Мерцательная аритмия (МА) — самое частое нарушение ритма сердца, требующее лечения. Ее появление может приводить к ускоренному развитию сердечной недостаточности и существенно увеличивает риск развития ишемического инсульта. В последнее время МА все чаще считают самостоятельным заболеванием. При этом ее генетическая природа у ряда больных не вызывает сомнения, в этом случае ее называют «первичной» МА [1, 2]. Описано значительное число генетических вариантов, лежащих в ее основе [3]. При этом бóльшая часть дефектов обнаруживается в генах, участвующих в электрофизиологических процессах.
Однако в большинстве случаев МА ассоциируется с различными сердечно-сосудистыми и некардиальными заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, поражение клапанов сердца, кардиомиопатии, ишемическая болезнь сердца, нарушение функции щитовидной железы, сахарный диабет, ожирение, хроническая болезнь почек, апноэ во время сна и т.д. [4]. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, частота развития которого в последние десятилетия нарастает, несмотря на развитие медицины, также ассоциировано с МА [5]. Известно, что у больных ХОБЛ нарушения ритма встречаются в 89—92% случаев, из них на долю МА приходится от 10 до 84% [6].
В то же время тот факт, что при одной и той же тяжести основного заболевания МА развивается не всегда, указывает на то, что для ее развития требуется наличие и других причин. Именно поэтому фокус исследований сместился в сторону изучения возможной генетической предрасположенности к формированию этого нарушения ритма.
Играющие значительную роль в развитии обоих заболеваний процессы воспаления [7, 8] и фиброза [9, 10] , ассоциация между ними могут иметь, в том числе, генетическую природу. Об этом свидетельствует изучение полиморфизмов генов различных цитокинов и поиски их взаимосвязи как для МА, так и для ХОБЛ (см. таблицу). Цель настоящего обзора — анализ данных, указывающих на возможную общую наследственную предрасположенность к развитию МА и ХОБЛ.
Фиброз и воспаление — патогенетическая основа развития МА и ХОБЛ. Фиброз характеризуется увеличением синтеза коллагена, фибриллина, фибронектина, фибромодуллина в экстрацеллюлярном матриксе при одновременном снижении активности матриксных металлопротеиназ [53, 54], в том числе вследствие воспаления, вызванного разнообразными причинами — инфекцией, аутоиммунной реакцией, воздействием радиации и химических факторов и т.п. Ключевой клеточный медиатор фиброза — фибробласт, который при активации выполняет функцию клетки, продуцирующей коллаген. Активация фибробластов регулируется различными цитокинами, продуцируемыми моноцитами, Т-лимфоцитами и другими клетками, ассоциированными с воспалением. Ряд исследований дал возможность предположить, что некоторые цитокины, такие как трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор некроза опухоли α и β (TNF-α и -β), интерлейкин-1α и β (IL-1α и β), интерлейкин-4 (IL-4), интерлейкин-6 (IL-6), онкостатин М (OSM), регулируют пролиферацию фибробластов и отложение коллагена во внеклеточном матриксе [55].
Выделяют несколько основных путей, участвующих в развитии фиброза: TGF-β1, ренин-ангиотензиновая система и воспаление.
TGF-β1. Это один из трех членов семейства TGF-β (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3), ген которого локализуется в длинном плече 19-й хромосомы (19q13.1). Обнаружено значительное количество полиморфных маркеров в этом гене, однако только 5 из них имеют функциональное значение. Полипептиды семейства синтезируются в качестве мономера с молекулярной массой примерно 55 кДа, так называемого пре-про-TGF-β, состоящего из 390 аминокислотных остатков; в последующем, через несколько стадий посттрансляционной модификации образуется активный цитокин, представляющий из себя димер [56]. Описано значительное число биологических и патофизиологических процессов, в которых принимает участие TGF-β1: регулирует образование рубцовой ткани после инфаркта миокарда, развитие гипертрофии миокарда, стабилизацию атеросклеротических бляшек. TGF-β1 — профибротический цитокин, который контролирует синтез и состав внеклеточного матрикса, ингибирует деградацию коллагена. Активация рецепторов TGF-β1 также приводит к экспрессии фактора роста соединительной ткани (CTGF), который высвобождается локально, что еще больше стимулирует белки внеклеточного матрикса и усиливает прогрессирование фиброза.
Считается, что TGF-β1 влияет на прогрессирование фиброза предсердий через сигнальную систему SMAD. Активация рецепторов TGF-β1 приводит к высвобождению CTGF, что усиливает прогрессирование фиброза [57]. В исследовании на трансгенных собаках (сверхэкспрессированных активным фактором TGF-β1) использовали препарат пирфенидон с целью контроля экспрессии TGF-β1. Были выявлены снижение экспрессии TGF-β1, уменьшение фиброза предсердий [58]. Повышение активности TGF-β1 способствовало развитию фиброза миокарда предсердий у трансгенных мышей, не вовлекая в этот процесс миокард желудочков. Такие результаты позволили предположить, что предсердные фибробласты и/или кардиомиоциты обладают повышенной чувствительностью к цитокину TGF-β1 [59].
В эксперименте показано, что увеличение уровня TGF-β1 усиливает пролиферацию гладких мышечных клеток бронхиальной стенки [10]. Кроме TGF-β1 другие цитокины, представленные в легких, вызывают активацию фибробластов.
У больных ХОБЛ изучены 4 функциональных полиморфизма гена TGF-β1 (rs2241712, rs1982073, rs6957, rs1800469), но только полиморфизм rs1800469 (C-509T) изучался и при МА.
Однако данные об этом полиморфизме и его причастности к МА неоднозначны. В китайской популяции наличие генотипов CТ и TТ полиморфизма С-509Т гена TGF-β1 было ассоциировано с риском развития идиопатической МА и рецидивом МА после абляции [15]. Ранее в исследовании, также проведенном в китайской популяции, не было выявлено связи между данным полиморфизмом и МА [14], отличием является то, что в первом случае изучались пациенты только с идиопатической МА, а во втором – с идиопатической и пароксизмальной формами МА. Кроме того, противоречивы данные относительно концентрации TGF-β1 в сыворотке.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью низкий уровень биомаркера был связан с развитием МА [18]. Однако по другим данным, отмечена взаимосвязь МА с повышением концентрации TGF-β1 в сыворотке [19]. Для больных ХОБЛ ассоциация с полиморфизмом rs1800469 (C-509T) гена TGF-β1 наряду с другими полиморфизмами этого гена (rs2241712, rs1982073, rs6957) осуществляется через восприимчивость к действию сигаретного дыма. Для больных ХОБЛ характерно повышение уровня TGF-β1 в сыворотке [17].
Ренин-ангиотензиновая система. Ренин-ангиотензиновая система (РАС) — ключевой регулятор сосудистого тонуса, равновесия натрия и воды и ответа организма на повреждение тканей. Основной действующий компонент — ангиотензин II (АТII), представляющий собой октапептидный гормон, построенный из 359 аминокислот и образующийся под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) из ангиотензина I. АТII взаимодействует с двумя клеточными рецепторами АТII 1-го и 2-го типов (АТ1 и АТ2), кодируемых соответственно генами AGTR1 (локализация гена 3q24) и AGTR2 (локализация гена Xq23). Рецепторы определяются в клетках сердца, сосудов, надпочечников, почек, репродуктивных органов. АТII играет роль в развитие фиброза у больных гипертонической болезнью, заболеваниями почек и печени. Продукция АТII осуществляется локально активированными макрофагами и фибробластами, стимулирует выработку TGF-β1, что запускает синтез и пролиферацию фибробластов и их дифференцировку в коллаген-секретирующие миофибробласты [60, 61].
АТII способствует развитию фиброза предсердий [62, 63]. В экспериментальной модели продолжительное добавление АТII приводило к возрастанию отложения коллагена в миокарде [64]. В нескольких исследованиях на животных использование ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности снижало частоту развития МА и уменьшало выраженность фиброза предсердий [65—69]. РАС также потенциально вовлечена в патогенез ХОБЛ через участие в индукции провоспалительных медиаторов в легких. АТII приводит к освобождению цитокинов: интерлейкина-6 (IL-6), TNF, MCP-1, а также оказывает иммуномодулирующий эффект через Т-клетки, которые опосредованно связаны с повреждением легочной ткани у больных ХОБЛ. Альвеолярные клетки 1-го типа продуцируют провоспалительные цитокины и компоненты РАС в рамках иммунного ответа на повреждение легких. Так, цитокиновый ответ, опосредованный АТII, ингибировался приемом лозартана. Следует отметить, что соотношение рецепторов АТ1 и АТ2 в разы возрастало в области с перибронхиальным фиброзом, что коррелировало с более низким объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). Это подтверждает влияние АТII на бронхоконстрикцию через рецепторы АТ1. У больных ХОБЛ определялось наличие АПФ в смывах из бронхов [70].
Выявлена ассоциация нескольких полиморфных маркеров гена ангиотензиногена [М235Т, G(-6) A, G(-127)A, T174M, 20 C/C] с развитием МА [21, 71], генотипа D/D гена АПФ с наличием МА у пациентов с застойной сердечной недостаточностью [21]. В отношении ХОБЛ имеются данные об ассоциации полиморфного маркера I/D гена АПФ не с самим заболеванием, а с давлением в легочной артерии [20].
Воспаление и окислительный стресс. Фактор некроза опухоли (TNF). Это внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, синтезирующийся в основном моноцитами и макрофагами. Ген картирован на хромосоме 6p21.3, имеет размер 2762 п.н. и содержит 4 экзона. Последний экзон более чем на 80% кодирует белок. Известно более 30 полиморфных вариантов гена, но только половина из них влияет на экспрессию TNF [72]. Синтезируется как мембранный белок молекулярной массой 26 кДа (233 аминокислоты). Под действием специфической металлопротеиназы образуется растворимый TNF молекулярной массой 17 кДа (157 аминокислот). Активная форма белка — гомотример — теряет активность при диссоциации субъединиц, так как только он способен связываться с рецептором и олигомеризовать его, что необходимо для запуска сигнального пути [73]. Выявлено два типа рецепторов TNF: рецепторы 1-го типа, через которые опосредуются воспалительные и цитотоксические эффекты TNF, рецепторы 2-го типа участвуют в реализации пролиферативных процессов. TNF влияет на метаболизм липидов, коагуляцию, устойчивость к инсулину, функционирование эндотелия, стимулирует продукцию IL-1, IL-6 и IL-8, интерферона γ, активирует лейкоциты. При обычном течении воспаления участвует в развитии «хорошего» фиброза, обеспечивающего регенерацию тканей, однако при хроническом воспалительном процессе становится равноправным участником патологического фиброза как прямым действием, так и через активацию других цитокинов.
По данным небольшого исследования, уровень TNF (наряду с С-реактивным белком и IL-6) повышен в сыворотке у пациентов с пароксизмальной формой МА во время пароксизма и сохраняется повышенным через 2 нед после кардиоверсии [74]. При сравнении пациентов с идиопатической МА и «классической» МА (пароксизмальная, персистирующая или постоянная форма) в обеих группах отмечалось стойкое повышение уровня TNF [75]. У больных ХОБЛ отмечено повышение содержания TNF в смывах из бронхов по сравнению с таковым у здоровых и курильщиков, не страдающих ХОБЛ [76]. Отмечается повышение концентрации TNF в сыворотке и мокроте у больных ХОБЛ при сравнении с таковым у здоровых, а также повышение в большей степени TNF (IL-6, эозинофилов, концентрации оксида азота – NO в выдыхаемом воздухе) в мокроте у пациентов с отрицательным бронходилатационным тестом по сравнению с пациентами, страдающими ХОБЛ, но с положительным бронходилатационным тестом [77].
В нескольких работах определялась связь полиморфизма rs1800629 A(-308)G гена TNF с развитием эмфиземы легких у больных ХОБЛ (см. таблицу). В отношении МА данный полиморфизм не исследовался. В группе больных МА отмечалось повышение уровня TNF в сыворотке [29].
Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS). Под действием фермента NO-синтазы (NOS) образуется NO, являющийся основным вазодилататором. NO предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, влияет на структуру сосуда, оказывает протективное действие на сосудистую стенку. Выделяют три основные изоформы: нейрональная NO-синтаза (nNOS или NOS I), эндотелиальная NO-синтаза (eNOS или NOS III) и NO-синтаза макрофагов или индуцибельная NO-синтаза (iNOS или NOSII). еNOS стабильно экспрессируется в эндотелиальных клетках, ингибирование приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной артериальной гипертензии, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения. Ген eNOS локализован в 7-й хромосоме и кодирует белок, состоящий из 1203 аминокислот. Наиболее изучены два полиморфных участка: мини-сателлитный повтор в интроне 4 (eNOS 4a/4b полиморфизм) и мутация в положении 298 белковой последовательности, ведущая к замене остатка глутаминовой кислоты на аспарагиновую (Glu298Asp) [78]. В модели на крысах продемонстрировано, что ингибирование NOS-синтазы приводит к увеличению чувствительности кардиомиоцитов к действию АТII и к ускорению развития фиброза [79].
Снижение активности eNOS приводит к более низкому содержание NO и ассоциируется с риском развития неклапанной МА [80]. У пациентов с МА независимо от формы не выявлено повышения экскреции F2-изопростана — чувствительного маркера окислительного стресса [75].
«Оксидантная» теория — одна из теорий патогенеза ХОБЛ — основывается на неравенстве между уровнем вредных оксидантов и защитных антиоксидантов, что приводит к окислительному стрессу, который влияет на действие антипротеаз и экспрессию провоспалительных медиаторов. Были проанализированы показатели антиоксидантного статуса и окислительного стресса в плазме и клетках крови у больных ХОБЛ. Выявлен системный характер нарушений в антиоксидантной системе у больных данной группы [81].
Генотип СС полиморфизма -786Т/С гена NOS3 имеет протективное свойство к развитию МА для европейской популяции [33]. В отношении ХОБЛ полиморфизм не связан непосредственно с развитием заболевания, однако наряду с другими полиморфизмами этого гена (-922A/G, 4B/4A), связан с более низким ОФВ1 и значительным повышением концентрации NO и малонового альдегида — маркера окислительного стресса [31].
Металлопротеиназы. Матриксные металлопротеиназы (MMP) — семейство внеклеточных цинкзависимых эндопептидаз, способных разрушать белки внеклеточного матрикса всех типов. Основные группы металлопротеиназ: коллагеназы, желатиназы и стромолизины. Коллагеназы разрушают интерстициальный коллаген (I, II, III типов), желатиназы — коллаген базальных мембран (IV типа) и желатин, стромолизины разрушают протеогликаны, ламинин, желатин и фибронектин. Протеолитическая активность ММР может быть ингибирована тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP). ММР играют роль в ремоделировании тканей, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, апоптозе, сдерживании роста опухолей. Задействованы в расщеплении мембранных рецепторов, выбросе апоптозных лигандов, а также в активации и деактивации хемокинов и цитокинов. Анализ промоутеров генов ММП показал, что они содержат общие элементы, отвечающие за механизмы регуляции экспрессии генов (глюкокортикоиды, эстроген, прогестерон и др.) На посттрансляционном уровне в физиологических условиях известны два основных пути регуляции активности ферментов: активация зимогенов MMP и взаимодействие с MMP эндогенными ингибиторами [82].
Снижение активности ММР приводит к избыточному накоплению коллагена в интерстициальной ткани, что является одним из ключевых моментов в развитии фиброза.
ММР9 играет роль в патогенезе проаритмогенного ремоделирования предсердий и может быть связана с развитием и персистенцией фибрилляции предсердий [83]. Повышение уровня ММР2 явилось независимым предиктором рецидива МА после катетерной деструкции [84]. Выявлено увеличение содержания меллопротеиназ разных групп в смывах из бронхов у больных эмфиземой легких [85]. У больных ХОБЛ в мокроте определялось повышение концентрации MMP8 и MMP9 по сравнению с таковой у здоровых [86]. Увеличение активности металлопротеиназ играет важную роль в поддержании хронического воспалительного процесса у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ [87].
У больных ХОБЛ полиморфизм С-1562Т гена ММР9 оценивался в двух популяциях — китайской и японской. В первом случае сопоставляли со степенью обструкции — связи не выявлено, однако отмечено изменение альвеолярного объема. Во втором случае выявлена связь с развитием эмфиземы легких, что подтверждалось и в более поздних исследованиях [88]. Полиморфизм С-1562Т гена ММР9 отвечает за концентрацию белка, повышение концентрации ММР9 может оказывать проаритмогенное действие. Так, аллель Т (СТ+ТТ) значительно увеличивал риск развития МА по сравнению с гомозиготами СС наряду с такими показателями, как возраст, объем левого предсердия, сопутствующая терапия ингибиторами АПФ или β-адреноблокаторами. Аллель Т ассоциирован с повышением в плазме уровня ММР9 по сравнению с таковым у гомозиготов СС в обеих группах (с МА и контроль). Выявлена также связь данного полиморфизма с риском развития МА у больных гипертонической болезнью в китайской популяции [37].
Оценка связи полиморфизмов MMP2 -1306C>T, MMP2 -735C>T, TIMP-2 -418G>C с развитием МА выявила, что распределение и частота аллелей TIMP-2 418G>C значительно различается между группами с МА и без МА. Носители аллеля С (GC+CC) имели значительно больший риск развития МА по сравнению с гомозиготными носителями GG наряду с такими показателями, как возраст, объем левого предсердия, прием ингибиторов АПФ или β-адреноблокаторов. Аллель С ассоциирован со снижением в плазме уровня TIMP-2 по сравнению с таковым у гомозиготов GG в обеих группах (с МА и контроль). Для полиморфизмов MMP-2 -1306C>T и -735C>T связи с МА не выявлено. TIMP-2 -418G>C полиморфизм ассоциирован с возрастанием риска развития МА среди больных гипертонической болезнью в китайской популяции. Аллель C ассоциирован со снижением уровня TIMP-2 в плазме и может иметь более высокий риск развития МА [43].
Интерлейкины. Это группа цитокинов (насчитывается около 20 представителей), которые в основном синтезируются T-клетками, в некоторых случаях также мононуклеарными фагоцитами или другими тканевыми клетками. Интерлейкины — гормоноподобные белки, обладающие способностью стимулировать рост и дифференцировку клеток, при этом каждый из них действует на отдельную, ограниченную группу клеток, экспрессирующих специфичные для данного интерлейкина рецепторы, сильные иммунорегуляторы локального действия. В отношении МА и ХОБЛ больше всего изучались IL-1β, IL-2, IL-6 и IL-10.
IL-1β — медиатор острого и хронического воспаления. Синтезируется в виде предшественника и превращается в зрелый белок после отщепления пропептида. Имеет молекулярную массу около 18 кДа, структура включает 12—14 β-складок, образующих бочкообразный или цилиндрический белок [89]. Ген, кодирующий IL-1β, локализуется на коротком плече 2-й хромосомы (2q13—q21). Полиморфизмы C-511T и T-31C ассоциированы с повышенной выработкой IL-1β [90]. Функции: индуцирует хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов, хемотаксис макрофагов, пролиферацию эндотелиальных клеток и остеобластов, стимулирует дифференцировку и пролиферацию B-клеток, высвобождение факторов, связанных с ростом и дифференцировкой миелоидной и лимфоидной клеточных линий [91].
В ряде исследований выявлено наличие IL-1β в тканях при хроническом воспалении, а также в тканях, подверженных фиброгенезу, с накоплением фибробластов и депозитов в матриксе [92]. В моделях на животных продемонстрировано, что ингибирование IL-1β уменьшает степень фиброза [93], что указывает на причинно-следственную связь между цитокином острой фазы воспаления IL-1β и хроническим воспалением, и его следствием — развитием фиброза.
IL-2 — медиатор воспаления и иммунитета, продуцируется Т-клетками. Синтезируется в виде предшественника, зрелый белок состоит из 133 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 15,4 кДа. Ген, кодирующий IL-2, локализуется на длинном плече 4-й хромосомы (4q26—q27). Необходим для пролиферации Т-клеток и других процессов, регулирующих иммунный ответ. Свое действие осуществляет через гетеротримерный комплекс рецептора IL-2: рецептор IL-2α (CD25), рецептор IL-2β (CD122) и рецептор IL-2γ (CD132). Вероятнее всего, участие IL-2 в фиброгенезе носит опосредованный характер через стимуляцию синтеза и секреции целого ряда других лимфокинов: IL-4, IL-6, интерферона γ, колониестимулирующих факторов (CSFs), TNF. Прямой связи между изменением концентрации в сыворотке, генетическими полиморфизмами и развитием фиброза не наблюдалось.
IL-6 — цитокин, дающий двойной эффект: про- и противовоспалительный. Продуцируется активированными моноцитами или макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами, активированными T-клетками и клетками, не являющимися иммуноцитами. IL-6 состоит из 184 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 21 кДа. Действие IL-6 на клетки реализуется через взаимодействие с рецептором. Ген, кодирующий IL-6, локализуется на коротком плече 7-й хромосомы (7p15—21). Стимулирует синтез печенью белков острой фазы, пролиферацию и дифференцировку B- и T-клеток, лейкоцитопоэз [94]. Прямого влияния на фиброгенез не наблюдалось, механизм действия опосредованный.
IL-8 — хемокин, обеспечивает хемотаксис в зону воспаления различных типов клеток: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, Т-клеток. Продуцируется макрофагами, лимфоцитами, эпителиальными клетками, фибробластами, клетками эпидермиса. Состоит из 72 аминокислот, молекулярная масса 8,8 кДа. Ген локализуется на длинном плече 4-й хромосомы (4q12—q13). Отмечено повышение концентрации в сыворотке IL-8 у больных циррозом печени, в смыве из бронхов у больных саркоидозом и идиопатическим легочным фиброзом [95], IL-8 активно изучается у больных муковисцидозом в качестве мощного воспалительного агента.
IL-10 — цитокин антивоспалительного действия. Молекулярная масса 17—21 кДа. Ген, кодирующий IL-10, располагается на плече q 1-й хромосомы (1q31—q32). Продуцируется Т-клетками (Th2) и может рассматриваться как антагонист ряда других цитокинов. Подавляет продукцию всех провоспалительных цитокинов, интерферона, пролиферативный ответ Т-клеток. Способствует развитию гуморальной составляющей иммунного ответа, обусловливая антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма.
Роль IL-10 в фиброгенезе неизвестна, IL-10 подавляет синтез коллагена I типа. У больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне лечения IL-10 уменьшается степень фиброза печени — антифибротическое действие. Косвенные признаки причастности IL-10 к фиброзу: у больных идиопатическим легочным фиброзом из 17 измеренных цитокинов в биоптате легочной ткани выявлено два — TGF-β1 и IL-10 [96].
Повышенный уровень IL-2 в сыворотке у больных после операции на сердце был ассоциирован с развитием МА [97]. В ряде работ выявлена связь повышения концентрации IL-6 в сыворотке и развития МА как у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на сердце, так и у неоперированных [7]. При сравнении пациентов с разными формами МА выявлено повышение в сыворотке концентрации IL-6, IL-8 и IL-10 во всех группах, каждый из маркеров был независимо связан с МА [75]. По другим данным, низкий уровень IL-10 был связан с риском развития идиопатической МА в китайской популяции [98]. У больных ХОБЛ концентрация IL-1β преобладает над концентрацией антагонистов к рецепторам IL-1β, уровень IL-1β также коррелирует с индексом массы тела и степенью бронхообструкции [99]. Отмечалось повышение в сыворотке уровня IL-6 у больных ХОБЛ в европейской популяции [100]. Содержание IL-1β, IL-6, IL-8 повышено в мокроте и бронхоальвеолярных смывах у больных ХОБЛ [101].
Обращало на себя внимание значительное снижение уровня IL-10 в мокроте у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми лицами [102].
Среди полиморфизмов генов интерлейкинов связь с МА имеют G-174C гена IL-6 [48] и А-592C гена IL-10 [98]; ассоциированными с ХОБЛ оказались полиморфизмы G(-597)A гена IL-6, -819 C/T гена IL-10; ассоциация с обоими заболеваниями описана для одного полиморфизма — IL-1RN (см. таблицу). Данный полиморфизм наряду с полиморфизмами (-511) и (-31) гена IL-1β, был связан с риском развития ХОБЛ у представителей Восточной Азии [44]. По другим данным, полиморфизм IL-1RN являлся протективным для мужчин и фактором риска для женщин в развитии ХОБЛ [45].
Наличие данного полиморфизма было связано с риском развития идиопатической МА [46].
Таким образом, анализ литературы подтверждает предположение о том, что наличие значительного числа больных МА среди имеющих ХОБЛ является следствием общих путей патогенеза данных заболеваний, прежде всего, воспаления и фиброза, а генетические особенности участвующих в этих процессах белков могут обеспечивать предрасположенность к обоим заболеваниям одновременно.
