Фибрилляция предсердий (ФП) — распространенное осложнение операции коронарного шунтирования (КШ), которое встречается с частотой от 13 до 40% [1]. Послеоперационная ФП увеличивает риск неблагоприятных исходов, ассоциируясь с повышением ранней и поздней смертности, развитием инсульта, сердечной недостаточности и увеличением длительности пребывания больных в стационаре [1, 2]. Как показывают клинические исследования, развитие послеоперационной ФП связано с возрастом пациента, дисфункцией миокарда, размерами левого предсердия и факторами хирургического вмешательства [3].
Интра- и послеоперационный периоды являются стрессовыми для миокарда, поскольку в эти периоды происходят изменения перфузии, активация воспаления и оксидативного компонента, нарушения гемостаза [4]. По данным ряда исследований, уровень маркеров воспаления, в частности интерлейкинов, α-фактора некроза опухоли повышается при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, что служит предиктором коронарных осложнений [5]. Возникающее в ходе КШ воспаление может играть роль в увеличении повреждения миокарда и развития органной недостаточности, тем самым усугубляя патогенез послеоперационной ФП [6].
Цель исследования — оценить роль факторов воспаления в возникновении ФП в раннем послеоперационном периоде КШ.
Материал и методы
В период с января по июнь 2015 г. проспективно обследованы 96 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), последовательно поступивших в ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер» для проведения операции КШ.
Критерии включения: стабильная форма ИБС, подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: пороки сердца, выраженные нарушения функции печени и почек, онкологические заболевания, острое нарушение мозгового кровообращения, коагулопатии, наличие ФП в анамнезе, заболевания щитовидной железы, возраст старше 75 лет.
Всем больным выполняли стандартные лабораторные и инструментальные исследования. Эхокардиографию проводили на аппаратах Logiq-5 и -7 (США) в М-, В- и D-режимах. КШ осуществляли стандартным доступом срединной стернотомии на работающем сердце или в условиях искусственного кровообращения и антеградной кардиоплегии через корень аорты с постоянной кровяной антеградной перфузией.
В зависимости от возникновения послеоперационной ФП больные были распределены на 2 группы: 1-я — без послеоперационной ФП (67 пациентов, 80,6% мужчин, средний возраст 57,9±7,3 года), 2-я — с впервые возникшей ФП после КШ в период пребывания в стационаре (29 пациентов, 86% мужчин, средний возраст 64,0±8,4 года). Эпизоды послеоперационной ФП регистрировали в ходе мониторного наблюдения в палатах реанимационного отделения, а также с помощью регистрации электрокардиограммы в 12 общепринятых отведениях.
Концентрации интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, ИЛ-10, С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, тропонина в крови изучали при поступлении и после операции в среднем на 3,8±1,4 сутки. Уровни цитокинов, СРБ определяли методом иммуноферментного анализа на анализаторе с помощью соответствующих тест-систем. Концентрацию фибриногена оценивали с использованием коагулометра. Тропонин определяли с использованием системы иммунного анализа на иммунохимическом анализаторе.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1. Оценку полученных результатов проводили методами параметрической статистики при подчинении данных закону нормального распределения. Среди методов непараметрической статистики использовали критерий Манна—Уитни. Для расчетов чувствительности и специфичности показателей проведен ROC-анализ с последующим использованием бинарной логистической регрессии для расчета отношения шансов. Различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты
За период наблюдения послеоперационная ФП возникла у 29 (30,2%) из 96 больных, в среднем на 4,9±3,8-е сутки после КШ. Характеристика пациентов представлена в табл. 1. Пациенты с послеоперационной ФП оказались старше в среднем на 4 года (64,0±8,4 года против 57,9±7,3 года; р=0,048), имели большую давность ИБС (86,9±76,1 мес против 44,3±38,4 мес; р=0,002); у больных данной группы чаще встречался III функциональный класс (ФК) стенокардии (72,4% против 47,8%; р=0,028) и III ФК ХСН (38% против 7,5%; р=0,006) и больший переднезадний размер левого предсердия — ЛП (43,5±4,1 мм против 37,9±3,4 мм; р<0,001). При этом II ФК ХСН встречался во 2-й группе, чем в 1-й (62% против 92,5%; р=0,006). Длительность пребывания в стационаре в группе больных с послеоперационной ФП была достоверно больше (21,1±7,3 дня против 19,5±4,9 дня; р=0,025).
Анализ лабораторных показателей выявил следующее: концентрации ИЛ-10, СРБ, фибриногена, тропонина достоверно не различались до и после операции между исследуемыми группами, уровень ИЛ-6 был значительно выше в пред- и послеоперационном периоде во 2-й группе (соответственно 27,3±9,3 пг/мл против 18,8±5,8 пг/мл, р=0,015; 70,6±27,5 пг/мл против 36,9±14,3 пг/мл, р=0,047), концентрация ИЛ-8 — выше у больных с послеоперационной ФП после КШ (12,5±7,3 пг/мл против 7,4±5,2 пг/мл; р=0,005) (табл. 2).
Оценку чувствительности и специфичности данных показателей проводили с помощью ROC-анализа (табл. 3). Наиболее высокая чувствительность отмечалась для давности ИБС более 20 мес (80%; р=0,0004), наиболее высокая специфичность для III ФК ХСН (91%; р=0,008), наибольшее положительное отношение правдоподобия показано для размера ЛП более 41 мм — 5,8 (р<0,0001), т.е. для пациентов с послеоперационной ФП вероятность определения ЛП более 41 мм в 5,8 раза выше, чем в группе без послеоперационной ФП; наибольшее отрицательное отношение правдоподобия — для давности ИБС более 20 мес (р=0,0004). У пациентов без послеоперационной ФП вероятность выявления длительного анамнеза ИБС более 20 мес была в 0,34 раза выше, чем в группе с послеоперационной ФП.
При однофакторном регрессионном анализе отношение шансов развития ФП в послеоперационном периоде КШ для возраста старше 62 лет составило 2,2 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,07 до 5,2; р=0,04), для III ФК стенокардии — 2,7 (при 95% ДИ от 1,1 до 7,2; р=0,003), III ФК ХСН — 2,9 (при 95% ДИ от 1,3 до 8,5; р=0,004), для давности ИБС более 20 мес — 1,5 (при 95% ДИ от 1,03 до 5,6; р=0,006), размера ЛП более 41 мм — 3,5 (при 95% ДИ от 1,7 до 7,6; р<0,0001), для послеоперационного уровня ИЛ-6 более 68 пг/мл — 2,5 (при 95% ДИ от 1,4 до 7,2; р=0,0006), для послеоперационного уровня ИЛ-8 более 9,5 пг/мл — 2,1 (при 95% ДИ от 1,2 до 5,7; р=0,009).
После выполнения многофакторного анализа прогностическая ценность сохранилась для следующих параметров: размера ЛП более 41 мм — 3,6 (при 95% ДИ от 1,2 до 5,8; р=0,0002), для послеоперационного уровня ИЛ-6 более 68 пг/мл — 3,2 (при 95% ДИ от 1,8 до 4,7; р=0,009), для послеоперационного уровня ИЛ-8 более 9,5 пг/мл — 2,9 (при 95% ДИ от 1,4 до 6,7; р=0,009).
Обсуждение
В нашей работе частота возникновения послеоперационной ФП составила 30,2%, а ее развитие сопровождалось увеличением продолжительности пребывания пациента в стационаре, что согласуется с данными других исследований [1, 7].
Нами показано, что во 2-й группе больные были старше, имели большую давность сердечно-сосудистых заболеваний, выше ФК ХСН и стенокардии, что соответствует результатам J. Shen и соавт. [8]. Из эхокардиографических показателей определяющее влияние на развитие впервые возникшей ФП оказал размер ЛП, что также продемонстрировано в работе M. Parsaee и соавт. [9] и отличает наши данные от данных M. Jakubova и соавт., которые не выявили достоверных различий между группами по изучаемому параметру [10].
Факторы, провоцирующие появление ФП в послеоперационном периоде КШ, продолжают активно изучаться [11—13]. Некоторые авторы указывают на преобладающую роль повреждения миокарда при хирургическом вмешательстве [13], другие подчеркивают значение циркулирующих воспалительных факторов, инициирующих возникновение послеоперационной ФП [11]. Для оценки воспалительного ответа используются общепринятые неспецифические маркеры системного воспаления (скорость оседания эритроцитов, лейкоцитоз, изменение качественного состава лейкоцитарной формулы). По нашим данным, лейкоцитоз и изменение лейкоцитарной формулы были ненадежными тестами для прогнозирования послеоперационной ФП у кардиохирургических больных.
Фибриноген — белок острой фазы воспаления и предшественник фибрина в каскаде свертывания крови. Он играет важную роль в гемокоагуляции и стимулирует пролиферацию гладких мышечных клеток, агрегацию тромбоцитов, увеличивает вязкость крови. При этом гиперкоагуляционный синдром, сопровождающийся повышением уровня фибриногена, определяет высокий риск развития тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде [15]. В нашей работе отмечено увеличение фибриногена при проведении коронарного шунтирования, что совпадает с данными E. Wypasek и соавт. [16], однако его концентрация не изменялась достоверно при сравнении двух групп, что отражено другими авторами [13].
Уровень СРБ в пред- и послеоперационном периоде оставался в пределах нормы в сравниваемых группах и значимо не различался в послеоперационном периоде, что отличает наши данные от результатов N. Wu и соавт., согласно которым СРБ достоверно ассоциировался с послеоперационной ФП [11].
ИЛ-6 является плейотропным цитокином с различной биологической активностью, потенцирующим как провоспалительные реакции, так и цитопротекторные функции. Он производится не только иммунными клетками, включая моноциты и макрофаги, но и клетками сердечно-сосудистой системы, в частности, эндотелиальными клетками, сосудистыми гладкими мышечными клетками и кардиомиоцитами. Увеличение уровня ИЛ-6 отмечено в предоперационном периоде в обеих группах, однако у больных с послеоперационной ФП его концентрация была выше. Следует отметить, что S. Ziabakhsh-Tabari получил схожие результаты, подчеркнув роль воспалительного компонента в развитии ФП после хирургического вмешательства [18]. В ходе операции КШ происходит более выраженное повышение концентрации ИЛ-6 во 2-й группе, что показано в работе N. Wu и соавт. [11] и отличает наши данные от исследования L. Bjorgvinsdottir и соавт., в котором факторы воспаления при многофакторном анализе не ассоциировались с послеоперационной ФП [12].
ИЛ-8 — один из основных провоспалительных хемокинов, образуемый макрофагами, эпителиальными и эндотелиальными клетками. В нашем исследовании после хирургического вмешательства наблюдалось статистически значимое повышение ИЛ-8 в группе с послеоперационной ФП. Сходные результаты получили Z.K. Wu и соавт. (2008), указывая на значение воспаления в патогенезе послеоперационной ФП при открытых операциях на сердце [19].
ИЛ-10 относится к числу противовоспалительных цитокинов. Его продуцентами являются моноциты, макрофаги, активированные Т-хелперы. ИЛ-10 ингибирует продукцию всех провоспалительных факторов: ИЛ-1, ИЛ-6, α-фактора некроза опухоли. По нашим данным, происходит увеличение уровня ИЛ-10 в каждой группе в послеоперационном периоде, однако достоверных различий среди пациентов с послеоперационной ФП и без таковой не выявлено, что соответствует данным S. Canbaz и соавт. [6]. При этом Ł. Hak и соавт. (2009) показали значительное повышение уровня ИЛ-10 в группе с впервые возникшей ФП наряду с ИЛ-2 и α-фактором некроза опухоли [20]. Возможно, что низкая активность противовоспалительного цитокина ИЛ-10 обусловливает высокие уровни ИЛ-6 во 2-й группе в послеоперационном периоде (в 7 раз выше нормы).
Заключение
Наше исследование показало достоверное увеличение уровня интерлейкина-6 и интерлейкина-8 у пациентов с впервые возникшей фибрилляцией предсердий после операции коронарного шунтирования, что подтверждает важную роль факторов воспаления в развитии данного осложнения.
