Галектин-3 — белок из семейства лектинов, играющий важную роль в развитии фиброза в сердце, легких, почках с развитием соответствующих патологических состояний.
В настоящее время в экспериментальных моделях подробно изучены профиброгенные и провоспалительные эффекты галектина-3, реализующиеся через активацию макрофагов и фибробластов со стимуляцией пролиферации и синтеза коллагена в сердце [1, 2]. За последние годы все большее внимание уделяется выявлению и изучению новых маркеров сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) для ранней диагностики, стратификации риска и своевременной профилактики.
Среди маркеров фиброза галектин-3 по праву занимает лидирующую позицию. Ранее было выявлено, что уровень галектина-3 повышен при хронической сердечной недостаточности (ХСН). В исследованиях DEAL-HF и HF-ACTION установлено, что галектин-3 у пациентов с ХСН ассоциирован с факторами риска развития ССЗ и является предиктором смерти в популяции [3, 4].
Фибрилляция предсердий (ФП) — одна из наиболее часто встречающихся аритмий в практике современного врача, распространенность ФП составляет около 1,5% в популяции экономически развитых стран [5]. Роль метаболического синдрома (МС) в развитии ФП велика, так как в основе этого клинического состояния лежат артериальная гипертензия (АГ) и абдоминальное ожирение (АО), которые вызывают структурные и гемодинамические нарушения, способствующие развитию и прогрессированию ФП. Согласно результатам популяционных исследований, компоненты МС на 67% повышают риск развития ФП и при увеличении их числа этот риск прогрессивно увеличивается более чем в 4 раза [6].
С учетом того, что в основе механизмов развития ФП лежит фиброз миокарда, изучение роли галектина-3 в развитии данного нарушения ритма видится перспективным.
В 2014 г. опубликованы первые данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с ФП уровень галектина-3 выше, чем в популяции в целом. При 10-летнем наблюдении за 3306 участниками Фрамингемского исследования у 250 (7,8%) зарегистрированы эпизоды ФП, и более высокий уровень циркулирующего галектина-3 был ассоциирован с повышением риска развития данного нарушения ритма (отношение рисков 1,19 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,05 до 1,36; p=0,09) [7]. Однако в доступной литературе мы не нашли работ, посвященных изучению роли галектина-3 у пациентов с ФП и МС.
Целью исследования стало изучение роли маркера фиброза галектина-3 в развитии ФП у пациентов с МС как группы высокого риска развития данной аритмии.
Материал и методы
В исследование были включены 150 человек в возрасте от 35 до 65 лет, при этом лиц моложе 60 лет было 80%. Обследованы 50 пациентов с МС без ФП и 50 больных МС с пароксизмальной (n=28) и персистирующей (n=22) формами ФП. Группу сравнения составили 50 практически здоровых людей без ССЗ и метаболических нарушений. Оценка компонентов МС проведена согласно критериям Международной Федерации специалистов по сахарному диабету (IDF, 2005). Диагноз ФП установлен на основании документально зарегистрированных эпизодов этой аритмии по данным электрокардиографии или суточного мониторирования электрокардиограммы (СМ ЭКГ). Форма ФП определена согласно Российским национальным рекомендациям по диагностике и лечению ФП (2012). У пациентов с ФП тяжесть симптоматики клинически оценивалась согласно классификации Европейской ассоциации ритма сердца (European Heart Rhythm Association Score, индекс EHRA).
Из исследования были исключены пациенты с клинически значимой или выявленной по результатам пробы с физической нагрузкой ишемической болезнью сердца, ХСН II—IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), патологией клапанов сердца, системными, онкологическими, острыми и хроническими воспалительными заболеваниями. Критериями исключения также стали хроническая болезнь почек, патология печени и легких с нарушением их функции, заболевания щитовидной железы, инсульты, операции или другие интервенционные вмешательства на сердце в анамнезе. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (GCP) и принципами Хельсинской декларации. Протокол исследования был одобрен этическими комитетами всех участвующих центров.
До включения в исследование у всех участников получено письменное информированное согласие.
В данной работе оценивались клинические, антропометрические и лабораторные показатели, результаты инструментальной диагностики: электрокардиографии, эхокардиографии (ЭхоКГ). Протокол трансторакальной ЭхоКГ выполнен в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации ЭхоКГ в режимах М и 2D на аппарате Vivid 7 двумя специалистами, не имеющими информации о клинических данных истории болезни пациентов. Уровень галектина-3 был определен в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа по методике ELISA с помощью набора Human Galectin-3 ELISA kit, минимальная концентрация определения 0,12 нг/мл. Уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP) определен в плазме крови с помощью электрохемилюминесцентного иммунотеста, минимальная концентрация 5 пг/мл. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI.
Статистический анализ полученных данных выполняли с помощью программного обеспечения SPSS 17.0. Числовые переменные представлены как среднее±стандартное отклонение (М±SD) или в виде медианы с указанием межквартильных интервалов — Me (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для сравнения показателей с нормальным распределением использован параметрический t-критерий Стьюдента, при распределении, отличном от нормального, — непараметрический U-критерий Манна—Уитни; множественные сравнения в группах проводили с поправкой Бонферрони.
При оценке значимости коэффициента корреляции использован критерий Спирмена с учетом отличного от нормального распределения показателя галектина-3. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Исследуемые группы не различались по возрасту и были сопоставимы в распределении по полу. При сравнении здоровых лиц и пациентов с МС установлены различия по массе тела, окружности талии, окружности бедер, индексу массы тела, липидному составу крови и уровню глюкозы в плазме крови. В группах МС с ФП и без ФП статистически значимых различий по перечисленным показателям не выявлено. Уровень NT-proBNP у больных ФП был выше, чем у здоровых и пациентов с МС без ФП, однако значения этого показателя во всех группах, согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению ХСН (2013), были характерны для лиц без сердечной недостаточности. Более подробная информация представлена в табл. 1.
Уровень галектина-3 в сыворотке крови у больных МС и ФП был более чем в 2 раза выше, чем у здоровых, — 0,72 (0,44; 1,36) и 0,32 (0,28; 0,42) нг/мл соответственно (р<0,001). Кроме того, галектин-3 в сыворотке крови был выше, чем у пациентов с МС без ФП — 0,72 (0,44; 1,36) и 0,44 (0,42; 1,22) нг/мл соответственно (р<0,01). Следует подчеркнуть, что у пациентов с МС без ФП уровень галектина-3 в сыворотке был в 1,5 раза выше, чем у здоровых, — 0,44 (0,42; 1,22) и 0,32 (0,28; 0,42) нг/мл соответственно (р<0,001).
Группы пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами ФП не различались по возрасту, антропометрическим данным и длительности течения аритмии. При анализе результатов ЭхоКГ установлено, что исследуемые группы были сопоставимы по размерам и объемам предсердий (табл. 2), а также фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ).
Несмотря на то что пациенты не различались по показателям ремоделирования предсердий, выявлено различие уровня галектина-3 в зависимости от формы ФП. У пациентов с персистирующей формой ФП этот показатель был выше, чем при пароксизмальной форме, — 1,02 (0,52; 3,14) и 0,54 (0,41; 1,31) нг/мл соответственно (р=0,027).
При сравнении уровня галектина-3 в зависимости от частоты пароксизмов ФП выявлено, что этот показатель был статически значимо выше при более частом возникновении эпизодов ФП, чем у пациентов с редкими пароксизмами: при пароксизмах ФП 1—2 раза в 12 мес (1-я группа; n=19) — 0,53 (0,41; 0,72) нг/мл; при пароксизмах ФП 1—2 раза в 6 мес (2-я группа; n=16) — 0,52 (0,44; 2,5) нг/мл; при пароксизмах ФП 1—2 раза в мес (группа 3-я; n=15) — 1,31 (0,92; 4,21) нг/мл (р1—3<0,001; р2—3=0,01; р1—2>0,05).
Корреляционный анализ выявил связь между уровнем галектина-3 и длительностью течения ФП (r=0,301; р<0,01).
Клинические данные пациентов с ФП в рамках нашей работы повторно проанализированы через 2 года после обследования для определения значимости исследуемого маркера фиброза. У 80% пациентов ФП проявлялась клинически (индекс EHRA II—IV классов). Мы провели ретроспективную оценку эффективности медикаментозной антиаритмической терапии (ААТ). Установлено, что среди препаратов, которые принимали пациенты, были амиодарон (30%), β-адреноблокаторы (38%), пропафенон (18%), соталол (12%). Эффективной ААТ считалась в случаях, когда не было зарегистрировано и/или отсутствовали симптомы пароксизмов ФП в течение периода наблюдения. Уровень галектина-3 был более чем в 3 раза выше у пациентов с неэффективной ААТ.
Необходимо принимать во внимание, что амиодарон эффективнее, чем препараты из группы β-адреноблокаторов, контролирует синусовый ритм у пациентов с ФП. В связи с этим нами проведен дополнительный анализ антиаритмического эффекта раздельно в группах больных, получавших терапию амиодароном и β-адреноблокаторами. При этом установлено, что более высокий уровень маркера фиброза галектина-3 был у пациентов с неэффективной медикаментозной ААТ (табл. 4).
Обсуждение
Развитие ФП — процесс многофакторный, в основе которого лежат структурные и электрические изменения в миокарде, гемодинамические нагрузки и нейрогуморальные влияния. Важную роль в структурном ремоделировании и появлении очагов re-entry играют процессы воспаления и фиброза в миокарде. Объем межклеточного матрикса и его плотность больше у пациентов с персистирующей формой ФП [8]. Ранее, по данным магнитно-резонансной томографии, установлено, что у пациентов с персистирующей ФП определяется более выраженный фиброз в предсердиях, чем при пароксизмальной форме [9]. Однако использование дорогостоящих методов исследования не всегда возможно и целесообразно в современной врачебной практике. Галектин-3 является новым маркером, позволяющим косвенно оценить активность процессов фиброза в организме человека. В работах, опубликованных ранее, установлено, что уровень галектина-3 повышен у пациентов с неклапанной ФП [10].
В исследовании установлено различие уровня галектина-3 в зависимости от формы ФП. У пациентов с персистирующей формой уровень данного маркера фиброза был в 1,9 раза выше, чем у больных пароксизмальной формой. При этом группы больных пароксизмальной и персистирующей формами ФП были сопоставимы и не различались по показателям ЭхоКГ размерами предсердий, по антропометрическим данным и длительности течения аритмии. Подобные результаты получены в работе K.M. Gurses и соавт. (2005), в которой выявлен более высокий уровень галектина-3 в сыворотке крови у больных персистирующей формой ФП [11] по сравнению с пароксизмальной ФП — 0,6 (0,2;1,4) и 0,5 (0,1;0,7) нг/мл соответственно (p<0,001). Однако следует отметить, что в этой работе были обследованы пациенты без ожирения, АГ и нарушений углеводного обмена, т.е. без МС.
В данном исследовании мы попытались оценить прогностическую значимость галектина-3 в развитии и прогрессировании ФП у пациентов с МС — особой группы больных с высоким риском развития данной аритмии. Установлено, что уровень галектина-3 у пациентов с МС выше, чем у здоровых лиц; еще более высокий уровень данного маркера фиброза обнаружен у пациентов с МС в сочетании с ФП. Наибольшее значение для развития ФП имеют такие компоненты МС, как АГ и АО, которые вызывают структурные и гемодинамические нарушения, способствующие развитию и прогрессированию ФП [6]. АГ вызывает гипертрофию и диастолическую дисфункцию ЛЖ, а также дилатацию левого предсердия. В ранее опубликованной работе мы определили, что у пациентов с пятью компонентами МС уровень галектина-3 был значительно выше, чем при меньшем количестве компонентов МС. Такая же тенденция сохраняется и при ФП у пациентов с МС. Более того, уровень галектина-3 коррелирует с основными компонентами МС, такими как окружность талии (r=0,57; р<0,001), систолическое артериальное давление (r=0,51; р<0,001) и уровень триглицеридов в сыворотке крови (r=0,41; р<0,001), а также параметрами, характеризующими размеры предсердий: диаметром ЛП (r=0,51; р<0,001), его объемом (r=0,45; р<0,001), площадью (r=0,45; р<0,001) и объемом правого предсердия (r=0,40; р<0,001) [12].
Заключение
Согласно последним Национальным рекомендациям по диагностике и лечению ФП (2012), стратегия «контроля ритма» направлена на сохранение синусового ритма с помощью медикаментозной ААТ или при помощи радиочастотной абляции для предотвращения прогрессирования и дальнейшего ухудшения течения ФП. В связи с этим в данном исследовании мы оценили клиническую значимость галектина-3 и выявили, что значение этого маркера фиброза коррелирует с длительностью течения ФП. Уровень галектина-3 выше у пациентов с более частыми пароксизмами ФП и при неэффективной ААТ.
Одно из ограничений в оценке прогностической роли галектина-3 — его зависимость от возраста, пола и других показателей, в том числе в значительной степени от СКФ и ФВ ЛЖ. В данной работе эти различия были в значительной степени нивелированы, при этом уровень галектина-3 в сыворотке крови у больных ФП, МС и у практически здоровых лиц различался. Полученные нами данные опубликованы впервые, не имеют аналогов в отечественной и зарубежной литератур и позволяют сделать предположение, что галектин-3 является не только маркером фиброза миокарда, но, возможно, служит предиктором возникновения ФП у больных МС, а также влияет на течение и прогрессирование данного нарушения ритма.
