В последнее время стало очевидно, что результаты лечения больного инфарктом миокарда (ИМ) напрямую зависят от времени начала лечения. В типичных случаях ранняя диагностика основана на интерпретации клинической картины и электрокардиограммы (ЭКГ) покоя. Однако значительное число больных попадают в «серую зону», когда клиническая картина не позволяет исключить развития некроза миокарда, но степень достоверности диагноза еще невысока. Это относится, прежде всего, к тем больным, у которых нет типичных для трансмуральной ишемии изменений на ЭКГ. В связи с этим была сформулирована концепция острого коронарного синдрома (синдромов; ОКС), объединяющая всех таких больных, которых необходимо лечить в специализированном медицинском учреждении. Цель настоящего обзора — представление данных об использовании биомаркеров некроза миокарда у этой категории больных.
Вопросы терминологии. Одновременное использование терминов «обострение ишемической болезни сердца (ИБС)», «ОКС», «ОКС без стойких подъемов сегмента ST», «ОКС со стойкими подъемами сегмента ST», «ИМ с подъемом ST и без него», «трансмуральный ИМ», «острый ИМ» и т.д., привело к возникновению полной неразберихи в постановке подобных диагнозов. Итак, диагноз ОКС — это, по сути, формулировка показания к госпитализации в специализированный кардиологический стационар (в большинстве регионов Российской Федерации сегодня — в первичное сосудистое отделение или региональный сосудистый центр). Этот диагноз вполне правомочен на этапе скорой медицинской помощи. Задача стационара как можно быстрее разобраться, есть обострение ИБС или нет, и если есть — имеется ли некроз миокарда или еще нет. Поскольку диагноз «ОКС» обозначает «подозрение на обострение ИБС», бессмысленной является запись в истории болезни «подозрение на ОКС». Следует иметь в виду, что часто (особенно в научной литературе) термин «ОКС» используется как эквивалент диагнозу «обострение ИБС». В клинической практике, однако, правильным является обозначение с его помощью только начального этапа, когда постановка более конкретного диагноза невозможна.
Наличие на ЭКГ подъема сегмента ST на этапе госпитализации правомочно и правильно называть ОКСпST. Смысл термина — констатация трансмуральной ишемии миокарда в условиях, когда неясно, разовьется ли ИМ, и какого размера будет некроз. Постановка такого диагноза на этапе скорой медицинской помощи обусловливает затем необходимость определенного набора действий, а на этапе сосудистого центра — осуществления попытки чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у большинства больных еще до того, как появляется возможность констатировать некроз миокарда.
В то же время уже на этапе госпитализации у большинства больных достаточно быстро становится ясно, что ИМ свершился. В этом случае диагноз ОКСпST должен как можно быстрее быть заменен диагнозом «ИМ с подъемом сегмента ST».
Смысл такой замены заключается в том, что поскольку некроз миокарда не вызывает сомнения, дальнейшие диагностические усилия на его подтверждение (часто дорогостоящие) становятся ненужными. В то же время такой диагноз свидетельствует о «незавершенности» процесса. Патологический зубец Q на ЭКГ еще не сформирован, максимальные усилия следует направить на уменьшение зоны некроза (табл. 1).
Аналогичным образом диагноз ОКСБпST имеет право на существование только до той поры, пока подозрение не будет разрешено. В этом случае может потребоваться существенно больше времени, поскольку то, что у больного нет некроза миокарда, не означает отсутствие обострения ИБС.
Для того чтобы отличить нестабильную стенокардию от других состояний, не имеющих отношения к обострению ИБС, иногда требуются значительные диагностические усилия.
В случае, если на исходных ЭКГ отсутствует подъем сегмента ST, однако при последующем наблюдении выявляются признаки некроза миокарда, до момента, когда станет ясно, есть или нет на ЭКГ патологический зубец Q, такой инфаркт следует называть «ИМ без подъема сегмента ST». Смысл такого диагноза заключается в том, что при прочих равных условиях имеется существенная польза от общепринятого применения раннего ЧКВ. Очевидно, что как можно более ранняя констатация некроза миокарда дает возможность как можно быстрее принять решение по неотложной тактике ведения больного [1].
Третье универсальное определение ИМ. В настоящее время для постановки диагноза «ИМ» следует использовать так называемое третье универсальное определение, принятое Всемирной организацией здравоохранения, Европейским обществом кардиологов, Американской коллегией кардиологов и Американской ассоциацией сердца [2]. Суть данного определения — необходимость получения доказательства того, что имеется некроз миокарда и одновременно того, что этот некроз произошел вследствие его ишемии. Всего в рамках данного определения предложено выделить 6 типов ИМ — 3 спонтанных и 3 ятрогенных (табл. 2).
Наличие некроза, по мнению экспертов, фиксируется с помощью регистрации динамики биомаркеров некроза миокарда (тропонинов). При этом ключевым моментом является соответствие этой динамики клинической картине заболевания. Клинические признаки (типичная боль) и динамика ЭКГ — признаки, позволяющие установить, что причиной некроза является ишемия миокарда. Исключение представляет так называемый инфаркт 3-го типа (смерть до появления в кровотоке биомаркеров некроза или до взятия крови). В этой ситуации ИМ устанавливается морфологически — по наличию тромбоза коронарной артерии (КА).
Главная идея классификации инфарктов, заложенная в определении — возможность последующего статистического анализа. ИМ 1-го типа — некроз, произошедший вследствие тромбоза КА. Второй тип инфаркта, связанный с факторами, вызывающими резкий дисбаланс потребности и доставки кислорода к тканям сердца не за счет тромбоза, а вследствие внешних по отношению к коронарному руслу причин, требует устранения состояния, вызвавшего этот дисбаланс. Некроз миокарда в этом случае будет некоронарогенным по происхождению. Соответственно статистически он должен учитываться совершенно по-другому.
Выделение 3-го типа инфаркта (внезапной смерти) дает возможность анализировать факторы, которые не дали больному возможности своевременно получить медицинскую помощь. Остальные типы инфаркта (4-й и 5-й) являются, по сути, осложнениями лечения, в связи с чем их учет дает возможность контролировать качество оказания хирургической помощи больным ОКС.
Принципиальная особенность данного определения — его ретроспективный характер. В момент поступления в стационар, безусловно, надо собирать сведения, которые потом будут использованы, однако лечебные мероприятия будут начаты еще до того, как можно будет сделать соответствующее заключение.
Выбор биомаркера. Выбор биомаркера (биомаркеров) для выявления развития некроза основывается на следующих принципах, сформулированных в виде «требований к идеальному биомаркеру».
- Он должен присутствовать только в интересующей ткани.
- Его должно быть достаточно для раннего обнаружения при повреждении этой ткани.
- Определение маркера позволяет совершать вмешательства, которые улучшают исходы болезни.
Кроме того, следует обращать внимание на кинетику выделения биомаркера из ткани, поскольку желательно иметь возможность определения срока и объема повреждения по динамике концентрации вещества. Кинетика выделения связана с размером молекулы и связью ее с внутриклеточными структурами. Чем меньше молекула и меньше связь, тем быстрее она появится в кровотоке после гибели клетки (табл. 3). При ОКС отсутствие одного «идеального» биомаркера может быть компенсировано использованием одновременного определения сразу нескольких веществ, имеющих различную кинетику выявления и кардиоспецифичность.
Тропонины. Тропонин — специфический регуляторный комплекс, обеспечивающий последовательное сокращение—расслабление миофибриллы. Этот комплекс состоит из 3 субъединиц, тропонинов С, Т и I, каждая из которых кодируется отдельным геном. При этом, тропонин С — субъединица, отвечающая за связь с ионами кальция, тропонин I — ингибиторная субъединица, которая в отсутствие ионов кальция предотвращает сокращение, и, наконец, тропонин Т — субъединица, прикрепляющая тропонин к тропомиозину. Связывание иона кальция с тропонином С ведет к его конформационным изменениям, активирующим актин-миозиновое взаимодействие, и, соответственно, процесс сокращения сердца [3]. Несмотря на то что сокращение скелетной мускулатуры и миокарда физиологически весьма похоже, некоторые отличия имеются. Они определяются тем, что кардиоспецифичные тропонины кодируются собственными генами и структура этих белков оказывается несколько отличной от таковых скелетных мышц. Именно эти отличия делают возможным использование определения концентрации тропонинов в крови в качестве биомаркеров, высокоспецифически указывающих на повреждение миокарда. Кардиоспецифичные тропонины Т и I имеют свои специфические гены, экспрессирующиеся только в сердце, тропонин С кроме миокарда экспрессируется в медленных волокнах скелетной мускулатуры (т.е. менее специфичен, чем первые два биомаркера) [4]. Следует, однако, отметить, что кардиоспецифичная форма тропонина Т при определенных обстоятельствах (терминальная стадия почечной недостаточности, миозиты, некоторые наследственные миопатии) может экспрессироваться и в скелетной мускулатуре [5].
По сравнению с тропонинами другие используемые биомаркеры (креатинфосфокиназа — КФК, миоглобин) являются менее чувствительными [6].
Тропонины находятся внутри клетки как в связанном виде в составе саркомера, так и в виде цитозольного пула. Именно цитозольные тропонины удается обнаружить у больных ИМ уже через 1 ч после начала заболевания. Правда, для этого следует применять высокочувствительную методику определения тропонина. Затем в течение нескольких дней его уровень остается повышенным.
Существует несколько подходов к измерению тропонинов. Первый из них реализуется в стационаре, в условиях лаборатории и, как правило, автоматического измерения. Второй обусловливает необходимость использования специальных портативных устройств и может быть применен «у постели больного» [6].
Появление в крови веществ, содержащихся в кардиомиоцитах, свидетельствует о повреждении этих клеток, однако не информирует о том, как именно это повреждение развивается. В этой связи принципиальным моментом оценки больного является определение динамики показателя и соотнесение этой динамики с клинической картиной заболевания.
Одно-, 3- и 6-часовые протоколы подтверждения и исключения ИМ. Способ подтверждения (или исключения) ИМ зависит от времени, прошедшего от начала болевого приступа, и того, какой методикой определения тропонина (обычной или высокочувствительной) пользуются в данном учреждении.
Привязка анализа к времени от начала заболевания связана с кинетикой появления в кровотоке биомаркера. С помощью высокочувствительного метода тропонин можно обнаружить в кровотоке уже через 1 ч после возникновения болей. Однако высокая чувствительность метода в этом случае приводит к снижению специфичности однократно зарегистрированного повышения уровня тропонина, поскольку подобными методами он фиксируется и у здоровых лиц (до 80% случаев). В связи с этим, как правило, требуется повторное измерение биомаркера через определенный фиксированный интервал времени.
Тем не менее, если при первом измерении тропонин, измеренный высокочувствительным методом, не определяется, это с высокой степенью достоверности позволяет исключить ОКС [7]. Естественно, что следует учитывать и клинические данные (типичность боли, ее продолжительность, отсутствие эффекта от нитроглицерина в течение 15 мин, учащение болей, гипотония (систолическое артериальное давление — АД менее 100 мм рт.ст), внезапная одышка, наличие в ближайшем анамнезе ИМ или реваскуляризации) и данные ЭКГ.
Критерием возможности ранней выписки, т.е. полного исключения ОКС, является отсутствие всех перечисленных клинических признаков (они входят в так называемую шкалу Golgman), отсутствие признаков ишемии на ЭКГ и отсутствие в крови тропонина, определенного высокочувствительным методом [8].
Однако у большинства больных для подтверждения/исключения ИМ требуется серийное измерение уровня тропонина. Общепринятой методикой является использование так называемых 3- и 6-часовых протоколов. Подразумевается, что используется пара измерений уровня тропонина с 3- и 6-часовыми интервалами между ними. Величина интервала определяется используемой методикой — высокочувствительный метод позволяет укоротить интервал до 3 ч.
При этом учитывается разница концентраций тропонинов между измерениями, которая должна составить не менее 20% при исходно увеличенном уровне тропонина и 50% при исходно не определяемом [9]. Современные рекомендации приводят абсолютный уровень изменения тропонина для каждой из имеющихся на рынке валидированных методик [6].
Имеется еще одна проблема при измерении уровня тропонина. Поскольку его появление может быть связано с другими (отличными от ОКС) причинами, недостаточно исключить ОКС. Принципиально выяснить, по какой причине регистрируется повышение уровня биомаркера, так как сам этот факт является прогностически неблагоприятным для основного заболевания.
Так, в регистре ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry), включившем 105 388 пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью в 6,2% случаев было зарегистрировано повышение уровня одного из кардиоспецифических тропонинов. Эти больные имели более низкие уровни АД, сниженную фракцию выброса и более высокий уровень летальности [10].
При перикардитах увеличение уровня тропонина может свидетельствовать о вовлечении в воспалительный процесс миокарда. Причем такое вовлечение не является редкостью — от 49 до 71% больных острым перикардитом демонстрируют такое увеличение. Концентрация тропонина меняется с течением времени, однако в отличие от ИМ ее пик приходится на 2-й день заболевания [11].
Еще одно заболевание, при котором исследование уровня тропонина имеет принципиальное значение, — тромбоэмболия легочной артерии. При прочих равных условиях повышение уровня этого биомаркера свидетельствует о тяжести заболевания и может являться одним из оснований для применения тромботической терапии [12].
Другая цель использования данного биомаркера — определение эффективности тромболитической терапии — так, двукратное увеличение уровня тропонина I через 60 мин после начала тромболизиса (по сравнению с уровнем до вмешательства) у больных ОКС со стойкими подъемами ST с 87% вероятностью прогнозирует эффективность реперфузии [13]. Эти данные могут быть полезными в тех отделениях, куда поступают больные ИМ для медикаментозной реперфузии (так назывемые первичные сосудистые отделения) при сортировке больных для более экстренного перевода в стационары с ангиографической лабораторией.
Миоглобин. Миоглобин — цитоплазматический белок скелетных мышц и миокарда, основной функцией которого является внутриклеточный транспорт кислорода от мембраны сарколеммы в митохондрии [14]. Это еще один белок, выделяющийся в момент повреждения кардиомиоцита.
В отличие от тропонинов, входящих в основном в состав саркомера, миоглобин является белком цитоплазмы, в связи с чем его поступление в кровоток начинается практически сразу в момент развития гибели кардиомиоцита. Миоглобин появляется в кровотоке через 2—3 ч после начала ИМ достигает пика к 4-му часу [15]. Миоглобин перестает регистрироваться в кровотоке между 12 и 36 ч от начала заболевания [16].
Пожалуй, наибольшее диагностическое значение имеет отсутствие в крови миоглобина между 3-м и 6-м ч от начала заболевания. Этот факт (отсутствие повышенного уровня биомаркера) позволяет с большой степенью достоверности исключить наличие «свежего» некроза миокарда [17].
Измерение уровня миоглобина вместе с уровнем натрийуретического пептида (NT-proBNP) позволяет осуществить дифференциальную диагностику между ОКС и стресс-индуцированной кардиомиопатией (Такацубо). Так, отношение NT-proBNP к уровню миоглобина, превышающее 3,8, характерно именно для стресс-индуцированной кардиомиопатии [18].
Повышение уровня миоглобина у больных ОКС имеет также прогностическое значение. Так, проследив на протяжении 5 лет судьбу последовательно поступившего в стационар 951 больного с болью в грудной клетке, авторы выявили, что повышение концентрации миоглобина в отличие от фракции МВ КФК (МВ-КФК), независимо от других параметров прогнозирует более высокую смертность. Наиболее неблагоприятный прогноз был у тех, у кого увеличение уровня миоглобина сочеталось с увеличением уровня тропонина I в момент поступления в стационар [19].
Серийное измерение биомаркеров некроза показало, что реперфузия сопровождается более быстрым их появлением, т.е. пиковая концентрация смещается ближе к началу заболевания. Для миоглобина в условиях эксперимента пик концентрации после открытия сосуда наблюдался примерно через 1,5 ч [20]. В клинических условиях пиковая концентрация миоглобина у больных ИМ, леченных стрептокиназой, оказалась значительно выше в тех случаях, когда проходимость сосуда в результате тромболизиса восстанавливалась [21].
Еще в одном исследовании четырехкратное увеличение уровня миоглобина через 1 ч после начала тромболизиса (по сравнению с уровнем до тромболизиса) с 90% вероятностью указывало на успешность реперфузионного лечения [13].
КФК. КФК — ключевой участник внутриклеточного энергетического метаболизма. Возможность ее применения связана с тем, что содержание ее изоформ имеет выраженную тканевую специфичность [22]. Всего описано 4 изоформы: М — «мышечная», В — «мозговая» и 2 митохондриальные формы (Mi).
В организме они комбинируются в димеры в виде изоферментов MM, MB и BB. При этом изофермент ММ специфичен для мышечной ткани, ВВ — для мозговой, гибридный гомодимер MB является своеобразной промежуточной формой, которой значительно больше в миокарде (более 20% против 1—2% в скелетных мышцах). Именно эти различия позволили использовать определение MB-КФК в качестве биомаркера некроза миокарда. В то же время следует учитывать один немаловажный момент. Различия в концентрации изоферментов не носят постоянного характера. Так, миокард левого желудочка абсолютно здорового человека, по некоторым данным, содержит менее 2% МВ-КФК, однако в гипертрофированном миокарде, миокарде больного ИБС это соотношение существенно изменяется и достигает тех самых 20—30%. В то же время длительные интенсивные физические нагрузки существенно (с 1 до 10%) повышают содержание этой фракции в скелетных мышцах [5]. Весь это набор обстоятельств, а также наличие более высокоспецифического маркера повреждения миокарда — кардиоспецифичного тропонина делает самостоятельное использование данного биомаркера нерациональным.
После начала ангинозного приступа концентрация МВ-КФК значительно повышается через 6—8 ч, достигает своего максимума через 12—24 ч, затем к 60-му часу практически возвращается к исходному уровню [23].
При неосложненном течении ИМ через 48 ч после фиксации максимального уровня МВ-КФК в крови степень снижения должна быть более 50%. Замедление такого снижения отмечается при наличии осложнений (смерть или рецидив ИМ) [24]. Такая динамика уровня биомаркера дает возможность использовать его измерение для выявления рецидива ИМ в тех временны'х промежутках, когда концентрация тропонинов еще значительно не снижается.
Кроме того, как это зарегистрировано для других биомаркеров, быстрое (более чем в 3,3 раза) увеличение уровня МВ-КФК через 60 мин после начала тромболизиса у больного ОКС с подъемом ST с 88% вероятностью свидетельствовало об успешности реперфузионного лечения [13].
Исследование уровня МВ-КФК (как и исследование других биомаркеров некроза) может иметь также прогностическое значение. Так, в многоцентровом регистре EVENT (Evaluation of Drug-Eluting Stents and Ischemic Events) наблюдение за когортой из 6347 больных, подвергнутых стентированию КА, было выявлено, что превышение уровня биомаркера более 50 нг/мл соответствует увеличению риска смерти в течение 1 года наблюдения в 4,7 раза [25]. Повышение уровня биомаркера может быть следствием стентирования бляшек с определенной морфологией. Так признаки некроза миокарда после чрескожного коронарного вмешательства более характерны для тех, у кого стентированная атеросклеротическая бляшка имеет признаки осложненной [26].
Сочетанное использование биомаркеров некроза миокарда.
В настоящее время тактика лечения больного ОКС зависит от двух принципиальных обстоятельств. Наличие признаков окклюзии основных КА (стойкие подъемы сегмента ST на ЭКГ, вновь возникшая блокада левой ножки пучка Гиса, тяжелые расстройства гемодинамики, связанные с данным приступом ишемии, и т.д.) служат основанием для немедленных мероприятий по реперфузии. В отсутствие этих признаков ключевым обстоятельством, определяющим тактику ведения, становится оценка риска развития тромботических осложнений. В этой связи оценка динамики уровня биомаркеров некроза, увеличивая чувствительность и специфичность при постановке диагноза, одновременно увеличивает время, потраченное на принятие решения. Внедрение высокочувствительных методик определения тропонина позволило сократить время с 6 до 3 ч и даже, по некоторым сведениям, до 1 ч. Однако если с точки зрения исключения некроза миокарда эти методики обладают очень высокой специфичностью, то для корректного выявления некроза миокарда все же требуется серийное измерение. Немаловажно, что высокочувствительные методики еще распространены не повсеместно. Кроме того, большая часть исследований основана на противопоставлении использования одного маркера другому и выявления одного «наилучшего». Между тем существует значительное число случаев, когда использование различий между маркерами дает возможность улучшить качество диагностики. Так, несмотря на свою низкую специфичность, миоглобин в течение первых 6 ч хорошо «прогнозирует» отсутствие некроза — в случае, если его уровень в крови не повышается, вероятность повреждения миокарда оказывается крайне низкой. Его определение одновременно с тропонином в первые часы заболевания оказалось более предпочтительным, чем определение сочетания тропонина и МВ-КФК [27].
Неожиданное применение исследования трех биомаркеров было предложено для уточнения причин смерти больного при аутопсии. Различия по концентрации этих веществ в перикардиальном выпоте, спинномозговой жидкости в добавление к их исследованию в крови позволило более точно сформулировать причину смерти больного в случае развития гипертермии, гипотермии и интоксикациях [28].
Одним из наиболее крупных в этой области является исследование CHECKMATE (The Chest Pain Evaluation by Creatine Kinase-MB, Myoglobin, and Troponin I), в котором проспективно сопоставлены результаты одномоментного определения (у постели больного) трех биомаркеров с серийным определением одного из них, обычно используемого в локальных лабораториях. Всего в 6 больницах были обследованы 1005 больных с подозрением на коронарную катастрофу (ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ). Оказалось, что регистрация при поступлении повышения хотя бы одного из трех биомаркеров более тесно коррелировало со смертностью от ИМ в течение 30 дней наблюдения [29].
«Трехмаркерный» подход позволил выделить больше больных с высоким риском развития тромботических осложнений и, что немаловажно, сделать это раньше, чем при серийном определении одного биомаркера.
Следует, однако, оговориться, что исследование проведено в то время, когда еще не использовался высокочувствительный метод определения тропонина. Тем не менее указанный диагностический подход, несомненно, имеет право на существование при наличии простого, быстрого, экономически выгодного способа их определения «у постели больного». Вероятно, применение методик автоматизированного быстрого определения биомаркеров некроза наиболее оправдано в стационарах с небольшим потоком больных ОКС, а также в тех случаях, когда отсутствует возможность организации круглосуточного количественного определения высокочувствительного тропонина.
