Несмотря на быстрое развитие коронарной реваскуляризации (чрескожные коронарные вмешательства, коронарное шунтирование) и стандартную антиангинальную терапию, многие больные ишемической болезнью сердца (ИБС) продолжают испытывать симптомы стенокардии и отмечать признаки прогрессирования заболевания. Сохраняющаяся ишемия и боли в сердце не только снижают качество жизни пациентов, но и являются предикторами неблагоприятных исходов. Ввиду того что ишемия представляет собой несоответствие между обеспечением и потребностью миокарда в кислороде, назначение фармакологического лечения может быть направлено на увеличение доставки кислорода и снижение потребности в нем. β-Адреноблокаторы снижают потребность миокарда в кислороде путем уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС), сократительной способности миокарда и снижения артериального давления. Блокаторы кальциевых каналов способствуют снабжению миокарда кислородом посредством снижения резистентности коронарных сосудов и уменьшения общего периферического сопротивления (постнагрузки). Нитраты снижают потребность миокарда в кислороде, оказывая сосудорасширяющее действие в системных и коронарных сосудах. Нитраты работают преимущественно в венозном русле, снижая преднагрузку и напряжение стенки миокарда. Ивабрадин специфически ингибирует ток If в синоатриальном узле, что приводит к снижению ЧСС [1].
Таким образом, антиангинальное действие классически используемых лекарственных средств, направленных на уменьшение симптомов стенокардии, реализуется через влияние на параметры системной гемодинамики.
Антиангинальные препараты метаболического действия решают основной патогенетический конфликт — несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, без влияния на системное артериальное давление и ЧСС. Это существенно расширяет возможности лечения пациентов, особенно тех, у которых не достигнут адекватный контроль симптомов стенокардии, либо отмечена непереносимость, или имеются противопоказания к использованию базисной терапии первой линии. В то же время этот класс препаратов чрезвычайно неоднороден [2]. К ним относят регуляторы поступления субстратов в кардиомиоциты (глюкозо-калий-инсулиновая смесь), ингибиторы карнитинпальмитоилтрансферазы (пергексилин; этомоксир; оксфеницин; аминокарнитин), ингибиторы β-окисления жирных кислот (триметазидин) и медленного натриевого тока (ранолазин), стимуляторы пируватдегидрогеназы (дихлорацетат; левокарнитин) и препараты с прочими механизмами действия (кокарбоксилаза; инозин; фосфокреатин; мельдоний и др.).
Наиболее изученными, имеющими достаточную доказательную базу, являются ранолазин [3, 4] и триметазидин [5, 6]. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной ИБС (версия 2013 г.) они отнесены к классу II-a и II-b, соответственно, с уровнем доказательности «B» [7]. Доказательная база в отношении других кардиопротекторов либо недостаточна (левокарнитин, милдронат), либо отсутствует (рибоксин, кокарбоксилаза, фосфокреатин, янтарная кислота), либо ряд побочных эффектов, связанный с их использованием (этомоксир, оксфеницин, пергексилин), является естественным препятствием к их широкому применению в клинической практике. Поэтому говорить о противоишемическом действии кардиопротекторов как класс-специфическом эффекте преждевременно. Количество препаратов с доказанным положительным влиянием на метаболизм миокарда в условиях ишемии ограничено.
Тиотриазолин — производное 1,2,4-триазола, препарат с широким спектром фармакологической активности. В условиях эксперимента он повышает компенсаторную активацию анаэробного гликолиза и стабилизирует процессы окислительного метаболизма в цикле трикарбоновых кислот, активирует эндогенную антиоксидантную систему и тормозит процессы свободнорадикального окисления. Под действием препарата редуцируется содержание начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида [8].
В ряде клинических исследований получены убедительные данные об эффективности препарата тиотриазолин в составе комплексной терапии стабильной стенокардии II—III функционального класса (ФК) [9—11]. Во всех исследованиях отмечены уменьшение частоты и выраженности болевых приступов, снижение потребности в нитроглицерине, повышение толерантности к физической нагрузке (ФН). Сравнительных исследований, направленных на сопоставление клинической эффективности тиотриазолина и триметазидина в комплексной терапии стабильной ИБС ранее не проводилось, что и определило цель настоящего исследования.
Цель исследования — доказать эффективность препарата тиотриазолин, таблетки по 100 мг (корпорация «Артериум»), назначаемого внутрь в суточной дозе 600 мг, которая не уступает эффективности препарата триметазидин-ратиофарм, таблетки, покрытые оболочкой по 20 мг («Меркле ГмбХ»), назначаемого внутрь в суточной дозе 60 мг при курсовом применении в составе комплексной терапии у пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II—III ФК.
Материалы и методы
Исследование проводилось в 2012—2014 гг. на базе 5 клинических центров России и Украины. В исследование включены 112 пациентов обоего пола в возрасте от 40 до 70 лет, с верифицированной ИБС (наличием в анамнезе инфаркта миокарда, или хирургического вмешательства по реваскуляризации миокарда, или данными ангиографии или сцинтиграфии или положительными результатами пробы с ФН (велоэргометрии — ВЭМ, или тредмил-теста), из которых 110 пациентов завершили исследование. Критериями включения в исследование служили также положительные результаты ВЭМ-пробы — горизонтальная, либо косонисходящая депрессия сегмента ST на 1 мм и более относительно изо-электрической оси на протяжении не менее 0,08 с после точки j, отрицательный результат теста на наличие беременности для женщин репродуктивного возраста.
В исследование не включались пациенты с инфарктом миокарда или острым нарушением мозгового кровообращения, перенесенными в предшествующие 6 мес, нестабильной стенокардией, наличием показаний к хирургическому лечению ИБС, с выраженными нарушениями сердечного ритма и проводимости. К критериям исключения отнесены также беременность и период лактации, непереносимость или повышенная индивидуальная чувствительность к исследуемому препарату, применение средств, влияющих на метаболизм миокарда (мексикор, милдронат, мельдоний, левокарнитин, кокарбоксилаза, инозин, АТФ, L-аргинин, рибоксин, кверцетин, кардонат, неотон и др.) в течение 1-го месяца до включения в исследование, любое хирургическое или медицинское состояние, которое могло бы существенно повлиять на абсорбцию, распределение или выделение препаратов.
Исследование состояло из периода стандартной терапии 4 нед и периода комплексной терапии 8 нед. В ходе исследования каждым пациентом было выполнено 5 визитов: скрининга (V1), назначения стандартной терапии (1-й день, V2), рандомизации и назначения комплексной терапии (4-я неделя ± 3 дня, V3), промежуточной оценки переносимости (8-я неделя ± 3 дня, V4), заключительного визита (12-я неделя ± 3 дня, V5).
Стандартная терапия стабильной стенокардии напряжения ФК II—III (1—12-я неделя исследования) включала комплексное лечение β-адреноблокаторами и/или блокаторами медленных кальциевых каналов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, статинами и антитромбоцитарными средствами.
Через 4 нед стандартной терапии по поводу стабильной стенокардии напряжения ФК II—III больные были рандомизированы на 2 группы — основную и контрольную в соотношении 1:1. С 5-й по 12-ю недели исследования пациенты основной группы принимали тиотриазолин 100 мг, по 200 мг 3 раза в день, а пациенты контрольной — триметазидин-ратиофарм по 20 мг 3 раза в день. При необходимости пациенты имели возможность принимать сублингвально нитроглицерин.
Обе группы (основная и контрольная) были однородны по возрасту, полу и «большим» сосудистым факторам риска. По продолжительности ФН во время визитов V1 (момент включения в исследование) и V3 (начало терапии), количеству приступов стенокардии и количеству принятых таблеток нитроглицерина значимых различий также получено не было.
Объем исследований включал общеклиническое обследование, общие анализы крови, мочи, общепринятые биохимические анализы, электрокардиографию, ВЭМ (V1, V3, V5), регистрацию возможных побочных явлений с последующей оценкой эффективности и переносимости терапии.
Главным критерием эффективности являлось увеличение продолжительности ФН при проведении нагрузочного теста по протоколу R. Bruce к окончанию курса лечения у пациентов основной и контрольной групп.
К второстепенным критериям эффективности относились следующие:
- увеличение продолжительности ФН при проведении ВЭМ-пробы к окончанию курса лечения на 1 мин и более;
- уменьшение количества приступов стенокардии за 12-ю неделю по сравнению с 4-й неделей;
- уменьшение количества употребляемых таблеток нитроглицерина для купирования приступов стенокардии за неделю до окончания курса лечения.
Оценка переносимости производилась на основании сообщений пациента о возникновении нежелательных явлений, данных объективного и лабораторно-инструментального методов исследования по категориальной шкале.
Результаты и обсуждение
Анализ эффективности комплексной терапии по главному критерию показал, что у пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II—III ФК как в основной, так и в контрольной группе продолжительность ФН при ВЭМ-пробе к концу лечения была статистически значимо больше (р<0,001) исходной (рис. 1).
Анализ эффективности по дополнительным критериям показал, что увеличение продолжительности ФН при проведении ВЭМ-пробы на 1 мин и более наблюдалось у 61,8% пациентов основной группы и у 54,6% пациентов контрольной группы (р=0,562; рис. 2).
Уменьшение числа приступов стенокардии за неделю и числа принятых таблеток нитроглицерина за неделю по сравнению с 4-й неделей было статистически значимо, начиная с 7-й недели, как в основной, так и в контрольной группах. Различия между группами по динамике числа приступов стенокардии за неделю и числу принятых таблеток нитроглицерина за неделю во всех сравниваемых точках времени (с 5-й по 12-ю неделю) были статистически незначимы (рис. 3, 4).
По переносимости препарата тиотриазолин следует отметить, что зарегистрированные нежелательные явления (синусовая брадикардия — 1, гипергликемия — 1, острая респираторная инфекция — 1) не имели связи с применяемыми препаратами. Серьезные непредвиденные нежелательные реакции, связанные с применением тиотриазолина, не выявлены.
Исследуемый препарат тиотриазолин не оказывал отрицательного воздействия на витальные параметры (артериальное давление, ЧСС), а также на показатели общего анализа крови, мочи, биохимического анализа крови, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата, которая, согласно оценке исследователей, наблюдалась у 100% пациентов основной группы.
Результаты анализа общей переносимости исследуемых препаратов по категориальной шкале показали, что хорошая переносимость наблюдалась у 100% пациентов основной группы и у 96,4% пациентов контрольной группы (р=0,495).
Триметазидин — наиболее изученный миокардиальный цитопротектор, который оказывает доказанное антиангинальное и антиишемическое действие. К настоящему времени с триметазидином было выполнено более 40 контролируемых исследований, в которых проводилась оценка его эффективности в комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения, включая пациентов с рефрактерностью к терапии первой линии [12]. В странах Западной Европы препарат разрешен к клиническому применению с 1986 г. и рассматривается в качестве эталонного препарата сравнения. Полученные нами данные позволяют сделать заключение о не уступающей триметазидину антиишемической и антиангинальной эффективности тиотриазолина, что поддерживает выводы исследований, проведенных ранее, о целесообразности более активного использования этого препарата при лечении пациентов со стабильной стенокардией.
Выводы
- Продемонстрирована эффективность комплексной терапии в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения II—III функционального класса, в основной и в контрольной группах.
- Доказана эффективность тиотриазолина, не уступающая таковой препарата триметазидин-ратиофарм, в составе комплексной терапии у пациентов со стабильной стенокардией напряжения II—III функционального класса по увеличению продолжительности физической нагрузки при проведении нагрузочного теста и уменьшению числа таблеток нитроглицерина, потребляемых для купирования приступов стенокардии, к окончанию курса лечения.
- Препарат продемонстрировал хорошую переносимость при его курсовом применении (8 нед) в суточной дозе 600 мг для лечения стабильной стенокардии напряжения II—III функционального класса.
