Сердечно-сосудистая заболеваемость сохраняет лидирующую позицию по причине инвалидизации и смертности.
По данным ВОЗ, в мире более 17 млн человек страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [1]. Значительную долю в сердечно-сосудистой смертности занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). Распространенность ИБС в нашей стране составляет 13,5%, в США — почти в 2 раза ниже — 7% [2, 3].
По данным P. Heidenreich и соавт. (2011), распространенность ИБС к 2030 г. увеличится на 9,3%, а прямые медицинские затраты возрастут на 198% по сравнению с таковыми в 2010 г. [3].
Таким образом, ИБС остается главной причиной смертности и инвалидизации населения. Очевидно, что сложившаяся ситуация обусловливает необходимость улучшения лечебно-профилактических мероприятий при этом заболевании.
Современные рекомендации по диагностике и лечению ССЗ основываются на мультидисциплинарной идентификации факторов риска и обосновании оценки их достоверности по прогностической значимости. Впервые концепция стратификации риска была предложена по результатам Фрамингемского исследования в США. В дальнейшем были проведены аналогичные исследования на популяции других стран, что позволило создать оценочную шкалу SCORE.
В 2007 г. была предложена модификация данного алгоритма для оценки 10-летнего риска развития ССЗ, при этом подчеркивалась глобальность этих положений [4, 5].
Предложенная система стратификации риска развития ССЗ была основана на общности этиологии инфаркта миокарда, инсульта и заболеваний периферических сосудов, а именно, атеросклероза. В системе SCORE учитываются такие факторы риска, как возраст, пол, курение, систолическое артериальное давление, уровень общего холестерина или соотношение общий холестерин/липопротеиды низкой плотности. Однако данные клинической практики свидетельствуют, что мы не можем ограничиваться только этим перечнем [4, 5].
Стабильное и устойчивое сочетание классических факторов с метаболическими нарушениями было обозначено термином «метаболический синдром» (МС), который представляет собой кластер следующих показателей: ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), нарушенная толерантность к глюкозе или сахарный диабет (СД) [5].
МС зарубежными и отечественными исследователям-экспертами ВОЗ характеризуется как «пандемия ХХI века».
В 2012 г. Международная федерация диабета озвучила эпидемиологические данные распространенности СД (как основную составную часть МС): в 47 странах Европейского региона (в том числе России), в которых проводились исследования, зарегистрированы 52,8 млн пациентов в возрасте от 20 до 79 лет, страдающих СД, что составляет 8,1% от населения. Согласно прогнозам, этот показатель к 2030 г. увеличится до 9,5%, что составит 64 млн человек. Влияние МС на современное общество нельзя недооценивать, поскольку этот симптомокомплекс встречается почти у каждого четвертого взрослого человека. Масштабы проблемы настолько велики, что МС признан не только медицинской, но и социальной проблемой [6, 7].
В настоящее время МС является одним из важнейших модифицируемых независимых факторов риска развития ССЗ.
Исходя из патогенеза можно констатировать, что наличие МС формирует коморбидный фон в виде метаболических нарушений у больных ССЗ (АГ, ИБС, хроническая сердечная недостаточность – ХСН) через взаимосвязь с инсулинорезистеностностью [6—8].
По данным исследований, проведенных в США, наличие МС ассоциируется с увеличением риска смерти от ССЗ по сравнению с таковым у лиц без МС. В исследовании PAMELA, продолжавшемся 11 лет, было показано, что у лиц с МС, по критериям АТР ІІ, риск смерти от ССЗ в 2—3 раза выше, чем у лиц без метаболических нарушений [7, 8]. Огромный интерес представляют работы, демонстрирующие корреляции между МС и ранним началом ИБС. Имеется ряд работ, демонстрирующих, что наличие МС представляет высокий риск раннего развития ИБС, однако прогностическая значимость этого явления представляется суммой составляющих МС [8].
По данным ряда эпидемиологических и проспективных исследований, высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое является одним из прогностически неблагоприятных факторов, отягощающих течение ССЗ и значительно влияющих на продолжительность жизни. Предположительным механизмом увеличения риска развития ССЗ при высокой ЧСС считают повышенную потребность миокарда в кислороде с истощением энергетических ресурсов и повышением риска дестабилизации атеросклеротической бляшки [4, 9].
Ранее ЧСС не расценивалась как значимый фактор риска при проведении стратификации. Данные регистра CASS (Coronary Artery Surgery Study), включившего 24 959 пациентов, период наблюдения за которыми составил 14,7 года, продемонстрировали, что общая (относительный риск — ОР 1,32 при 95% дверительном интервале – ДИ от 1,19 до 1,45; p<0,0001) и сердечно-сосудистая смертность (ОР 1,31 при 95% ДИ от 1,15 до 1,48; p<0,0001), а также число случаев повторных госпитализаций (ОР 1,14 при 95% ДИ от 1,02 до 1,27; p<0,0001), связанных с декомпенсацией течения ИБС, увеличивались в зависимости от уровня ЧСС в состоянии покоя. Таким образом, пациенты, у которых на момент включения в исследование ЧСС превышала 83 уд/мин в покое, характеризовались существенно более высоким риском смерти от ССЗ и всех причин [10, 11].
Аналогичные результаты были продемонстрированы в исследованиях The Chicago People Gas Company Study и NHANES I (National Health and Nutrition Examination Survey). Получена прямая положительная связь уровня ЧСС в покое с клиническими проявлениями ИБС, экспоненциально возрастающая при ЧСС в покое >84 уд/мин [11, 12].
В работе W. Laskey и соавт. было отражено, что ЧСС в состоянии покоя является простым, легко измеряемым показателем, определяющим прогноз развития общей и сердечно-сосудистой смерти у больных с доказанной ИБС, не зависящим от других факторов риска [13].
Полученные данные о негативно-прогностическом значении ЧСС нашли отражение в Европейских рекомендациях по профилактике ССЗ в клинической практике (ESC, 2007), где ЧСС в покое >70 уд/мин была включена как фактор риска наряду с АГ, СД, атерогенной дислипидемией и курением.
Значительным шагом вперед в укреплении позиции ЧСС как фактора риска стало многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование BEAUTIFUL. В этом исследовании принимали участие 10 917 пациентов со стабильной ИБС и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) с фракцией выброса (ФВ) <40% из 781 научного центра 33 стран мира.
По результатам исследования было получено, что у пациентов со стабильной ИБС и ЧСС 70 уд/мин и более (по сравнению с группой пациентов с ЧСС<70 уд/мин) применение ивабрадина не повлияло на первичные комбинированные точки (отношение шансов — ОШ 0—91 при 95% ДИ от 0,81 до 1,04; p=0,17), такие как смерть от ССЗ и повторная госпитализация по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (СН), однако повлияло на вторичные конечные точки: госпитализация по поводу ИМ (ОШ 0,64 при 95% ДИ от 0,49 до 0,84; p=0,001) и коронарная реваскуляризация (ОШ 0,70 при 95% ДИ от 0,52 до 0,93; p=0,016) [14]. Анализ данных в подгруппах исследования BEAUTIFUL показал, что повышение ЧСС на каждые 5 уд/мин приводит к увеличению относительного риска смерти от ССЗ на 8% (p<0,001), госпитализации по поводу ИМ на 7% (p=0,052), увеличению потребности в коронарной реваскуляризации на 8% (p=0,034) [15].
У больных ИБС, стенокардией напряжения коррекция ЧСС с достижением целевых значений является одной из первоочередных задач, так как за счет этого достигается антиангинальный эффект [4, 10, 12]. У пациента с ИБС в сочетании с МС вопрос оптимизации адекватной антиангинальной терапии также актуален [16].
Стремление получить препараты, эффективно снижающие ЧСС, но при этом обладающие метаболической нейтральностью, привело к открытию целого ряда новых фактов.
В 80-х гг. прошлого века в пейсмекерных клетках синусного узла сердца были впервые обнаружены ионные каналы, которые в силу ряда необычных физиологических свойств были названы f-каналами (от англ. funny — забавный). За что они отвечают?
В отличие от калиевых и кальциевых каналов, которые определяют форму потенциала действия, ионный f-канал действует на мембранный потенциал только в промежутке между двумя потенциалами действия, т.е. в фазе спонтанной диастолической деполяризации.
С открытием f-каналов (и действующих на них веществ) возникла возможность создать лекарственное средство, влияющее исключительно на данные каналы, обладающие метаболической нейтральностью. Эта идея воплощена в препарате ивабрадин (оригинальный препарат кораксан, фирма «Servier»).
Клиническая значимость ритмурежающего и антиангинального эффектов ивабрадина была продемонстрирована в нескольких крупных исследованиях. Данные вторичного анализа результатов исследования BEATIFUL показали, что комбинированная терапия β-адреноблокаторами с ивабрадином позволяет быстрее достичь целевого уровня ЧСС и снижает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений [15].
В работе S. Gloekler и соавт. применение ивабрадина (1-я группа) по сравнению с плацебо (2-я группа) пациентами со стабильной ИБС (46 пациентов, наблюдение в течение 6 мес) продемонстрировало положительное влияние ивабрадина на коллатеральный коронарный кровоток [17]. В октябре 2014 г. были опубликованы результаты исследования SIGNIFY, в которое были включены 19 000 пациентов со стабильной ИБС, ЧСС>70 уд/мин, не имеющих клинической картины СН.
На основании результатов исследования сделан вывод, что применение ивабрадина у пациентов с ИБС без СН не дает дополнительных преимуществ по прогнозу сердечно-сосудистых осложнений [18]. В ноябре 2014 г. Европейским медицинским агентством были рассмотрены данные исследования SIGNIFY и сделано заключение, что в зарегистрированных для применения дозах ивабрадин показан к применению у пациентов с ИБС. При этом эксперты отметили высокую эффективность симптоматической терапии ивабрадином, выделив возможность уменьшения класса стенокардии и снижение количества реваскуляризаций при отсутствии влияния на прогноз [19]. Таким образом, позиция ивабрадина в действующих Европейских рекомендациях по ИБС осталась неизменной — ивабрадин показан для лечения стенокардии и находится среди препаратов второго ряда (IIaB) [5].
В Российской Федерации эффективность комбинации β-адреноблокатора с ивабрадином как тактика ритмурежающей и антиангинальной терапии также продемонстрирована в ряде исследований. В 2011 г. группой авторов (Е. Амосова и соавт. [20]) было проведено исследование с участием малой когорты пациентов со стабильной ИБС в клинической практике (26 пациентов, период наблюдения 2 мес). По завершению исследования был сделан вывод, что комбинированная терапия позволяет уменьшить число ангинозных приступов (с 3,3±1,1 до 1,7±0,6), уменьшить класс стенокардии (по окончанию периода наблюдения пациентов I ФК наблюдался у 83%, при исходных 53%), расширить двигательный режим (по результатам теста с 6-минутной ходьбой с 388±76 до 446±55 м; p<0,001) [20]. Исследование КОНТРОЛЬ, включившее 1777 пациентов со стабильной ИБС, продемонстрировало, что применение ивабрадина в течение 12 нед позволяет достичь большего снижения частоты приступов стенокардии. В конце исследования в группе ивабрадина приступы стенокардии не отмечали 43% больных, снижение ЧСС ≤60 уд/мин констатировано у 46% больных. Кроме того, в группе комбинированной терапии с ивабрадином реже развивалась нестабильная стенокардия (1,1 и 3,4%; р=0,005), больные этой группы реже госпитализировались (5 и 8,6%; р=0,021), вызывали бригаду скорой помощи (13,3 и 25,4%; р<0,001), оформляли листок временной нетрудоспособности (6,6 и 13,1%; р=0,018) [21]. Аналогичные результаты продемонстрированы в исследовании КОНТРОЛЬ-2, в которое были включены 1104 пациентов со стабильной ИБС [22]. В программе ЛИНКОР показано, что добавление ивабрадина к лечению пациентов, перенесших ИМ менее 12 мес назад, клинически значимо увеличивало число больных, которые переставали испытывать приступы стенокардии, и уменьшало число пациентов, вызывавших скорую медицинскую помощь (с 35,6 до 1,5%) и госпитализированных (с 15,4 до 1,2%) [23]. Сопоставимые данные были продемонстрированы в исследовании ADDITIONS (2330 пациентов со стабильной стенокардией), в котором добавление ивабрадина к β-адреноблокаторам не только клинически значимо снижало частоту приступов стенокардии и улучшало качество жизни пациентов, но и в 2,4 раза увеличивало число больных стенокардией I ФК [24, 25].
Клинический случай. Пациент Д., 56 лет, госпитализирован в плановом порядке в стационар в связи с учащением ангинальных приступов, увеличением числа принимаемых нитратов, снижением толерантности к физической нагрузке (при ходьбе до 50 м). Из анамнеза известно, что в течение длительного времени страдает гипертонической болезнью с максимальными уровнями АД до 240/120 мм рт.ст. На фоне постоянной комбинированной терапии достигнуты целевые уровни АД 130—140/80 мм рт.ст. С 2008 г. описывает клиническую картину ИБС. В 2009 г. выполнялась коронарография (КГ), по данным которой диагностировано многососудистое поражение коронарных артерий, выполнена ангиопластика и стентирование (2 стента) правой коронарной артерии (ПКА). В 2010 г. в связи с развитием нестабильной стенокардии выполнена повторная КГ, диагностированы рестенозы в области стентов, выполнена ангиопластика, стентирование в стент ПКА. С 2012 г. отмечается клиническая картина ХСН. Амбулаторно принимал периндоприл 5 мг/сут, бисопролол 5 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут, спиронолактон 50 мг/сут, торасемид 7,5 мг/сут, ацетилсалициловую кислоту 100 мг/сут, изокет-спрей.
Из сопутствующей патологии: облитерирующий атеросклероз нижних конечностей с аортобедренным шунтированием (2008); сахарный диабет 2-го типа в стадии субкомпенсации (контроль на фоне приема пероральных сахароснижающих препаратах — метформин 1500 мг/сут, гликлазид МВ 60 мг/сут); хронический бронхит; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.
При осмотре: состояние средней тяжести. Акроцианоз губ.
В горизонтальном положении наблюдается набухание шейных вен.Периферических отеков нет. Трофические нарушения кожных покровов нижних конечностей. В легких выслушиваются единичные влажные незвонкие хрипы в нижних отделах. Частота дыхательных движений 19/мин. Тоны сердца глухие, ритм правильный, шумы не выслушиваются. Гемодинамика стабильная. ЧСС 88 уд/мин, АД 140/80 мм рт.ст. Пульсация на артериях стопы не определяется.
Данные лабораторного обследования: тропонин 11 нг/л (норма), лейкоциты 9,1×109/л, гемоглобин 130 г/л, тромбоциты 206×109/л, глюкоза 4,58 ммоль/л, общий холестерин (ХС) 7,35 ммоль/л, триглицериды 1,57 ммоль/л, ХС липопротеидов высокой плотности 1,34 ммоль/л, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) 5,3 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза 18,2 ед/л, аланинаминотрансфераза 18,7 ед/л, креатинин 92 мкмоль/л, мочевина 6,1 ммоль/л.
Данные инструментального обследования. На электрокардиограмме (ЭКГ) ритм синусовый, тахикардия 90 уд/мин. Вольтажные критерии гипертрофии ЛЖ. Отрицательный зубец Т в отведениях III, aVF. По сравнению с предшествующими электрокардиограммами без отрицательной динамики.
Эхокардиография: аорта 3,3 см, левое предсердие 4,7×3,3 см, конечный диастолический размер ЛЖ 4,2 см, ФВ 66%. Толщина межжелудочковой перегородки 1,3 см, задней стенки ЛЖ 1,2 см. Диастолическая дисфункция 1-го типа.
Рентгенография органов грудной клетки: на момент осмотра данных, подтверждающих наличие острой патологии нет. Признаки диффузного пневмосклероза.
Холтеровское мониторирование ЭКГ: основной ритм синусовый. Максимальная ЧСС 122 уд/мин, минимальная ЧСС 70 уд/мин. Средняя ЧСС 90 уд/мин. За время регистрации зафиксированы нарушения ритма — 25 наджелудочковых экстрасистол. Отмечается депрессия ST до 1,5 мм на фоне физической нагрузки при ЧСС более 95 уд/мин.
Диагноз основной: ИБС, стенокардия напряжения III ФК.
Стенозирующий коронаросклероз. КГ, ангиопластика и стентирование ПКА в 2009 и 2010 гг. Сахарный диабет 2-го типа, компенсация. Гипертоническая болезнь 1-й степени, III стадии, риск ССО 4. ХСН IIА. ФК III (NYHA). Атеросклероз сосудов нижних конечностей, состояние после операции аортобедренного шунтирования (2008). Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ремиссия.
Ввиду неадекватного снижения ЧСС на фоне монотерапии β-адреноблокаторами пациенту была назначена комбинированная терапия бисопрололом 5 мг в сочетании с ивабрадином 10 мг/сут (с последующим титрованием дозы до 15 мг/сут). Кроме того, в стационаре была продолжена терапия: периндоприл 5 мг/сут, аторвастатин с увеличением дозы до 40 мг/сут, ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут, спиронолактон 50 мг/сут, торасемид с увеличением дозы до 10 мг/сут, метформин 1500 мг/сут, гликлазид МВ 60 мг/сут, омепразол 20 мг/сут.
На фоне указанной терапии отмечалась положительная динамика в виде урежения ЧСС до 74 уд/мин с клиническим улучшением в виде уменьшения потребности использования нитратов короткого действия, расширения двигательной активности (ходьба до 100 м). По лабораторным данным отмечалось гликемия в пределах 5,3 ммоль/л натощак, снижение уровня общего ХС до 5,65 ммоль/л, ХС ЛНП до 4,0 ммоль/л (ввиду короткого срока пребывания в стационаре целевые уровни показателей липидного обмена не достигнуты). Однако на фоне увеличения дозы аторвастатина отмечена положительная динамика. С пациентом проведена беседа о необходимости динамического наблюдения с достижением целевого уровня ХС ЛНП<1,8 ммоль/л), По данным холтеровского мониторирования ЭКГ в динамике, основной ритм синусовый. Максимальная ЧСС 110 уд/мин, минимальная ЧСС 52 уд/мин, средняя ЧСС 72 уд/мин. Эпизоды депрессии сегмента ST 1,1 мм (при достижении ЧСС более 103 уд/мин).
Таким образом, применение β-адреноблокатора в комбинации с ивабарадином позволяет достичь стойких ритмурежающего и антиангинального эффектов без усугубления нарушенного липидного и углеводного обменов. Несомненно, что рациональность комбинирования препаратов любых классов определяется эффективностью и безопасностью выбранной комбинации, а также конкретной клинической ситуацией.
Принципиально разный механизм действия ивабрадина и β-адреноблокаторов позволяет сочетать эти препараты, что сопровождается улучшением качества жизни пациента.
