С конца прошлого века чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) прочно заняли ведущую позицию среди методов реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Соотношение выполняемых в развитых странах ЧКВ и операций аортокоронарного шунтирования (АКШ) колеблется от 2:1 до 6:1 [1], и вероятно, тенденция к увеличению числа ЧКВ сохранится. Этому способствует интенсивное развитие технологий, связанных с эндоваскулярной хирургией, что приводит к повышению эффективности и безопасности процедур ЧКВ.
Основной проблемой остается обеспечение хорошего долгосрочного результата ЧКВ. В соответствии с результатами 5-летнего наблюдения в рамках исследования SYNTAX [2] у больных с пограничными и высокими значениями индекса SYNTAX проведение ЧКВ было сопряжено с большей частотой повторной реваскуляризации по сравнению с АКШ. Таким образом, основным недостатком эндоваскулярного лечения больных с хроническими формами коронарной болезни сердца является высокая частота рецидива заболевания, что проявляется морфологически в виде прогрессирования атеросклероза в тех участках коронарных артерий (КА), которые не подвергались реваскуляризации, либо в виде рестеноза коронарного стента. В связи с этим продолжается поиск предикторов, связанных с негативными отдаленными результатами успешно проведенных ЧКВ. Помимо таких общеизвестных факторов, как сахарный диабет (СД), хроническая болезнь почек, малый диаметр КА, большая протяженность стента, имеется ряд состояний, влияние которых на отдаленные исходы ЧКВ остается преимущественно гипотетическим в силу недостаточной изученности.
Как было показано ранее [3], существует связь между хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и более тяжелым течением коронарного атеросклероза. Кроме того, у больных ХОБЛ смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) выше, чем у лиц без ХОБЛ [4]. В большинстве исследований по оценке влияния ХОБЛ на сердечно-сосудистые исходы либо не учитывается хорошо известный факт гетерогенности популяции больных ХОБЛ, либо принимается во внимание лишь степень тяжести заболевания по единственному показателю — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). В то же время в исследованиях, посвященных особенностям течения ХОБЛ как таковой, продолжают обнаруживаться все новые факты, свидетельствующие о неоднородности этого заболевания, и, как результат, предлагаются дополнительные, помимо ОФВ1, критерии оценки больных ХОБЛ: шкала mMRC (Modified Medical Research Council), опросник CAT (COPD Assessment Test), число обострений в анамнезе. Кроме того, продолжается выделение новых фенотипов заболевания. Выявление различных фенотипов больных ХОБЛ является крупным достижением пульмонологии в последние годы. В электронной базе данных медицинской информации Medline количество статей на данную тему неуклонно увеличивается с 2001 г., и за 2014 год составило 234 (в 2001 г. — 17). Помимо давно описанных и хорошо изученных эмфизематозного и бронхитического фенотипов [5], которые могут быть четко очерчены лишь ближе к финальному этапу течения ХОБЛ, в настоящее время большое значение придается недавно выделенному фенотипу с частыми обострениями. По результатам опубликованного в 2010 г. исследования ECLIPSE критерием выделения данного фенотипа является наличие 2 обострений и более ХОБЛ в течение года. Само обострение определяют как «... острое состояние, характеризующееся таким ухудшением респираторных симптомов у пациента, которое выходит за рамки ежедневных обычных колебаний и приводит к изменению применяемой терапии» [6]. Установлено, что увеличение числа обострений и их частоты имеет сильную связь с неблагоприятным прогнозом ХОБЛ [7], однако степень их влияния на прогноз ССЗ, в частности, у больных ИБС, подвергнутых ЧКВ, остается неизвестной.
Цель исследования: оценить отдаленные результаты ЧКВ у больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ в зависимости от принадлежности к фенотипу ХОБЛ с частыми обострениями.
Материал и методы
В проспективное исследование были включены 103 больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ, которым в 2012—2013 гг. выполнено ЧКВ с имплантацией стентов. Большинство больных были включены в исследование в Центре грудной хирургии Краевой клинической больницы №1 г. Краснодара. Критерии включения: возраст 40 лет и старше; курение на момент поступления либо прекращение курения не более чем за 1 год до момента госпитализации; анамнез курения ≥10 пачка-лет; наличие ИБС — стабильной стенокардии напряжения либо острого коронарного синдрома (ОКС) с окончательным диагнозом «инфаркт миокарда — ИМ» или «нестабильная стенокардия»; имплантация одного коронарного стента или более (голометаллических либо с лекарственным покрытием) с полным восстановлением кровотока в инфаркт-связанной артерии без ангиографических признаков остаточного стеноза, диссекции или дистальной эмболизации; ХОБЛ, диагностированная в соответствии со спирографическими критериями GOLD (2011), согласно которым постбронходилатационное значение ОФВ1, отнесенное к величине форсированной жизненной емкости легких, должно быть менее 0,70, а степень тяжести заболевания определяется исходя из значения ОФВ1.
Критерии исключения: фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <35%; пороки сердца при наличии показаний к их хирургической коррекции; бронхиальная астма; активный туберкулез; интерстициальные заболевания легких; идиопатическая легочная артериальная гипертензия; легочная тромбоэмболическая болезнь; диффузные заболевания соединительной ткани; злокачественные новообразования; торакотомия с резекцией легкого в анамнезе; реваскуляризация миокарда в анамнезе; развитие осложнений при выполнении ЧКВ: диссекция, перфорация либо разрыв КА, феномен «no-reflow».
Оценку клинического состояния больных проводили исходно и в динамике с использованием общепринятых методов (опрос, осмотр, физическое исследование.) В соответствии с определением обострения по GOLD (2011) оценивали число обострений ХОБЛ за год, предшествующий включению в исследование. Всем пациентам было предложено заполнить опросник CAT — оценочный тест по ХОБЛ.
САТ представляет собой вопросник из 8 пунктов, позволяющий сформировать оценку в баллах, которая характеризует степень влияния ХОБЛ на жизнедеятельность больного согласно его собственной оценке. Такие оценки при заполнении вопросника находится в диапазоне от 0 до 40 баллов. В зависимости от суммы набранных баллов пациенты относятся к одной из четырех градаций: 0—10 баллов — незначительное влияние ХОБЛ на жизнь пациента; 11—20 баллов — умеренное влияние ХОБЛ на жизнь пациента; 21—30 баллов — сильное влияние ХОБЛ на жизнь пациента; 31—40 баллов — чрезвычайно сильное влияние ХОБЛ на жизнь пациента.
Для оценки исходного состояния всем пациентам выполняли спирографическое исследование согласно рекомендациям Американского торакального общества (2005), а при наличии обструктивных нарушений — бронходилатационный тест с сальбутамолом в дозе 400 мкг. Кроме того, всем пациентам выполняли тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ), электрокардиографию, эхокардиографию по общепринятой стандартной методике в М- и В-режимах (измерение размеров полостей сердца, толщины стенок, ФВ ЛЖ и др.) в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии (2005). Всем больным выполняли плановую, а при ОКС — ургентную коронарографию.
Диагноз стабильной стенокардии устанавливали по общепринятым критериям на основании клинической картины и результатов неинвазивных нагрузочных тестов под контролем электрокардиограммы (ЭКГ), либо однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с технецием-99m. Диагноз острого ИМ и нестабильной стенокардии устанавливали согласно критериям Европейского общества кардиологов (2011). Диагноз инсульта в качестве одного из регистрируемых исходов при наличии соответствующих клинических симптомов верифицировали с помощью компьютерной томографии головного мозга. Биохимическое исследование крови включало ряд показателей, определяемых в общепринятом порядке при поступлении больных в Центр грудной хирургии г. Краснодара (липидограмма, коагулограмма, тропонин I, глюкоза, креатинин, мочевина, трансаминазы, билирубин, электролиты и др.).
Всем пациентам при выписке была назначена терапия статинами, антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота и клопидогрел), по показаниям — ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами рецепторов ангиотензина II, а также β-адреноблокаторами. Необходимость приема каждого из лекарственных препаратов и режим дозирования были тщательно разъяснены пациентам.
Медиана длительности наблюдения составила 21 мес (с учетом, что в расчет значения медианы для больных с развившимися сердечно-сосудистыми осложнениями (ССО) входило время до развития осложнения, а для всех остальных исходов — общая длительность наблюдения). Наблюдение за пациентами включало телефонные контакты с рядом стандартных вопросов, призванных предварительно оценить наступление регистрируемых клинических исходов, статус курения и точность соблюдения схем приема назначенных лекарственных препаратов, способных влиять на прогноз ССЗ, а также плановый визит в клинику через 6 и 12 мес либо внеплановый — при наступлении регистрируемого клинического исхода для его клинико-инструментального подтверждения. Пациенты были предупреждены о необходимости сообщить по телефону о предполагаемом случае наступления регистрируемого исхода. В настоящее время наблюдение за пациентами продолжается. Регистрировали следующие исходы: ИМ, инсульт, смерть вследствие ССЗ, реваскуляризация миокарда (ЧКВ или АКШ), а также определяли время до наступления исхода в месяцах.
Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 10.0. Данные представлены в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (SD), а в случаях, когда распределение отличалось от нормального, в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q1; Q3). Для описания долей использовали проценты. Для оценки различий между группами использовали непараметрический критерий Манна—Уитни, а в случаях, когда количество сравниваемых групп было более двух, — критерий Крускала—Уоллиса. Для сравнения долей применяли точный критерий Фишера и критерий χ2. Для изучения времени до наступления исхода выполняли построение кривых Каплана—Майера. С целью сравнения кривых Каплана—Майера использовали критерий Кокса. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В зависимости от наличия частых обострений ХОБЛ (2 и более за предшествующий год) было выделено 2 группы больных. Их клиническая характеристика представлена в табл. 1. Распределение больных по степени тяжести и частоте обострений ХОБЛ представлено на рис. 1.
Группы имели сопоставимые исходные значения по большинству клинически значимых показателей. Различия по ОФВ1 и результатам ТШХ связаны с преобладанием более тяжелой ХОБЛ в группе с частыми обострениями. Рис. 1 также демонстрирует сильную связь между тяжестью ХОБЛ и частотой обострений: среди больных ХОБЛ III и IV степени тяжести почти у 50% отмечались частые обострения в анамнезе, в то время как при легкой и среднетяжелой степени — у 7 и 23% соответственно. Хотя у больных с частыми обострениями отмечалась более высокая частота перенесенного в прошлом ИМ, различия не достигли уровня статистической значимости. Поскольку низкая ФВ ЛЖ является известным фактором риска внезапной сердечной смерти и смерти от хронической сердечной недостаточности, мы целенаправленно не включали в исследование таких больных, намереваясь оценить влияние на отдаленные результаты ЧКВ именно ХОБЛ, а также ряда ее клинико-функциональных характеристик. Группы не различались по числу установленных стентов, а также по их характеристике (среднее число стентов на одного больного в основной группе составило 1,5, в контрольной — 1,3; стенты с лекарственным покрытием были установлены у 28% больных в основной группе и у 24% в контрольной). К концу 1-го года наблюдения в группе с частыми обострениями статины принимали 56% больных, двухкомпонентную антитромбоцитарную терапию — 68%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецепторов ангиотензина II — 72%, β-адреноблокаторы — 52%; в контрольной группе — 65, 73, 58 и 63% соответственно (различия статистически незначимы).
С 3 больными на разных этапах наблюдения связь была утрачена, однако при построении кривых Каплана—Майера были учтены данные, которые имелись о них до утраты связи.
ССО, которые произошли за время наблюдения, представлены в табл. 2. Число ССО превышает число больных, поскольку у 4 больных произошло за время наблюдения более одного ССО. У 1 больного из группы сравнения произошел ранний тромбоз стента, который мы связали с подтвержденным прекращением приема антиагрегантов вопреки предписанию врача, поэтому данное осложнение не было учтено в качестве отдаленного исхода.
Лишь частота АКШ в группах не различалась, в то же время все остальные ССО встречались чаще в группе с частыми обострениями. Частота каждого из исходов была не настолько высокой, а группы не столь велики, чтобы зарегистрировать статистически значимые различия по какому-либо исходу в отдельности. Частота наступления комбинированной конечной точки (кардиальная смерть+ИМ+инсульт+АКШ+ЧКВ) была почти в 2 раза выше в группе с частыми обострениями ХОБЛ (относительный риск — ОР 1,87 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,1 до 3,3). Кроме того, прослеживается связь на уровне тенденции между частотой развития ССО и наличием в анамнезе обострений ХОБЛ (сравнивались больные без обострений за предшествующий включению в исследование год и имевшие хотя бы одно обострение): 40% против 24% (p=0,09).
Кривые Каплана—Майера, построенные для 2 групп в зависимости от наличия частых обострений ХОБЛ, продемонстрировали более раннее развитие ССО у больных с частыми обострениями (рис. 2). В то же время кривые, построенные с учетом четырех степеней тяжести ХОБЛ, не обнаружили зависимости времени наступления ССО от тяжести ХОБЛ (рис. 3). Однако значения ОФВ1, являющиеся величиной, которая служит критерием выделения степеней тяжести ХОБЛ, оказались ниже у больных, у которых развились ССО (табл. 3). Такое кажущееся противоречие во многом может объясняться тем, что при дроблении одного и того же числа больных на 4 группы вместо 2 уменьшается их число в каждой группе, а также начинает действовать эффект множественных сравнений.
Клинико-функциональные особенности больных, у которых развились ССО, по сравнению с характеристиками больными без таких исходов за время наблюдения представлены в табл. 3.
Наиболее сильная связь с развитием ССО обнаружена для расчетной скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI и оценкой по опроснику CAT (p<0,01). Статистически значимая связь с развитием ССО обнаружена также для расстояния, пройденного при ТШХ, частоты обострений ХОБЛ и ОФВ1. В то же время не было связи между градациями степени тяжести ХОБЛ и частотой развития ССО. Более значимыми в отношении неблагоприятного прогноза ССЗ были такие переменные, как число обострений ХОБЛ и оценки по опроснику CAT — т.е. клинические характеристики ХОБЛ. Не было обнаружено связи между возрастом, ИМ в анамнезе, ФВ ЛЖ, уровнями общего холестерина и его фракций и развитием ССО. Отмечалась тенденция к преобладанию ССО среди больных, имеющих СД.
Обсуждение
Неслучайная связь между ИБС и ХОБЛ неоднократно подтверждена в многочисленных эпидемиологических исследованиях, а также мета-анализах [8—10]. С учетом неоднородности популяции больных ХОБЛ представляет интерес идентификация тех характеристик данного заболевания, которые имеют наиболее сильную связь с ССЗ и ССО. Наиболее очевидным кандидатом для этого является показатель ОФВ1, долгое время остающийся основным критерием тяжести ХОБЛ. Результаты исследования Lung Health study показали, что снижение ОФВ1 на каждые 10% увеличивает общую смертность на 14%, сердечно-сосудистую — на 28%, а риск развития ИБС — на 20%, причем в исследование были включены лишь больные с легкой и среднетяжелой ХОБЛ [11]. В когортном исследовании Tecumseh Cohort при сравнении больных с ОФВ1 ≥2 л и с ОФВ1 <2 л было обнаружено пятикратное увеличение ОР смерти от ССЗ у больных с ОФВ1 <2 л (ОР 5,03 при 95% ДИ от 3,07 до 8,22) [12]. По мере течения ХОБЛ изменение ОФВ1 отражает, с одной стороны, длительность заболевания, а с другой — скорость его прогрессирования. Причем, в отличие от многих других заболеваний, ХОБЛ не может сразу приобрести тяжелое течение, минуя более легкие степени. Прежде чем ОФВ1 достигнет низких значений, соответствующих крайне тяжелой степени ХОБЛ, ОФВ1 должен пройти весь ряд промежуточных значений, лежащих между нормальными и низкими. Одна и та же степень снижения ОФВ1 у разных больных может развиться за различное время. Важнейшим фактором, резко ускоряющим снижение ОФВ1 и приближающим наступление тяжелой и крайне тяжелой степени ХОБЛ, являются обострения [13].
По результатам исследования ECLIPSE была выделена особая популяция больных, которые имеют склонность к частым обострениям и этим отличаются от других больных ХОБЛ [7]. Характеристики или их комбинации, описывающие те различия между пациентами, которые связаны с клинически значимыми исходами, называются фенотипами ХОБЛ [14]. К одному из таких фенотипов относится ХОБЛ с частыми обострениями. Устойчивость фенотипа — один из критериев его выделения. Установлено, что наиболее значимым фактором риска развития обострений является наличие обострений в анамнезе [15], что формирует самоподдерживающийся порочный круг. Признавая ведущую роль системного воспаления как патофизиологической основы отягощающего влияния ХОБЛ на течение атеросклеротического процесса, нельзя обойти вниманием обострение ХОБЛ как феномен, сопровождающийся выраженной эскалацией системного воспаления. Обострения как своего рода кульминационные моменты течения ХОБЛ способны влиять и на течение ССЗ, увеличивая, в частности риск развития ИМ и инсульта [16]. Процессы деградации внеклеточного матрикса, особенно активно протекающие в легочной паренхиме во время обострений ХОБЛ, схожи с процессами, происходящими в атеросклеротической бляшке и предопределяющими деградацию ее покрышки с последующим изъязвлением и тромбозом [17]. Другим возможным механизмом увеличения числа артериальных тромбозов при обострении ХОБЛ является повышение прокоагулянтной активности, описанное J.D. Maclay и соавт. [18], а также увеличение активности тромбоцитов [19].
В настоящее время помимо традиционного показателя ОФВ1 для интегральной оценки воздействия ХОБЛ на конкретного пациента учитываются обострения ХОБЛ в анамнезе, их частота, а также результаты оценки по шкале mMRC и опроснику CAT.
Таким образом, помимо результатов спирографии как основного для верификации диагноза ХОБЛ инструментального метода диагностики, большое значение придается оценке симптомов. Установлено, что ОФВ1 имеет лишь слабую корреляцию с симптомами (GOLD, 2014). Интегральная оценка ХОБЛ в настоящее время выполняется лишь для прогнозирования риска новых обострений ХОБЛ. Предположение о возможной связи между степенью выраженности симптомов ХОБЛ и частотой развития ССО нашло подтверждение в нашем исследовании на объединенной выборке больных с различными формами ИБС, подвергшихся ЧКВ с установкой стентов. Наиболее вероятный патогенетический фактор, предопределяющий такую связь, — системное воспаление, степень которого возрастает при каждом новом обострении ХОБЛ. В связи с этим можно ожидать, что оценка частоты обострений ХОБЛ как возможного фактора риска развития ССО может оказаться полезной и в иных популяциях больных ИБС, а также у больных ХОБЛ, на момент оценки не страдающих ИБС и другими заболеваниями, связанными с атеросклерозом. Таким образом, выделение фенотипа с частыми обострениями может иметь значение не только для прогнозирования новых обострений ХОБЛ, но и для кардиологической практики. В нашем исследовании ХОБЛ с частыми обострениями оказала наибольшее влияние на прогноз у больных ИБС, перенесших ЧКВ со стентированием, обусловив почти двукратное превышение частоты развития ССО и более раннее их наступление по сравнению с группой без частых обострений.
Выводы
- Фенотип хронической обструктивной болезни легких с частыми обострениями у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, связан с увеличением суммарного риска развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, повторная реваскуляризация (относительный риск 1,87 при 95% доверительном интервале от 1,1 до 3,3) и более ранним их возникновением.
- Частота обострений хронической обструктивной болезни легких связана с результатами оценочного теста CAT, расстоянием, пройденном в тесте с 6-минутной ходьбой, степенью обструкции бронхов по объему форсированного выдоха за 1-ю секунду и наступлением развитием сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде после чрескожного коронарного вмешательства, причем степень выраженности симптомов хронической обструктивной болезни легких, оцениваемых по вопроснику CAT и частоте обострений в анамнезе, имеет более тесную связь с сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде по сравнению со степенью тяжести хронической обструктивной болезни легких, оцениваемой по объему форсированного выдоха за 1-ю секунду.
