07%) и в связи с эффективностью терапии 1 (0,07%) человек.
Нежелательные явления отмечены у 16 (1,18%) пациентов. Из-за нежелательных явлений досрочно выбыли 4 (0,3%) человека. Из них 1 (0,07%) был госпитализирован в неврологическое отделение больницы по поводу дисциркуляторной энцефалопатии и церебросклероза. У 3 пациентов наблюдение в рамках программы прекращено вследствие возникновения крапивницы, отека голеней и гипотонии. Нежелательные явления, которые не повлекли за собой прекращения лечения, отмечены еще у 12 пациентов. Из них у 9 нежелательные явления обусловили необходимость снижения доз исследуемого препарата (в связи с развитием гипотонии у 5, гипотонии в сочетании с головокружением у 1, гипотонии и плохой переносимости у 1, головной боли у 1, тахикардии у 1, отеков голеней у 1). Еще 2 случая расценены как нежелательные явления, но доза препарата не менялась (1 — головокружение, плохое самочувствие; 1 — слабость, увеличение ЧСС).
Обсуждение
Программа ПОТЕНЦИАЛ в условиях реальной клинической практики позволила продемонстрировать высокую эффективность перехода на терапию с применением фиксированной комбинации периндоприла аргинина и амлодипина у больных АГ с предшествующей неэффективной терапией на основе свободных комбинаций. Достижение целевого АД к 3-му месяцу отмечено у 90,8% пациентов. Снижение САД составило в среднем 33 мм рт.ст. (21%), ДАД 16 мм рт.ст. (17%). Важно, что у пациентов, относящихся к категории, у которой сложно достигать целевых уровней АД (пожилой возраст, наличие ИБС, СД, изолированная систолическая АГ), подобная тактика позволила достичь целевых уровней АД в 83—87% случаев. Полагают, что именно этот срок (от 1 до 6 мес) достижения целевого АД следует рассматривать как оптимальный для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений [5]. Данная тактика лечения обеспечивала также значительное (практически двукратное) улучшение самочувствия больных, оцененного по визуальной аналоговой шкале. Опубликованные в последние годы исследования указывают, что подобная тактика лечения (с применением фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов) обеспечивает не только более выраженное снижение АД и более быстрое достижение его целевых уровней, но и снижение частоты развития неблагоприятных явлений [6—11].
Полагают, что позитивные эффекты применения фиксированных комбинаций обусловлены упрощением режима приема препаратов и увеличением приверженности больных лечению [6, 12]. Действительно, по данным этой Программы, приверженность больных лечению, оцененная по шкале Мориски—Грина, достоверно увеличивалась (в среднем с 2,94±1,22 до 3,55±0,98 балла).
Важно, что эффективность лечения с применением фиксированной комбинации периндоприла А и амлодипина подтверждена и путем анализа индивидуальных данных об уровне АД по данным дневников пациентов. Считают, что домашний контроль АД может быть важным как для уменьшения терапевтической инертности врачей, так и выраженности снижения АД [13]. Важно, что данные, полученные при домашнем измерении АД, коррелируют со значениями, полученными при суточном мониторировании АД, и лучше отражают поражение органов-мишеней, чем офисные показатели АД [13, 14].
Понимая возможные неточности в самостоятельном измерении АД пациентами, следует, тем не менее, отметить довольно большое число (63,5%) пациентов, у которых САД и ДАД достигли уровня менее 135 и 85 мм рт.ст. Следует отметить, что эта частота достижения целевых уровней АД, по данным домашнего измерения АД, выше, чем сообщается при использовании других комбинаций
Важно, что достигнуто уменьшение различий между утренними и вечерними уровнями АД — это свидетельствует о снижении его вариабельности в течение дня к 3-му месяцу наблюдения. Следует отметить, что уменьшение различий между утренними и вечерними уровнями АД в последние годы используют в качестве самостоятельного индикатора эффективности атигипертензивной терапии [15—17].
На российской популяции больных АГ получены доказательства безопасности применения данной тактики лечения — число неблагоприятных реакций было небольшим — 1,16%. При этом частота развития гипотонии составила 0,67%. Можно полагать, что более тщательный подбор начальных дозировок помог бы избежать возникновения и этих случаев.
Одним из важных моментов, имеющих не только клиническое, но и социально-экономическое значение, является значительное снижение частоты возникновения гипертонических кризов, потребности в госпитализациях, дополнительных посещений врача.
Таким образом, тактика использования фиксированных комбинаций должна быть распространена более широко в клинической практике для улучшения результатов лечения АГ.
Результаты Программы ПОТЕНЦИАЛ близки к ранее опубликованным данным Программы КОНСТАНТА [18], в которую были включены различные категории пациентов с АГ и неэффективным использованием моно- и комбинированной терапии.
Есть еще несколько моментов, которые следует обсудить в рамках данной публикации. Первое — в данном исследовании показано значительное расхождение между началом терапии и началом заболевания — 4 (2—8) года. Аналогичные данные были получены нами в исследовании АФИНА, в котором среднее время задержки между установлением диагноза и началом лечения составило около 2 лет [19]. Это свидетельствует о необходимости повышения иинформированности населения о важности своевременного начала терапии. Кроме того, врачи должны проявлять бо'льшую настойчивость в вовлечении пациентов в лечение, так как отсутствие симптоматики не стимулирует больных к регулярной терапии, и приверженность у пациентов с АГ терапии, особенно вначале, низкая. Временна'я задержка начала терапии приводит к поражению органов-мишеней и возникновению осложнений, что в дальнейшем затрудняет проведение эффективной терапии. Доказательством служит то, что многие пациенты к началу Программы имели и поражение органов-мишеней, и сочетанные с АГ заболевания, Так, гипертрофия левого желудочка выявлена более чем у 50% больных, диастолическая дисфункция — более чем у 40%, стенокардия — у 24,9%, 7,9% перенесли инфаркт миокарда, 5,9% — инсульты. В данной Программе наблюдались пациенты, возраст которых в среднем был около 50 лет, и 50% больных были работающими.
Второе — по-видимому, врачи могут безопасно назначать комбинацию периндоприла А с амлодипином как в утренние часы, так и в вечернее время. При вечернем приеме препарата получено более выраженное снижение АД без увеличения числа нежелательных явлений или выбывания больных из наблюдения. Ряд исследований свидетельствует в пользу вечернего приема некоторых антигипертензивных препаратов вследствие не только более выраженного снижения АД, но и уменьшения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно у пациентов, нуждающихся в многокомпонентной терапии [20, 21]
Таким образом, в программе ПОТЕНЦИАЛ продемонстрирована целесообразность более широкого использования комбинированной формы антигипертензивного препарата престанс не только в качестве начальной терапии, но и у пациентов с недостаточным эффектом предшествующей терапии, особенно у лиц с высоким риском развития осложнений. Вечерний прием препарата при необходимости может быть использован для более выраженного снижения АД.
