Современные рекомендации по лечению пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) позиционируют в качестве препаратов первого ряда, уменьшающих ишемию и выраженность стенокардии, β-адреноблокаторы или их сочетание с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда [1]. В качестве препаратов второго ряда рассматривают различные другие средства, включая метаболические цитопротекторы, которые защищают клетки миокарда от гибели в период ишемии и реперфузии [2, 3]. Большое число проведенных исследований и мета-анализов показывает, что использование метаболического цитопротектора триметазидина оказывает выраженный антиангинальный эффект и снижает потребность в обращении за экстренной помощью [4—7].
В 2012 и 2015 гг. опубликовано мнение российских экспертов о целесообразности включения триметазидина в комплексную терапию в качестве базового препарата, влияющего на жизнеспособность сердца [8, 9]. В программе ВЫБОР, результаты которой опубликованы в 2015 г., показано, что 2-месячная терапия триметазидином МВ (предуктал МВ, «Лаборатории Сервье», Франция) привела к значительному улучшению состояния больных и почти трехкратному увеличению числа больных со стенокардией I функционального класса (ФК) [10].
Цель программы ВЫБОР-2 состояла в оценке соответствия между рекомендациями по ведению пациентов со стабильной стенокардией и реальной клинической практикой, а также оценке влияния 6-месячной терапии триметазидином МВ (предуктал МВ) на клиническое течение заболевания и барьеры, препятствующие назначению этой терапии.
Материал и методы
Тип программы. Постмаркетинговая наблюдательная открытая программа проводилась с сентября 2014 г. по август 2015 г. Проведение Программы утверждено на заседании Межвузовского этического комитета № протокола 09-14 от 23.10.2014 (Москва).
Участники программы. 185 врачей из 46 регионов Российской Федерации, которые включили в наблюдение 896 пациентов.
Критерии включения пациентов: 1) мужчины и женщины старше 18 лет; 2) анамнез стабильной стенокардии не менее 3 мес до включения; 3) предшествующая терапия по поводу ИБС в течение последнего месяца; 4) прием β-адреноблокаторов не менее 3 мес; 4) подписанное информированное согласие на участие в Программе.
Критерии отказа от включения: 1) стабильная стенокардия напряжения I или IV ФК по классификации стенокардии Канадского общества кардиологов; 2) госпитализация менее 3 мес назад по поводу острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия); 3) неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление — САД более 180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление — ДАД более 100 мм рт.ст.), несмотря на проводимую антигипертензивную терапию; 4) тяжелая хроническая сердечная недостаточность — СН (III или IV ФК по NYHA); 5) беременность, лактация; 6) планируемое хирургическое лечение ИБС в течение последующих 6 мес; 7) тяжелая печеночная или почечная недостаточность, тяжелые хронические заболевания, требующие постоянной терапии; 8) известная низкая приверженность к лечению; 9) известная непереносимость триметазидина или наличие противопоказаний к приему предуктала МВ.
План проведения программы. При включении, а также в ходе самой Программы врач в случае неэффективности предшествующей терапии мог проводить корректировку в соответствии с личным опытом и сложившейся клинической практикой.
В ходе программы предусмотрено 5 визитов пациента к врачу: 1-й визит — визит включения и затем через 2 нед, 2, 4 и 6 мес после визита включения.
Обследование. У всех пациентов оценивали жалобы, анамнез, демографические и антрометрические данные, проводили объективный осмотр, измеряли артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), частоту дыхательных движений (ЧДД), регистрировали ЭКГ.
ФК определяли в соответствии с Канадской классификацией, наличие и выраженность СН — по Нью-Йоркской классификации.
Пациентов просили на протяжении периода наблюдения заполнять дневники для оценки динамики частоты приступов стенокардии, необходимости приема короткодействующих нитратов.
Толерантность к физической нагрузке оценивали по изменению расстояния, пройденного до возникновения болей.
Пациенты по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) оценивали также свое самочувствие и выраженность одышки.
Статистическая обработка полученных данных. Рассматриваемая популяция пациентов представлена методами описательной статистики. В зависимости от характера данных описательный статистический анализ включал для количественных показателей, распределенных по нормальному закону, среднее значение, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значение, медиану; для количественных показателей, не распределенных по нормальному закону, — среднее значение, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значение, а также медиану и первый и третий квартили; для качественных показателей или количественных показателей, принимающих только небольшое число возможных значений, — абсолютную и относительную частоту встречаемости каждого из возможных значений. При сравнении параметров до начала терапии и после терапии в одной и той же популяции или группе пациентов использованы следующие статистические критерии: для количественных параметров, распределенных по нормальному закону, — критерий Стьюдента для парных выборок; для количественных параметров, не распределенных по нормальному закону, — критерий Вилкоксона. При сравнении параметров в двух исследуемых группах использованы следующие статистические критерии: для количественных параметров, распределенных по нормальному закону, — критерий Стьюдента для двух независимых выборок; для количественных параметров, распределенных не по нормальному закону, — критерий Манна—Уитни; для качественных параметров — критерий χ2. Все используемые статистические критерии были двусторонние. Для всех используемых в статистическом анализе статистических критериев уровень значимости 0,05.
Результаты
Из числа включенных пациентов 35,5% впервые обратились к врачу — участнику Программы, 59,5% наблюдались у данного врача ранее (около 4% не указали эти данные в регистрационной карте).
Среди 896 пациентов, включенных в наблюдение, было 415 (46,3%) мужчин и 481 (53,7%) женщина. Возраст пациентов колебался от 29 до 90 лет, составил в среднем 64,0±9,4 года. Старше 65 лет было 42,6% пациентов. При включении в наблюдение инвалидность имели 42,4% пациентов.
Оценивая факторы, неблагоприятно влияющие на прогноз, и факторы риска прогрессирования заболевания мы отметили, что 15,3% пациентов продолжали курить (курили в прошлом 13,9% и не курили никогда 70,1%). Нормальный индекс массы тела был лишь у 16,3% пациентов, избыточная масса тела — у 37,1% и ожирение — у 43,97%. Значительное увеличение окружности талии (более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин) отмечено у 427 (47,6%) человек. Артериальная гипертензия имелась у 92,6% пациентов, сахарный диабет — у 20,76%.
Согласно условиям включения все больные страдали ИБС. При этом стабильная стенокардия напряжения имелась у 95,2% пациентов, инфаркт миокарда перенесли 34,5%. До включения в наблюдение коронарография проводилась у 19,5% пациентов, а нагрузочные тесты — у 16,7%. Инвазивная терапия ИБС ранее применялась у 17,4% включенных пациентов. Из них у 7,1% проведено чрескожное коронарное вмешательство, у 5% аортокоронарное шунтирование, еще у 6,2% пациентов тип инвазивного вмешательства не был указан в карте.
Острое нарушение мозгового кровообращения перенесли 7%, СН отмечена у 62,8%. Одышка при включении в программу отмечалась у 72,9% включенных пациентов, цианоз — у 93 (10,4%) пациентов, отеки — у 240 (26,8%) и увеличение печени — у 94 (10,5%) пациентов.
В последние 6 мес перед включением 36,4% вызывали скорую медицинскую помощь и 25,9% включенных пациентов хотя бы один раз были госпитализированы.
В среднем по группе включенных пациентов САД было выше рекомендованного (табл. 1), лишь у каждого третьего больного АД достигало целевого уровня (менее 140 и 90 мм рт.ст.). Выше рекомендованных были ЧСС и показатели липидного обмена (табл. 2).
До включения в Программу практически все больные получали ацетилсалициловую кислоту, 3/4 — статины, но на момент включения врачи увеличили частоту их назначений до 94%. Увеличено было также назначение препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, и β-адреноблокаторов, практически вдвое увеличили частоту назначения ивабрадина. Пролонгированные нитраты получали 1/3 пациентов. Изначально 13% пациентов получали триметазидин различных фирм-изготовителей. На момент включения пациентов в Программу все врачи приняли решение назначить предуктал МВ, хотя это не было условием включения в наблюдение.
В результате проведенных изменений в терапии отмечено статистически значимое (во всех случаях р<0,0001) улучшение показателей липидного состава крови (см. табл. 2).
Изменения в терапии привели также к снижению АД и ЧСС, выраженному уже со 2-й недели лечения. Так, САД снизилось с 147,1±14,3 до 127,4±9,0 мм рт.ст. к 6-му месяцу лечения, а ДАД снизилось с 88,1±9,0 до 78,4±6,5 мм рт.ст. соответственно. При этом САД и ДАД на каждом следующем визите пациента к врачу были статистически значимо меньше, чем предыдущие (р<0,01). ЧСС снизилась с 75,6±9,6 до 65,8±6,1 уд/мин. При этом на каждом следующем визите пациента к врачу ЧСС была статистически значимо ниже, чем на предыдущем (р<0,00001).
Частота приступов стенокардии и потребность в приеме короткодействующих нитратов достоверно снижались (рис. 1). При этом на каждом следующем визите пациента к врачу рассматриваемые величины были статистически значимо меньше, чем предыдущие (р<0,00001).
Расстояние, пройденное до возникновения болей, увеличилось с 336,9±252,9 до 593,6±419,8 м после 6 мес терапии. В результате в 6 раз увеличилось число больных с I ФК стенокардии и почти в 4 раза уменьшилось число больных с III ФК (рис. 2).
Уменьшилась выраженность проявлений СН. При включении оценка одышки по ВАШ составила 57,5±22,5 балла, но после 6 мес терапии статистически значимо уменьшилась до 29,9±23,3 балла (р<0,00001). Улучшился и ФК СН — многие пациенты перешли в I ФК, статистически значимо уменьшилось число пациентов с III ФК (рис. 3).
Оценка общего самочувствия по ВАШ увеличивалась с 44,0±17,3 до 77,3±16,6 балла (р<0,00001).
Уменьшились частота обращений за скорой медицинской помощью (с 36,4% пациентов за 6 мес до начала Программы до 19,4% в течение 6 мес после изменения терапии) и частота госпитализаций (с 25,9% пациентов за 6 мес до начала Программы до 7,3% пациентов за 6 мес после изменения терапии).
Безопасность лечения. Из 896 включенных в Программу пациентов 15 (1,67%) преждевременно выбыли из исследования. Остальные 881 пациент завершили наблюдение в соответствии с протоколом. Причины преждевременного выбывания: у 11 пациентов заполнение карты прервано без объяснений, в 1 карте отсутствуют страницы, 1 пациент умер от острого нарушения мозгового кровообращения, 1 пациент госпитализирован с инфарктом миокарда, 1 — в урологическое отделение.
Причины назначения предуктала МВ (мнение врачей). При организации Программы ВЫБОР-2 мы предполагали, что ряд врачей назначат, а другие не назначат предуктал МВ, и это позволит нам установить причины, по которым врачи выбирают или не выбирают этот тип терапии. Однако все привлеченные к данной программе врачи назначили предуктал МВ. Тем не менее анализ ответов на поставленные вопросы позволил сделать некоторые заключения. Врачам предлагали в свободной форме ответить на два вопроса: 1) с какой целью Вы назначили предуктал МВ Вашему пациенту; 2) почему Вы не назначали ранее этот препарат Вашему больному.
При ответе на первый вопрос 68% врачей указали ухудшение течения заболевания, учащение приступов стенокардии или увеличение потребности в приеме нитратов, повышение эффективности антиангинальной терапии. Еще 2% указали появление изменений на ЭКГ. При этом 8% врачей выразили уверенность в необходимости проведения метаболической терапии, 6% назначили препарат для улучшения качества жизни своих пациентов и 8% – для улучшения течения СН.
Почти 1/3 врачей ответили, что больной пришел к ним впервые, каждый четвертый лечил больных другими препаратами, оказывающими метаболическое действие, 13% врачей сказали, что ранее состояние было стабильным или они подбирали базовую терапию для снижения АД и ЧСС (4%). Каждый пятый врач говорил о высокой стоимости препарата и отсутствии в списках дополнительного льготного обеспечения.
Высказали сомнения в эффективности и необходимости назначения предуктала МВ в связи с противоречивыми данными, которые есть в некоторых публикациях или приводятся в лекциях, 7% врачей.
Обсуждение
В результате проведенной Программы ВЫБОР-2 вновь получено подтверждение, что у пациентов с ИБС, несмотря на увеличение частоты назначения рекомендованных препаратов, в среднем не достигаются целевые уровни АД, ЧСС, липидов (см. табл. 1), которые влияют и на прогноз, и на частоту приступов стенокардии. Полученные нами данные совпадают с результатами российской части международного исследования EUROASPIRE IV [11], которые свидетельствуют о недостаточной коррекции факторов риска и сопутствующих заболеваний у больных ИБС.
У пациентов сохраняется большое число приступов стенокардии, что, как неоднократно указывалось, ассоциируется с риском госпитализаций и фатальных осложнений [12].
Изменения в терапии в Программе ВЫБОР-2 привели у наблюдавшихся больных к уменьшению частоты приступов стенокардии, необходимости обращений за скорой медицинской помощью и частоты госпитализаций. Отчасти это может быть обусловлено улучшением гемодинамических параметров, но, несомненно, связано и с назначением метаболического цитопротектора триметазидина. Механизм антиангинального действия триметазидина [13—15] обусловлен прямым влиянием на выработку во время эпизодов ишемии/реперфузии митохондриями кадиомиоцитов аденозинтрифосфата (АТФ) — универсального источника энергии для всех биохимических процессов. Сохранение клетками способности синтезировать АТФ в условиях ишемии предотвращает возникновение «энергетического кризиса» и обеспечивает осуществление активного переноса молекул через мембраны, поддерживает трансмембранный электрический потенциал и сократительную способность миокарда, снижает вероятность наступления некроза и апоптоза кардиомиоцитов. Важно, что ни один из механизмов, на которые влияет триметазидин, не пересекается с механизмами действия стандартных антиангинальных препаратов, снижающих при ишемии потребность миокарда в кислороде (например, уменьшающих ЧСС и АД), либо увеличивающих доставку кислорода (в результате вазодилатации). Это позволяет рекомендовать использовать триметазидин не только в качестве монотерапии при стенокардии, но и широко применять при комбинированном лечении с другими антиангинальными препаратами. Большое число зарубежных и российских исследований подтверждает, что добавление триметазидина в комплексную терапию ИБС сопровождается не только улучшением клинической картины заболевания, но и увеличением толерантности к физической нагрузке [2, 5—7] .
Важно, что и в Программе ВЫБОР-2 при назначении триметазидина у больных статистически значимо увеличивалось расстояние, проходимое до возникновения болей, и эти данные, полученные от больных, довольно точно совпадают с оценкой врачами изменения ФК стенокардии. То, что лечение в 6 раз увеличивало число пациентов с I ФК стенокардии, подтверждают ранее полученные данные в исследовании ПЕРСПЕКТИВА [16], в котором число таких пациентов за 12 мес наблюдения увеличивалось в 7 раз. В более краткосрочных исследованиях (ПАРАЛЛЕЛЬ, ВЫБОР) число таких больных увеличивалось в 3 раза [17]. Таким образом, терапия метаболическим цитопротектором для получения более выраженного клинического эффекта должна проводиться длительно.
Следует еще раз подчеркнуть, что достижение I ФК стенокардии является целью лечения больных со стенокардией [3], т.е. лечение должно обеспечить пациенту возможность выполнять ежедневные бытовые нагрузки без возникновения болевых приступов.
Наряду с выраженным антиангинальным эффектом у наблюдавшихся в Программе ВЫБОР-2 больных отмечалось уменьшение выраженности СН, одышки. Это согласуется с ранее полученными данными в исследовании ПРИМА [18, 19]. Целый ряд исследований и мета-анализов, касающихся лечения триметазидином больных с СН, указывает на целесообразность включения триметазидина в комплексную терапию для улучшения функционального статуса больных и повышения выживаемости [20—22]. Это отражено также в рекомендациях по диагностике и лечению пациентов с СН [23].
Таким образом, проведение Программы ВЫБОР-2 подтвердило высокую эффективность триметазидина в лечении больных ИБС. Одним из наиболее интересных разделов Программы ВЫБОР-2 было выяснение причин назначения предуктала МВ больным ИБС.
Выводы
- У врачей не сформировано четкое представление о том, что назначение триметазидина является по сути базовой терапией, и предотвращение изменений метаболизма при ишемии/реперфузии миокарда, которое лежит в основе всех дальнейших электрофизиологических изменений и снижения сократимости, необходимо в качестве ранней тактики лечения. Судя по ответам, в большинстве случаев врачи выбирали для включения в Программу больных с ухудшением течения заболевания, либо с частыми приступами стенокардии, а в качестве причины того, что они ранее не назначали препарат, указывали ранее стабильное течение заболевания. На самом деле подтверждением этому может служить и то, что после получения хорошего эффекта по окончанию Программы 2/3 врачей отменили триметазидин, т.е. врачи рассматривают триметазидин как препарат для курсового лечения на период ухудшения. На самом же деле именно длительная терапия обеспечивает наилучший результат.
- Во многих случаях врачи не вполне четко дифференцируют понятие «препараты для "метаболической" терапии», уравнивая такие препараты, как триметазидин, панангин, производные янтарной кислоты и др. Отличием триметазидина является то, что это антиангинальный препарат, который влияет на энергетический обмен кардиомиоцитов, а не действует как общий антиоксидант или антигипоксант, либо препарат, влияющий на электролитный обмен.
- Для врачей при назначении препаратов довольно часто важным, а иногда и решающим фактором является стоимость препаратов или наличие в списках дополнительного льготного обеспечения. Как показывает практика, это часто не является столь значимым для пациентов. Необходимо убеждать врачей в необходимости доносить до больных информацию о пользе, которую может дать препарат, или риске при неиспользовании того или иного препарата для пациента. Однако чтобы правильно подавать информацию, нужно очень хорошо понимать ее самому.
- При проведении образовательных программ в системе постдипломного образования необходимо приводить информацию о препарате в соответствии с действующими рекомендациями по лечению пациентов тех или иных категорий, насколько возможно уменьшая субъективные оценки.
